Debora Coas
CORRELACAo ENTRE MARCADORES CLiNICOS DE PROCESSO
INFLAMAT6RIO
Monografia apresentada como requisrto parcialpara a obten~o do tibJlo de Especialista emAnalises Clinicas e Toxicol6gicas de Pas-Graduactao em Anidises Clinicas e Toxicol6gicasda Universidade Tuiuti do Parana.
Orientador: Prof'. MSC. Fabiane Gomes
de Momes Rego
Curitiba
2005
SUMARIO
INTRODUI;:AO 7
2
2.1
REVISAO DE LlTERATURA .
PROTEiNAS DE FASE AGUDA ..
8
8
92.1.1 Proteina c reativa ..
2.1.2 Alfa-1 glicoproteina acida. 15
2.1.3 Velocidade de hemossedimenta~iio. 17
2.1.4 Correla~o entre marcadores clinicos de processo infiamatorio . 27
3 CONSIDERAt;:OES FINAlS 32
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS................................................. 34
RESUMO
Proteinas de fase aguda (PFA) representam uma resposta precoce a fase aguda deuma inlecc;iio ou injuria tecidual. As dosagens de Proteina C Reativa (PCR) e Alla-1glicoproteina acida (AGPA) e a determinac;iio da velocidade de hemossedimenta~ao(VHS) sao amplamente utilizadas em laborat6rio de Ani3lises Clinicas comomarcadores inespecfficos de processo inflamat6rio. Os diversos metodoslaboratoriais de detecc;iio das proteinas plasmaticas tem por linalidade individualizare, S8 passivel, avaliar quantitativamente tais proteinas. Varias estudos t9menfatizado a importancia da quantificac;ao serica dessas proteinas de fase aguda,pois e uti! no diagn6stico e no acompanhamento dos processos agudos resultantesde multiplas causas. Este trabalho tem como linalidade da avaliar 0 grau decorrelayao que S8 estabelece entre estes diferentes marcadores nos processosinflamatorios. Dessa forma, atraves de uma revisao na literatura, foi passivel abterinformac;oes necessarias para 0 estabelecimento desta correla~o.
Palavras-chaves: Grau de correlac;iio, Proteina de lase aguda, VHS, PCR, AGPA
1 INTRODU<;Ao
Durante 0 processo inflamat6rio alguns eventos costumam acontecer e,
muitas vezes, servem como elementos au sinais de alerta. Esses eventos da fase
aguda podem acompanhar todos as processos inflamat6rios agudas como as
cronicos. Dentre sles podem ser citados: febre, leucocitose, prote61ise muscular,
altera~es endocrinas 8, principalmente, urn aumento da sintese de diferentes
proteinas chamadas, em conjunto, de proteinas da lase aguda do soro (PFAs) ou,
simplesmente, de lase aguda.(www.cerir.org.br)
A analise especifica au em conjunto destas proteinas da fase aguda tern sido
utilizada na pratica clinica como importante indicador da presen98 e extensao do
processo inflamat6rio. Condi90es que comumente levarn a aumentos substanciais
nas concentra<;oes de proteinas de fase aguda incluem infec<;oes, traumas,
cirurgias, infartas teciduais, patalagia imuna mediad as, inflama~5es mediadas par
cristais e as neaplasias malignas. (www.cerir.orq.br)
Os diversas metadas laboratariais de explara~aa das proteinas plasmaticas
tem par finalidade individualizar e, se passivel, avaliar quantitativa mente tais
prateinas. Os exames labaratariais que estaa mais frequentemente dispaniveis em
nasso meio sao: a eletroforese de proteinas, a velacidade de hemassedimenta~ao
(VHS), a dosagem da proteina C reativa (PCR), das mucoproteinas ou da alla-1
glicoproteina acida (AGPA) e das proteinas do sistema complemento.
(www.cerir.org.br)
A rapidez e a magnitude do aumento da concentra<;iio de cada proteina da
fase aguda dependem da proteina em questao e do tipo do estimulo inflamat6rio.
Isso provavelmente esta relacionada com a quanti dade de cada proteina que €I
necessaria para participar eletivamente na resposta de lase aguda. (SERRA, 1997)
Este trabalho tem como objetivo discutir algumas proteinas da fase aguda
(PCR e a AGPA) e a VHS detalhadamente para que se possa estabelecer 0 tipo de
correla9aO que se estabelece entre estes marcadores cHnicos em diversos
processos infiamatorios. Desta forma, estabelecido em que tipos de processo
inflamatorio, qual ou quais marcadores tem ou nao seus niveis elevados, este
trabalho podera farnecer dadas para a escalha adequada do marcador inflamatorio
ideal para 0 manitaramenta de diferentes processos inflamatorios.
2 REVISAo DE LlTERATURA
2.1 PROTEiNAS DE FASEAGUDA
Mais recentemente, processo inflamatorio fai descrito como "Uma sucessaa
de altera90es as quais ocarrem em um tecida vivo quando lesionado de uma forma
que nao haja destrui\'i'io de sua estrutura ou vitalidade" (PUNCHARD, 2004).
Respasta de fase aguda e uma reayao inflamatoria nao especifica que acarre
rapidamente apos qualquer lesao tecidual. A respasta inclui mudanc;as na
concentra\'i'io de proteinas plasmaticas denominadas proteinas de fase aguda
(PFAs), algumas das quais diminuem em concentra\'i'io (PFAs negativas), como
albumina au transferrina, e autras que aumentam sua concentra~a (PF As
positivas), como proteina C reativa (PCR), amiloide A, haptoglobina, <11-
glicaproteina acida e ceruloplasmina. As PFAs mais positivas sao glicoprateinas
sintetizadas principalmente pelo figado por estimulo das citoquinas pro-inflamatorias
(interleucina-1, interleuclna-6 e fator de necrose tumoral alfa) e liberadas na corrente
sanguinea (CERON, ECKERSAL and MARTYNEZ-SUBIELA, 2005). Essas citocinas
tambem promovem alterac;6es endocrinas, especialmente mediadas pelo harmonia
9
adrenocorticotrofico (ACTH), 0 qual facilita a mobiliz8C;2IOde aminoacidos livres para
o ligado, resultando em maior produyiio de PFAs.
A sintese das PFAs tambem pode ocorrer em tecidos extra-hepaticos,
principalmente estruturas oriundas da linhagem mononuclear-fagocitari8, que podem
produzir componentes do sistema complemento e alfa-1-antitripsina.
A analise especifica ou em conjunto destas proteinas da lase aguda lem side
utilizada na pratica elinica como urn importante indicador da presenC;8e extensao do
processo inflamat6rio.
Condic;6es que comumente levarn a aumentos substanciais nas
concentray6es das proteinas de fase aguda incluem infecc;oes, traumas, cirurgias,
infartos teciduais, patologias mediadas imunologicamente, inflamac;6es mediadas
pDr cristais e as neoplasias malignas. Alteray6es moderadas das PFAs sao comuns
ap6s exercicios pesados e apos parto. Pequenas variac;oes sao freqOentes ap6s um
estresse psicologico e em patologias psiquialricas graves. (www.cerir.org.br)
A determinac;ao da concentrac;ao plasmatica dessas proteinas ajuda,
clinicamente, a avaliar a presenc;a,a extensao e a atividade do processo inflamatorio
e a monitorar a evoluc;aoe a resposta terapeutica.
2.1.1 Proteina c reativa (PCR)
A proteina C reativa e uma das prateinas plasmaticas de fase aguda. Foi
identificada no sora de pacientes com pneumonia pneumococica atraves de reac;ao
de precipita9ao do polissacarideo C da parede do pneumococo (Gram-positivo),
agente eliologico da patologia. Eo uma proteina ciclica (pentaxina), nao glicosilada,
composta de cinco subunidades globulares identicas, dispostas como discos
pentagonais unicos (Figura 1).
Figura 1
10
A proteina C reativa e produzida pelos hepatocitos e a sua sintese e
regulada pela interleucina-6.A sintese hepatica inicia-se rapidamente logo apos a
um estimulo unico. A concentragao plasmatica da PCR aumenta nas primeiras 6
horas e 0 pico de produc;:aoocorre em 48 horas, sendo que seu tempo de meia-vida
esta em torno de 19 horas. A sua concentra980 serica e constante de acordo com 0
estimulo da doen9a e refiete diretamente a intensidade do processo patologico.
Quando 0 estfmulo da produgao cessa, a concentrac;:ao cai rapidamente de acordo
com a taxa de clearance da PCR plasmatica. Em populac;:oes aparentemente
saudaveis, 0 valor medio da PCR e um pouco rna is alto do que na populac;ao de
doadores de sangue e tende a aumentar com a idade, provavelmente refletindo a
presen9a de doen9as patologicas sub-clinicas nao diagnosticada. Devido a
sensibilidade, rapidez e variagao de resposta da PCR, seus niveis sericos podem
HIRSCHFIED, 2003)
ser correlacionados com infecc;ao sub-cHnica, inflamac;:ao ou trauma. (PEPYS e
II
Os valares de PCR refletem daen,a inflamat6ria em atividade au dana
tecidual rnais acuradamente que qualquer Dutro parametro laboratorial de fase
aguda.
Os niveis de peR naG sao circadianos e nao sao afetados pel a alimenta98o.
Insuficiencia hepatica prejudica a produyao de peR, mas nenhuma Dutra patologia e
muitas poucas drogas reduzem as valores de peR, ao menDS que alterem 0
pracessa patal6gica e a grau de estimula de lase aguda. Assim, a nivel plasmatico
de peR constitui um marcador bioquimico inespecifico do processo infiamat6ria, que
contribui de forma importante para a (a) screening de doeng8s orgfmicas, (b)
monitoramento da resposta ao tratamento da inflamaC;:8o e infecgao, e (c) detecg2lo
de infecyao intercorrente em individuos imunocomprometidos e tambem em poucas
doen~s especificas caracterizada par pouco au ausemcia de resposta da fase
aguda (Tabela 1). Nao se sabe por que 0 Lupus eritematoso e outras condi96es
listadas na tabela 2 falham em desencadear uma maior produ9ao de peR mesmo
com evidente processo inflamat6rio ou dana tecidual, nem porque a respasta da
peR as infec96es intercorrentes e aparentemente intacta em pacientes nestas
condi¢es (PEPYS e HIRSCHFIELD, 2003).
12
Tabela 1. Uso clinico dos niveis plasmaticos de peR
Diagnostico diferencial/classifica<;ao de doem;as infiamat6rias:
Lupuseritematosesislemiooversus Artrite reumat6ide
Ooenca de erohn versus Col~e lJcerativa
Medidas de peR usados na rotina clinica:
Teste de screening para doencas organicas
Avaliayao das doem;:as em condic6es com atividade inflamat6ria
Artrile (reumat6ide) cronica juvenil
Artrrte reumat6ide
Espondmte anquilosante
Doefl9Cl de Reiter
Psoriase arteriopalica
Vasculites
Sindrome de Beheel
Granulomatose de Wegener
Poliarbiie nodosa
Polimialgia reumatica
Doenca de Grahn
Febre reumatica
Febre Farriliar induindo Febre Famiar do Mediterraneo
Pancreatile aguda
Diagn6stico e momotorizayao de infeC4f6es:
Endocardile bacteriana
Septicemia neonatal e meningites
Infec¢es inlercorrentes em lupus eritematoso sistemico
Infecc6es intercorrentes em leucemias e seu controle
Complicac;:Oes p6s.-0peratorio incluindo infe~o e tromboembolisrno
Fonte PEPYS e HIRSCHFIELD, 2003, P 1807.
Tabela 2. Niveis plasmaticos de peR em diferentes patologias.
Aumento da resposta da peR na fase aauda
Infeqoes1. Bacterianas sist~micas.
Fungicas
micobacterias
viral
Infec~oespor complica~6esalergicas2. Febre reumatica
Eritema nodoso
3. DoeOf;as innamat6rias Artrite reumat6ide
Artrite cr6nica juvenil
Espondilite anquilosante
Artrite psoriase
Vasculite sisl~mica
Polimialgia reumifllica
Doenya Reiter
Doenr;:a Crahn
Febre mediterrimea hereditaria
4. Necroses Infarto do miocardia
Embolizar;ao tumoral
Pancreatite aguda
5. Trauma Cirurgia
Queimadura
Fraturas
13
14
Malignidade Unromas
Carcinoma
Sarcoma
6.
7. Poucaou ausenciada resposta da peR
na fase aguda
Lupus erilemaso sistemico
Esclerodermia
Dermatomiosite
Come ulcerativa
Leucemia
Doenca de Graft·versus-host
Fonte. PEPYS e HIRSCHFIELD, 2003, p.1BOB.
Entre as diversas lun\Xies atribuidas a PCR, talvez a mais importante seja a
sua capacidade de S8 ligar a componentes da membrana celular (principal mente afosfocolina), assim como a cromatina e seus fragmentos, formando complexos que
ativam a via classica do complementa, com liberac;ao de opsoninas e eventual
fagocitose e remoyao dessas estruturas da circula9ao. E interessante observar que
a ligayao da peR as membranas celulares S8 da apenas ap6s a ruptura destas.
Essa propriedade sugere importante papel da PCR na delesa inespecifica do
hospedeiro, devido a remoyao de restos celulares derivados de celulas necr6ticas ou
danificadas no processo inflamatorio, tanto de microorganismo como do proprio
hospedeiro, permitindo, assim, a reparo tecidual. Alem disso, por sua liga~o it
cromatina, estaria implicada no processamento e remo~o de antigenos nucieares
liberados pelas celulas danificadas, impedindo 0 desenvolvimento de rea~o auto-
imune contra esses elementos.
15
Qutras fungoes atribufdas a peR seriam a inibic;6es do cresci menta de
celulas tumorais, modulac;6es da func;ao de PMN e monocitos, agregac;6es e
secrel'oes plaquetaria e inibiyao da formagiio de linfocitos T-dependentes. (SERRA,
1997)
2.1.2 Alfa-1 glicoproteina acid a (AGPA)
Urna frac;ao das glicoproteinas sericas, ricas em polissacarfdeos acidos, foi
designada par Winzler et ai. (2004), no inicio dos anos 50, como "mucoproteina",
sendo urna das primeiras fraty6es a serem isaladas e relacionadas como proteinas
de fase aguda. A denominac;ao deriva da caracteristica viscosa au "limasa"
apresentada par esta proteina durante a seu processo de purificac;ao, justificando
tambem a nome "seromucoide" dado a esta frayao (PICHETH eLai., 2002).
A alfa-1 glicoproteina acida e constitufda de 181 residuos de aminoacidos e
apresenta massa molecular de aproximadamente 41 KDa a 43KDa. Esta proteina,
tambem conhecida como "orosomuc6ide", e 0 componente quantitativamente mais
importante da frac;ao mucoproteina presents no soro, sendo a poryao carboidrato da
molecula relacionada a processos de modulagEio do sistema imune. Por possuir urn
alto teor de carboidrato (41%), e estavel e multo soluvel, passando pelo flltrado
glomerular em larga extensElo, 0 que resulta em uma meia-vida de apenas cinco dias
na circulagiio. (www.roche-diagnosticacom.br)
E sintetizada principal mente pelo ffgado, sendo tambem produzida pelos
leuc6citos e por celulas tumorais. 0 nivel de AGPA no sangue varia de acordo com
o sexo e a idade. A sua fungEio fisiol6gica e ainda desconhecida, em bora ja tenha
sido demonstrada sua ligayao a hormonios, anestesicos, antibi6ticos, psicotr6picos,
anticoagulantes, antiarritmicos, entre outros (CHMID,1989). A AGPA e uma proteina
16
de lase aguda e apresenta elevac;ao de sua concentrac;ao em respostas a estados
infiamatorios au de stress, decorrentes de infecQaes, ferimentos, cirurgias, traumas
au outras necroses teciduais (Tabela 3). Desta forma, a AGPA e usada e outras
situac;6es que levam ao stress eelular (ALTMAN et al,1990). A AGPA e um marcador
plasm-atico de elevada especificidade e reprodutibilidade.
Tabela 3. Niveis plasmaticos de AGPA em dilerentes processos
Niveis de AGPA
Aumenta
Inflama((oes
cr6nicas
Infarto do miocardia
agudas
Doem;as autoimunes
Neoplasias malignas
Obesidade
Artrite reumat6ide
Glicocortic6ides (end6genos e
exogenos)
ExerciGios fisieos
Anormalidades hematol6gicas
Febre reumalica
Diabetes Tipo I
Fonte. www.roche-chagnostlca.com.br
Diminui~ao
e. Doenyas hepaticas cronicas
Sindrome nefr6tica
Gravidez
Administraty.8o de estr6genos
Perdas proh~icasgastrointestinais
Na infancia
17
2.1.3 Velocidade de hemossedimental'ao (VHS)
Quando uma amostra de sangue e colocada em urn tuba vertical ern
repouse, as eritrocltos tendem a descer em direyao 0 fundo. A velocidade de
hemossedimentag8o e 0 teste laboratorial que made a distancia em milimetros que
as eritrocitos percorrem, islo a, 0 comprimento da quedada coluna de eritrocitos em
determinado tempo, que hoje esta padronizado em 60 minutos (LANZARA,
PROVENZA e BONFIGLlLI, 2001).
A VHS modilica-se quando ha alteral'oes que aletem as proteinas
plasmaticas, fornecendo parametres sabre 0 carater e intensidade da reacrao
organica. Tern valor prognostico, permitindo acompanhar a evoluc;ao favoravel do
quadro ou obriga suspeitar de alguma comp1ical'ao (LANZARA, PROVENZA e
BONFIGLIOLl, 2001).
Apresenta algumas limitac;6es, como inespecificidade, inconstancia, carater
tardio no aparecimento de modilical'0es no teste e ambigiiidade prognostica
(LANZARA, PROVENZA E BONFIGLIOLl, 2001).
A agregac;ao de eritrocitos suspensos no plasma e influenciada par tres
fatares: a energia livre da superficie celular, a carga eletrica das celulas e a
constantes dieletricas do plasma. Os mecanismos fisico-quimicos da sedimentayao
baseiam-se na agrega~o e consequente formayao em rouleaux dos eritrocitos. Isso
depende das caracteristicas das celulas sanguineas e dos elementos do plasma.
Normalmente, a formac;ao de rouleaux e limitada pela carga negativa dos eritrocitos,
que se repelem e nao se agregam. Essa fon;:a eletrostatica repulsiva, cham ada
potencial zeta, e devida ao grupo carboxil do acido sialico da superficie das
hemacias e se estende por ate 15nm (aproximadamente 0 diametro de duas
hemacias). 0 eleilo repulsivo dessa carga de superficie e modificado pelas proleinas
18
plasmaticas circulantes. Todas as proteinas afetam 0 coeficiente dieletrico do
plasma, mas as macromoleculas como 0 fibrinogenio e as gamaglobulinas exercem
influencia marcadamente maior. Logo, quando as concentrac;oes dessas proteinas
sericas aumentam, elas diminuem 0 potencial zeta entre as eritrocitos, permitindo
maior formaC;8o em rouleaux, levando a velocidade de sedimenta~o mais acelerada
(LANZARA, PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).
As principais macromolEkulas que contribuem para 0 aumento da VHS em
ordem decrescente sao fibrinogemias, a alfa-globulina e a gama-globulina. As
principals macromoleculas que contribuem para retardo da VHS sao as albumina e a
lecitinas, porem naD ha correlayao absoluta entre a VHS e algumas das frac;oes
proteicas do plasma (LANZARA, PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).
o carater tardio no aparecimento de modifica"oes na VHS representa uma
desvantagem diagnostica e e explicado pelos mecanismos de fase aguda mediados
por citocinas que levam ao aumento nas concentra90es de fibrinogenio e globulinas
nos estados infecciosos e inflamat6rios. 0 questionamento quanto a quantificagaa
do aspecto temporal dessas madifica¢es surge na pratica clinica, contuda a
complexidade dos fatores que influenciam a sedimenta9ao eritrocitaria sugere que
nao 56 a quantidade de macromoh§culas ou 0 tamanho do rouleaux contribuem para
mudan98s no VHS, impossibilitando com os conhecimentas atuais predizer
exatamente em quanta tempo as mudanc;.as no exame iraQ surgir (LANZARA,
PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).
E sabido que a idade tem importante influencia na velocidade de
hemossedimentagao, bern como 0 sexo. Fisiologicamente, a velocidade de
hemossedimenta9ao tende a ser maior nas mulheres que nas homens,
presumivelmente essa diferen9a e causada pelos hormonios androgenos.
19
Quanta a idade, a velocidade de hemossedimentayao ira aumentar cerca de
O,85mm par hara para cada cinco anos acrescidos a idade. A causa desse aumento
ainda nao esta bern estabelecida, mas postula-s8 ser a reflexao da elevayao dos
niveis de fibrinogenio plasmatico.
A anemia tambem modifica 0 resultado do exame, uma vez que a altera920
na relac;ao eritrocito-plasma favoreee a formayao de rouleaux, acelerando a
velocidade de sedimentar.;:Bo dos eritrocitos. Muitos estudos tentaram encontrar urna
tabela pratica para corre920 da VHS segundo 0 hematocrito, porem nao ha urn
metoda eficiente de correyao para anemia no metoda de Westergren, 0 padronizado
atualmente (LANZARA, PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).
o VHS e util no monitoramento de atividade imunologica e infiamatoria.
Doenc;as infecciosas agudas raramente causam aumento do VHS aeima de 40 ou 50
mm, na primeira hara. Valores mais altos podem estar associ ados a condig6es
infecciosas ou inflamatorias, tais como, endocardite, osteomielite, formaC;aa de
abcessos ou na tuberculose. Nao se pode, tambem, descartar a possibilidade de
alguma outra patologia estar associadas, quando val ores elevados, esperadas nas
patologias que normalmente aumentam 0 VHS, nao ocorrem. A causa mais comum
nestas situac;6es e uma diminuic;ao na concentrac;ao do fibrinogemio, urn caso tipico
e a coagula920 intravascular disseminada (SILVA, 1999).
No inicio deste sEkula, 0 teste da velocidade de sedimentac;ao das hemacias
(VHS) foi idealizada para auxiliar no diagn6stico da gravidez, sendo posteriormente
empregado como indicador de doenc;as inflamat6rias ou infecciosas e ate mesmo da
condi~o geral de saude ou doenc;a. Atualmente, mesmo com a disponibilidade de
exames complementares mais sofisticados, 0 VHS continua sendo solicitado com
muita frequemcia pel os reumatologistas, que 0 utilizam no diagnostico e no
20
acompanhamento cHnico como a artrite reumat6ide, a lupus eritemaso sistemico e a
doenc;a reumatica. 0 VHS tambem tern utilidade para Qutros especialistas, incluindo
cardiologistas, hematologistas, infectologistas e clinicos, alem daqueles profissionais
que estejam atuando em localidades com recursos laboratoriais mais precarios
(SANTOS e CUNHA, 2000).
o VHS tem side empregado no diagnostico de ampla variedade de
condiyaes clinicas, na predi9ao e na avaliac;ao da gravidade de doeng8s e ate como
urn indice garal de sauda, quando seus valores estao dentro da faixa de
normalidade. E urn teste inespecifico na documentagao de processos inflamat6rio,
infeccioso ou neoplasico, servindo tambem para inferencia de sua intensidade e,
considerando-se as limita<;6es, da resposta a terapeutica (SANTOS, CUNHA e
CUNHA, 2000).
Urn problema cHnico comum consiste na interpretac;ao de um resultado
elevado no VHS realizado em paciente com queixas inespecificas, situa90es em que
o exame deve ser confirmado antes de proceder a urn check-up clinico. Conduta
semelhante deve ser tomada quando a velocidade de sedimenta9ao das hemacias
basal de urn individuo apresentar incremento maior que a esperado pelo simples
aumento de idade. Em idosos, urn VHS ligeiramente aumentado pode ser
compativel com bom estado de saude durante periodo prolongado de tempo.
Entretanto, em pelo menos 4% de idosos assintomaticos e com VHS elevado, foi
evidenciada doen9a nao suspeitada, fato que tambem pode ocorrer com individuos
mais jovens (SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000).
Dentre as diversas tecnicas disponiveis para a determina9ao do VHS, a de
referencia e a de Westergren. Neste metodo, 1,6 mL de uma mistura de sangue
venoso mais 0,4 mL de citrato de s6dio a 3,8% sao colocados num tubo
21
trans parente com diilmetro interne de 2,5mm e graduado em milimetros. A marea
zero da graduayao fica na extremidade superior, exalamente a 200mm da ponta da
pipeta. A tecnica exige que a tuba com a amostra de sangue seja manti do
exatamente na vertical e permanec;a em repouso palo menes durante urna hera. A
leitura e dada pel a altura da caluna de plasma, no limite de separaC;:8o com as
hemacias sedimentadas. 0 resultado, expresso em milimetros par hara (mm/h),
mede a eritrossedimentay8o, hemossedimentagao ou VHS. Dentre as falhas
tecnicas que podem aumentar 0 VHS, citam-se a dernera (mais de 1 hora) entre a
coleta da amostra e a realiz8C;30 do exame e urna pOSiC;80 nac vertical no tuba de
teste. A quantidade e 0 tipo de anticoagulante usado (citralo, oxalato, EDTA)
tambem podem influenciar no resultado do exame (SANTOS, CUNHA e CUNHA,
2000).
A velocidade com que as hemacias sedimentam no tuba depende do volume
e da forma dos eritr6citos e das proteinas do plasma. 0 VHS nao mede a
viscosidade sanguinea, mas e influenciado por protefnas plasmaticas na seguinte
escala comparativa de valores: fibrinogenio, beta-globulinas, alfa e gama-globulinas
e albumina. Fatores que reduzem a sedimentayEio das hemacias incluem a rigidez e
alterac;:6es morfologicas celulares. Fatores que aumentam 0 VHS incluem estados
de hemodiluiC;:Eloe a eventual presenya de protefnas plasmaticas assimetricas e de
alto peso molecular que se ligam a membrana celular, 0 que reduz 0 potencial zeta e
facilita a formayEio do rouleaux, constituido de hemacias empilhadas e aderidas.
Dessa forma, a simples observagao de rouleaux num esfregac;o de sangue ja eindicativo de VHS anormal (SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000).
De forma semelhante a parametros biol6gicos como a pressEio arterial e a
temperatura corporal, a velocidade de sedimentagEio das hemacias normal varia
22
dentro de limites que dependem da faixa etaria, sexo (tabela 4) e outros fatores. 0
VHS pode aumentar em condic;oes fisiol6gicas, incluindo a menstruac;ao, a gravidez
e a envelhecimento. Saba-s8 que 0 VHS e influenciado par niveis de hematocrito,
hemoglobina, satura.,ao de transferrina e ferro s';rico (SANTOS, CUNHA e CUNHA,
2000).
Tabela 4. Valores de referencia de VHS.
Valores nonmais do VHS (Metoda de Westergren)
Grupos etarios Maculino Feminino
Recem-nascidos <2mm <2mm
Adultos < 10mm <20mm
Idosas <40mm < 50mm
Adaptado de Wetteland, 1996
o VHS pade ser utll na documentayao de processos infecciosos,
inflamatorios ou neoplasicos, na avaliac;ao do grau de atividade ou da extensao da
doenc;:ade base 8, em alguns casas, da resposta a terapeutica instituida. Apesar de
inespecifico, a VHS e indispensavel na investiga980 e acompanhamento de cases
de artrite temporal ou de polimialgia reumatica, orientando a tratamento mesmo
antes do resultado de eventual biopsia (SANTOS e CUNHA, 2000).
A normalizac;ao do VHS pode ser urn marcador de boa resposta ao
tratamento de doen9as subagudas e cr6nicas como tuberculose, endocardite,
mieloma multiplo, linfornas e doenc;as reumaticas, al8m de alguns tipos de cancer
(SANTOS e CUNHA, 2000).
23
Ao S8 interpretar urn resultado do VHS, deve-s8 considerar que nem sempre
esta elevado em individuos doentes e que pode atingir niveis de 35-40 mm/h em
idosas saudaveis. Urn VHS dentro da faixa de normalidade tambem pode ser
observado em pacientes com doenc;a em atividade, fen6meno possivelmente
relacionado ao efeito de medicamentos, diferen~as individuais na fun980 hepatica ou
eventuais alterac;6es eritrociticas. 0 VHS tam bern pade estar falsamente elevado, na
ausE,"ciade inflama~iio ou infec980, em pacientes com anemia (SANTOS, CUNHA e
CUNHA, 2000).
As condic;6es cHnicas mais frequentemente associadas com aumento do
VHS estao listadas na tabela 5. Entre as explicayaes passiveis, destacam-se a
hemodilui~iio (anemias agudas ou cronicas), 0 aumento de proteina de lase aguda
(erisipela, doenc;a reumatica), a presenr;:8 de proteinas plasmaticas anormais
(mieloma multiplo), 0 aumento de imunoglobulinas (processos infecciosos ou
inflamat6rias) e urna associa~o desses mecanismas (neoplasias malignas). Valores
de VHS muito elevados (>80mm/h) raramente sao 0 unico indicador de neoplasias,
inflama90es ou infec90es graves.
Tabela 5. Condi!yoes associadas ao aumento de VHS.
24
Condi<;iies anormais associadas a aumento do VHS
Alcoolismo
Anemias graves
Artrite temporal
Artrite gotosa
Artrite reumatica
Cancer renal
Canceres metastaticos
Cirrose hepatica
Doenyas inflamat6ria pelvica
Endocardite infecciosa
Erisipela
Esclerose sistemica progressiva
Fasclite eosinofilica
Febre reumalica
Hepatite autoimune
Hipertiroidismo
Hipotiroidismo
Infarto do miocardio
Insuficiencia renal cr6nica
Leucemias
Linfomas
Lupus eritematoso sistemico
Mieloma multiplo
Mixoma atrial
Osteomielite
Polimialgia reumatica
Queimaduras graves
Sitilis
• Sindrome de Dressler
Tireoidite autoimune
Traumatismo organico grave
Vasculite alergicas
Fonte. SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000
Tabela 6. Condi90es associadas a altera9ao dos val ores de VHS.
Condic;6es que dificultam 0 aumento do VHS
Anemia falcifonne
Coagula~ao intravascular disseminada
Coqueluche
Esferocitose hereditaria
Hipofibrinogenemia
Insufici~ncia cardiaca congestiva
Policitemia
Usa de antiinOamat6rios
Fonte. SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000, p. Irreg
Alguns individuos portadores de doeng8s graves podem apresentar valores
de VHS dentro da faixa de referencia normal. Pacientes com doen98 de base que
aumenta a sedimentac;:ao das hemacias tarnbam podem ter VHS com resultado
dentro da normalidade devido a concomit€mcia de condigoes listadas na tabela 5. As
principais causas que podem falsear 0 resultado do VHS, impedindo seu aumento,
incluem a perda da deformabilidade das hemacias, a poliglobulia e a diminui9iio de
macroproteinas circulantes, incluindo 0 fibrinogenio (SANTOS, CUNHA e CUNHA,
2000).
A insuficiencia cardiaca congestiva tern sido tradicionalmente citada como
causa de reduyao na velocidade de sedimentac;ao das hemacias. Entretanto, um
estudo recente registra resultados abaixo de 5mm/h em apenas 10% dos casos com
ICC, tendo os menores val ores do VHS ocorrido em pacientes com maior
comprometimento hemodinamico, 0 que implicaria em pior progn6stico. Devem-se
ressaltar que a eventual concomitancia de processos inflamat6rios ou infecciosos
25
26
pode normalizar ou mesmo elevar as valores de VHS, cases em que seu papel
prognostico na insuficiencia cardfaca tambem estaria comprometido.
Ao contrario da maiaria das doenQas infecciosas agudas, na coqueluche nao
ha desenvolvimento da resposta de fase aguda, a que pode justificar as valores de
VHS normais, registrados com frequemcia nessa virose (SANTOS, CUNHA e
CUNHA, 2000).
Alguns individuos portadores de doenc;as graves podem apresentar valores
de VHS denlro da faixa de referemcia normal. Pacientes com doenya de base que
aumenta a sedimenta\'iio das hemacias tambem podem ter VHS com resultado
dentro da normalidade devido a concomitancia de condic;6es listadas na tabela 6. As
principais causas que podem falsear 0 resultado do VHS, impedindo seu aumento,
incluem a perda da deformabilidade das hemacias, a poliglobulia e a diminuiyao de
macroproteinas circulantes, incluindo a fibrinogEmio (SANTOS, CUNHA e CUNHA,
2000).
Tabela 7. Niveis de VHS em diferentes situac;:oes clinicas.
Niveis de VHS
Etevado Diminuido Normal
· Infea;;6es bacterianas . Policetemia · Processos funcionais· Processos
psiquiatricos
· Hepalite aguda e crOnica I' Hemoglobinopatias · Doen.-;as de carc'lter
· Pancreatites r EsferocitosedegenerativDS
(esclerose,aleroma,
artrose)
· Comes I' Altera,oes morfol6gicas dos 1eritr6cilos
· Peritonites I· Insuficiencia cardiaca i. Coqueluche
27
Processos inflamat6rios. Cardiopatia congenita
agudos e cronicos
Febre reurnatiea
Lupus
sistemico
Vasculites
Dennatomiosiles
Anemias intensas
Leucemias
Linfomas
Sindrome nefrotica
Glomerulonefrite aguda
Pielonefrite
Tireoidites
Mieloma
Crioglobulinemia
Macroglobulinemia
Necrose
(cirurgias, queimaduras,
quimioterapia
radioterapia)
Usa de heparina
eritematoso
tecidual
Desnutric;ao grave
Lesoes hepaticas graves
Usa de antiinflamat6rio
superiores
complicada
Gastrite
Ulceras
Apendicites
primeiras 24 haras
Parasitoses intestinais
Parolidile epidemica
• Telano
Gastrenterite aguda
Mononucleose
infecciosa
InfecC;oes vias aereas
nao-
Pneumoconiose
Enfisema
Asma
Epilepsia
Doenc;a de Parkinson
Intoxicac;oes graves
Fonte. LANZARA. PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001, p. 239 240
2.1.4 Correlac;iio das tres proteinas de lase aguda
Em resposta a diferentes tipos de agressao (qulmica, fisica ou biologica), 0
organismo estrutura urn processo inflamatorio local, necessaria para cura e
reconstitui~ao dos tecidos afetados. Na fase aguda da inflamatyao ocorrem
alteratyoes vasculares, humorais, neurologicas e celulares, as quais se manifestam
por dor, calor, rubor, edema e perda de fun.yao. A RFA, correspondente sistemicos
da inflamatyElo, e definida pelas alterar;:6es metab6licas, neuro-humorais e
imunol6gicas, decorrentes da ativatyao de macrofagos e aumento da Produ980 de
cltocinas e outros mediad ores.
28
Independente da causa desencadeante, na RFA ocorre aumento da sintese
hepatica et consequentemente, dos niveis sericos das proteinas de fase aguda.
Essas protefnas, que incluem fibrinogenio, ferritina, proteina C reativa, haptoglobina,
ceruloplasmina, C3 e C4, alfa-1 antilripsina e amil6ide serico A, as quais tem seus
niveis aumentados de forma proporcional a intensidade da agresseo e da destruir;ao
tecidual. A sedimentaC;80 das hemacias e facilitada par proteinas plasmaticas como
o fibrinogenio, que neutraliza as cargas negativas nas superficies das hemacias,
permilindo sua agregagao sob forma de empilhamento, mais do que de forma
individual. Assim, na RFA 0 aumento do nivel serico de fibrinogenio promove urn
aumento no VHS. Na RFA, a proteina C reativa e urn exame laboratorial mais
sensivel, porque tern uma relaC;8o temporal muito estreita com as niveis de IL-6 e
Qutros marcadores da inflamac;ao, como 0 fibrinogenio.
Muitos autores consideram que a aumento do VHS constitui-se no principal
sinal biol6gico de inflamayao, sendo a exame empregado como metodo de
rastreamento e de documentar;ao de sindromes inflamat6ria. Entretanto, ° VHS
pode permanecer dentro da faixa normal, mesmo na vigencia de inflamar;ao, devido
a condir;6es previas do paciente, incluindo poliglobulia e hemoglobinopatias.
Alem disso, pacientes com hem61ise ou coagular;ao intravascular
disseminada podem ter VHS normal, devido a redugao de haptoglobina ou de
fibrinogemio, Qutros fatores que a infiuenciam sao menor sintese (insuficiencia
hepatica) ou 0 aumento das perdas (intestinal ou renal) de proteinas de fase aguda.
Assim, as valores do VHS resultam de tendencias opostas, sen do muitas vezes
necessaria a determinar;80 concomitante da VHS e de diversas proteinas sericas
( SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000).
29
o Diabetes Mellitus constitui urn fator de risco independente para a
desenvolvimento da aterosclerose ainda sao poucos compreendidos, mas
numerosas observagoes 5uportam a teori8 de que a inflamag8:o cranica esteja
envolvida no processo de progressao das alterayoes vasculares. Estudos recentes
tem demonstrado que a aterosclerose nao e simplesmente uma doen~a de dep6sito
de lipideos e que a inflama~o tern papel fundamental na iniciayao, progressao e
desestabiliza~ao do ateroma (PICCIRILLO et aI., 2004).
Os diabeticos podem apresentar niveis elevados das proteinas de fase aguda,
como a proteina C reativa, a alfa 1 glicoproteina acida e 0 fibrinogenio, cujo
significado difere dependendo do estagio da doen~. No inieio da doenc;a, a reac;:ao
inflamat6ria resulta em urn aumento de citoquinas, incluindo 0 fator de necrose
tumoral (TNF-a), a interleucina 1~ (IL 1 ~) e a interleucina 6 (IL 6), que apresentam
uma inter-relac;ao com as proteinas de fase aguda. Com a evoluyao da doenya, a
persistencia destas proteinas em niveis acima do normal representaria um estado de
inflama9ao cr6nica leve que poderia ser urn dos fatares responsaveis pela
aterosclerose acelerada desta populat;ao. Recentemente, foi demonstrado aumento
da peR em pacientes diabeticos tipo 1, associ ado a uma maior espessura da
camada intima endotelial, que e considerado urn indicador de aterosclerose pre
clinica (PICCIRILLO et aI., 2004).
A proteina C reativa aumenta em resposta a varios estimulos e seu papel como
urn marcador de risco para 0 desenvolvimento de doen98 cardiovascular tern sido
investigado em pacientes diabeticos e em individuos saudaveis (PICCIRILLO et aI.,
2004).
A alfa-1 glicoproteina acida tambem pode estar aumentada nos pacientes
diabeticos como um marcador da inflama<;ao, seu papel ainda nao esta bem
30
definido, mas sabe-se que envolve regulay80 da resposta imune. Guillot e
colaboradores descreveram recentemente, que a o1-GPA seria necessaria para a
manuten<;ao da permeabilidade capilar normal do mesenterio enos glomerulos
renais (PICCIRILLO et ai, 2004).
Fica evidenciado assim, que as diabeticos apresentam niveis maiores tanto
da PCR, quanto da a1-GPA (PICCIRILLO et aI., 2004).
o diagnostico de apendicite aguda e clinica, com base na historia da
molestia enos achados ao exame flsico. Alguns individuos, entretanto, podem
apresentar sinais e sintomas pouco caracteristicos e as dificuldades diagnosticas
ainda conduzem as cirurgioes a realiz8<;.30 de laparotomias desnecessarias. A real
importancia dos testes laboratoriais complementares para 0 diagnostico da
apendicite permanece controversa. Para as casas de dificil conclusao diagnostica,
os exames laboratoriais podem se tomar uteis, diminuindo, por conseguinte, a
incidemcia de erros (CARVALHO et aI., 2003).
o estudo realizado no Hospital das Clinicas da Universidade Federal de
Uberlandia, MG, em pacientes submetidos a apendicectomia por suspeita de
apendicite aguda, cujas amostras de sangue foram feitas dosagens de protein as
aguda e leucograma (CARVALHO et aI., 2003). A utiliza,ao da PCR e mencionada
principal mente apos 6 a 12 horas do inicio dos sintomas. A elevaC;ao da peR
aparece no presente estudo como alterac;ao significativa quando comparados aos
demais exames estudados, principal mente em individuos com mais de 24 horas de
quadro sintomatico, apesar de inespecifica (CARVALHO et aI., 2003).
NaD se observa importancia significativa da VHS nos casos de apendicite
aguda. Apesar de ter importancia na vigencia de proceSSDS inflamatorios com
31
durac;:ao superior a 24 haras, a VHS pode permanecer elevada ap6s a resolUr;80 do
quadro (CARVALHO, et al., 2003).
o presente estudo nao observou rela~o entre 0 tempo de evolug8o dos
sintomas e a elevagao dos niveis da VHS. Os niveis S8 elevam ap6s 24 haras de
evolugao, mas a maior parte dos pacientes permanece com valores dentro da
normalidade. A VHS mostrou-se, ainda, exame de sensibilidade e especificidade
baixas, 0 que nos conduz desconsidefi3-la na propedeutica de cases suspeitos de
apendicite aguda (CARVALHO et aI., 2003).
Nao foram encontrados estudos avaliando a importancia da AGPA no
diagn6stico da apendicite aguda, mas par ser referida como indicador alterado
precocemente na presenc;a de processos agressores aD organismo, mesma antes
do aparecimento de sintomas, acredita-se por bem investigar se ocorre alterag6es
nos casos suspeitos. Os pacientes envolvidos neste estudo nao apresentaram
elevay6es significativamente importantes dos niveis da AGPA, mas estas ocorreram
com maior frequencia em relac;ao ao aumento da VHS com mais de 24 horas de
evoluc;ao sintomatica. As baixas sensibilidade e especificidade, no entanto, nao
sugerem que sua dosagem elemento promissor no auxilio no diagnostico da
apendicite aguda (CARVALHO et aI., 2003).
Alterag6es da PCR sao signitivamente mais frequentes para os casos de
apendicite aguda em rela,ao ao leucograma, a AGPA e a VHS, principalmente para
casos com tempo de evolu,ao superior a 24 horas. As dosagens da VHS e da AGPA
encontram-se alteradas em pequenos nfveis e nao auxiliam no diagnostico da
apendicite aguda.
o leucograma e a dosagem da PCR sao exames de boa sensibilidade e,
apesar da especificidade reduzida, devem ser considerados na propedeutica de
32
todos os cases suspeitos de apendicite aguda. Valores aumentados, entretanto,
devem ser somados e naD substituir a avaliayao clinica do medico examinador
(CARVALHO et aI., 2003).
3 CONSIDERAC;;OE FINAlS
As proteinas da fase aguda refletem a presenya e a intensidade do processo
infiamatorio 8, par essa razaD, tern sido usadas na pratica cHnica como guias no
auxilio diagnostico e na orientayao do tratamento. No entanto, e importante destacar
que nenhum exame laboratorial isolado define uma doenc;a especifica e dessa forma
a interpretayao desses testes laboratoriais deve sempre acompanhar uma hist6ria
clinica e urn exame fisico adequado. (www.cerir.org.br)
Em algumas doenyas podem ser correlacionadas as proteinas da fase
aguda, cnde apenas duas entre elas aumentam, mas dificilmente as tres. A
desvantagem e a baixa correla~o entre as tres diante de uma doen<;a inflarnatoria,
dificultando urn possivel diagnostico, ja que algumas sao inespecificas.
Em nosso meio, infelizmente, 0 metodo mais comumente utilizado para
pesquisa de PCR e 0 da aglutina,ao em latex, teste semiquantitativo que nao
permite avaliar com a sensibilidade devida a flutuac;ao dos niveis da proteina
causada pela varia<;ao da atividade inflamatoria. Testes mais sensivel, como a
nefelometria e 0 ELISA, tem sido introduzidos recentemente, permitindo avaliar
discretas alteragoes nas concentragaes de PCR (SERRA,1997).
A determinar;ao da AGPA e um teste mais especffico, tecnicamente mais
exato, podendo ser aplicado na rotina laboratorial, sendo necessario, entretanto,
uma maior divulga,ao junto a classe medica (PICHETH et aI., 2002).
33
o VHS deve ser usado apenas como auxiliar no diagnostico, tratamento e
acompanhamento de diversas condic;:6es cHnicas. Sendo urn exame inespecifico,
nao dave ser usado como indice geral de saude nem como metoda de rastreamento
em pacientes assintomaticos au com queixas vagas (SANTOS, CUNHA e CUNHA,
2000).
34
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