![Page 1: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/1.jpg)
1. Cáncer de mama HER2+/RE- (2012; 48 a)
2. Metástasis hepática sin cambio fenotípico (2014)
3. Terapia sistémica adyuvante
• FEC x 3 E.C.
• Aphinity: Taxol y doble ciego trastuzumab / T + pertuzumab
4. Circunstancias de la recaída:
• ILE: 9 meses tras acabar los anticuerpos
• Lesión única 5,5 cm - Hueso normal
• 50 años bien llevados
¿Cuál es el problema?
![Page 2: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/2.jpg)
1. Desvelar el ciego y constatar el tratamiento previo
2. Determinar si la enfermedad es resistente/refractaria o no
3. Elegir el tratamiento de rescate
• No es resistente “Insistir” (quizá añadir P)
• Sí lo es Probar terapias “novedosas”
¿Qué decisiones hay que tomar?
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La ciencia
Las razones para elegir…
El razonamiento
empírico
• Legislación
• Costes
• Guías profesionales
• Política hospitalaria
![Page 4: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/4.jpg)
Ciencia es acotar un aspecto de la realidad…
• Para establecer hipótesis falsables…
• Que se sostienen (o refutan) por experimentación…
• Para alcanzar afirmaciones apodícticas…
• Necesariamente ciertas e incondicionalmente válidas
¿La Medicina es una ciencia?
Física: E = Mc2
Química: Ácido + Base Sal + H2O
Genética: algún niño ciertamente NO es hijo de Juan Carlos I
Biología: HER2 es una proteína de membrana codificada por…
y sobrexpresada por amplificación de… y que dispara
fenómenos de…
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¿Qué SABEMOS de la enfermedad HER2?
Cómo funciona y cómo se puede bloquear
![Page 6: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/6.jpg)
¿Qué SABEMOS de la enfermedad HER2?
Que carece de homogeneidad Kalari KR, et al. PLOS One 2013
685 genes se expresan “distinto”
en HER2 respecto a otros subtipos
Interactoma
HER2
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Mechanisms of action Mechanisms of resistance
Inhibition of HER2 shedding Increased cell signalling
Inhibition of PI3K-AKT pathway PTEN loss
Attenuation of cell signalling Increased AKT activity
ADCC Alternative cell signalling mediated
by EGFR family pathways
Inhibition of tumour angiogenesis TGF-α overexpression
Neuregulin overexpression
Alternative cell signalling mediated
by different pathways
VEGF overexpression
IGF1R overexpression
¿Qué SABEMOS del bloqueo de HER2?
Que trastuzumab plantea más interrogantes que certezas
Valabrega G, et al. Ann Oncol 2007
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¿Qué nos SUGIERE el razonamiento empírico?
Ciencia
experimentación Empirismo
observación Procedimiento OPERATIVO para comparar dos
observaciones, con la menor confusión posible
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Trad
Nov
Meses
Estándar
Nada sirve
1. ¿Por qué?
2. ¿Es verdad siempre o
hay excepciones?
3. Aplicabilidad del EC
4. ¿Merece la pena, por
toxicidad, coste, etc?
5. Grado de consenso
Paradigma
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Del paradigma EN BOGA… (1)
¿Bloqueo “en superficie” o mediante lapatinib?
Gelmon K, et al. ASCO 2012
CMM HER2+
Rebelde a Tax
+ Her
T-DM1
Capecitabina
+
Lapatinib
Time
(months)
78.4% 64.7%
51.8%
85.2%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Ove
rall
su
rviv
al
Stratified HR=0.682
(95% CI, 0.55,
0.85); P=0.0006
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Trastuzumab en solitario es modestamente activo Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999
Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002
Clemens M, et al. Onkologie 2010
Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012
Jackisch C, et al. BMC Cancer 2014
Realmente impacta en SG al combinarlo con QT
• Comparando T T + docetaxel a la progresión / T + D ab initio…
• La combinación multiplica por 4 la SLP y por 2,7 la SG
Inoue K, et al. JO17360 clinical trial. Breast Cancer Res Treat 2010
Del paradigma EN BOGA… (2)
![Page 11: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/11.jpg)
Del paradigma EN BOGA… (3)
¿Qué sucede con la adyuvancia? 3-6 meses con QT trastuzumab en solitario hasta los 12 meses
Joensuu H, et al.
Acta Oncologica 2014
2 1
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En recaída pos-adyuvancia merma la sensibilidad al trastuzumab
• No deja de ser factible, pero sí con menor efectividad
• Fenómeno REAL, pero de cuantía IMPREDECIBLE
Del paradigma EN BOGA… (4)
CLEOPATRA
T + H + P
VELVET
Cohorte 1
V + H + P
No. of patients 402 106
ORR (%) 80.2 62.9
PFS (months) 18.5 13.6
Prior
trastuzumab 21,8% 40.6%
Previuous
trastuzumab 11.8
No prior
trastuzumab 16.8
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Metástasis hepática en mujer de 50 años
Sigue siendo HER2+ (y RE neg.)
Debería recibir QT + terapia anti-HER2
• El mismo Taxol, ¿o debemos cambiarla?
• De nuevo trastuzumab, ¿o hay que “intensificarlo”?
• Si ya ha recibido pertuzumab, ¿queda alguna opción?
• ¿Deberíamos pensar en IV o en lapatinib?
Nuestro panorama en términos pragmáticos
La decisión no es
científica
Es una
deliberación
opinable
![Page 14: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/14.jpg)
Pensamiento 1: No hay refractariedad CLEOPATRA
Se exigía un ILE > 12 meses desde el fin de la adyuvancia
Ninguna paciente había recibido pertuzumab
Algo menos del 50% habían recibido QT neo o adyuvante
Alrededor del 25% había recibido trastuzumab neo o adyuvante
Pertuzumab es sinérgico con Herceptin
Cleopatra demuestra mejor SLP y SG
No hay subgrupos ni “perfiles” específicos
Toxicidad muy aceptable (*)
Estamos “alineados” con
AEM y guías
“A malas”, parece ser
factible el Taxol (PERUSE) y
hay algún dato con
vinorelbina (VELVET)
Nos “reservamos” otras
opciones
![Page 15: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/15.jpg)
Elementos adicionales que un “científico” jamás admitirá...
Impacto económico del CM Corea del Sur 2007-2010 Kim YA, et al. Cancer Res Treat 2015 Habitantes: 50 millones Esperanza de vida: 81 años Prevalencia: 0,22% → 0,31% (Δ 40%) Coste: 669 millones 941 (Δ 75%)
● Herceptin 450 mg → 1.788 €
● Herceptin SC → 1.693
● Perjeta 420 mg → 3.206
● T-DM1: sin precio de reembolso
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Pensamiento 2: Ya no sirven los anticuerpos EMILIA
Solo el 12% venían de adyuvancia
Ninguna recibió pertuzumab
Pacientes ya tratadas con taxano y trastuzumab
De hecho, pacientes en progresión (CMM) o en recaída ILP < 6 meses
T-DM1 es más eficaz y menos
tóxico que Xeloda + Lapatinib
La diferencia es incluso más
sustancial en M1 viscerales
(incluso cerebrales)
![Page 17: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/17.jpg)
Si estamos pensando en T-DM1…
Experiencia Clínica Hospital Burgos
Edad Visceral RE Neo /
Adyuv
Pertu
zumab Resp.
35 Sí + + + Sí EP
76 Sí + - Sí RP
54 No - + Sí RP
47 No + + Sí RP
60 No + - Sí EE
39 Sí - - No n.v.
60 Sí + + + Sí n.v.
● T-DM1: sin precio de reembolso
● Datos de TH3RESA permitirían dejarlo
para más adelante
● Tyverb 140 comprimidos → 1.998 euros
● Perjeta 420 mg → 3.206
![Page 18: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/18.jpg)
Pensamiento 3: Yo hago lo que me dejan
Me conformaré con una terapia ORAL, cómoda y bien conocida
Inicialmente (Geyer et al, NEJM 2006) no había trastuzumab adyuvante
CLEOPATRA tendría indicación… pero no me es aplicable
EMILIA no tiene la indicación estricta y no tiene reembolso…
28% tuvieron H neo/adyuvante
(no pertuzumab)
![Page 19: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/19.jpg)
Una vez “agotado” el trastuzumab
![Page 20: ¿Cuál es el problema? - GEICAM · Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002 Clemens M, et al. Onkologie 2010 Del Mastro L, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Jackisch C, et al. BMC](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022081522/5f43322b750e12214d6f517e/html5/thumbnails/20.jpg)
1. Tratamiento paliativo con QT y antiHER2
2. No hay razones mecanísticas para elegirlas con rigor
3. Con cualquier terapia adyuvante (incluso H + P), existe
un período sin QT, quizá indeseable
4. Por lo tanto, existe la oportunidad de responder a “lo mismo”
concepto CLEOPATRA o análogos
5. Ningún ILP establece “refractariedad”, pero si se alberga
una convicción de refractariedad…
• T-DM1 sería una opción más activa y menos tóxica
• Lapatinib con Xeloda resulta menos atractiva
Conclusión