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Control de la terapia con anticoagulantes orales
dirigidos: ¿es realmente necesaria?
Eduardo Arellano Rodrigo
Servicio de Hemoterapia y Hemostasia
El Laboratorio Clínico en la era de los anticoagulantes orales dirigidos
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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Hein Heidbuchel et al. Europace 2013;15:625
Farmacología predecible de los anticoagulantes orales dirigidos
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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Eficacia y seguridad de los anticoagulantes orales dirigidos
http://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012-11/apixaban-eliquis
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 4: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/4.jpg)
Situaciones clínicas que requieren un control de la terapia anticoagulante con ACOD
Variables Situaciones
Adherencia o eficacia
del tratamiento
• Valoración del cumplimiento del tratamiento
• Nuevo episodio trombótico bajo tratamiento
Acumulo, sobredosis,
cirugía y sangrado
• Insuficiencia renal aguda
• Intento de autolisis
• Cirugía urgente
• Sangrado Mayor
Pengo V. Thromb Haemost 2011;106:868
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 5: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/5.jpg)
Riesgo de sangrado mayor por warfarina vs ACOD
Wallentin et al. Lancet 2010;376:975
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:98
Giugliano RP. N Engl J Med 2013; 369:2093
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 6: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/6.jpg)
Makris M et al. Br J Haematol 2013;160: 35 Siegal et al. Blood 2014;123:1152
Manejo clínico de la diátesis hemorrágica
• Tiempo desde la última dosis del anticoagulante
• Pruebas cualitativas de cribado: TP, TTPa, TT
• Si patológicas o duda: pruebas cuantitativas (TTd, ecarina, anti-Xa)
• Suspender el tratamiento anticoagulante
• Compresión mecánica
• Acido tranexámico
• Retrasar o suspender
siguiente dosis
Leve Moderada Grave
• Las previas
• Soporte con fluidos
• Diuresis forzada
• Transfusión
• Carbón activado si
ingesta <2 h
• Acido tranexámico ev
• Radiología
intervencionista
• Diálisis si insuficiencia
renal
• Complejo protrombínico
(CP 50 UI/kg)
• CPa (50-75 UI/Kg)
• Antídotos (ensayos):
Idarucizumab o Adexanet
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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Pruebas de laboratorio para cuantificar el efecto de los ACOD
Fármaco Prueba
Todos • Cromatografía líquida de alta precisión seguida de
espectrometría de masas
Todos • Tromboelastometría
• Generación de trombina
• Estudios de perfusión
Dabigatran • Tiempo de trombina diluido (TTd)
• Tiempo de Ecarina
• Anti-IIa cromogénico
Rivaroxaban • Anti-Xa cromogénico
Apixaban • Anti-Xa cromogénico
Edoxaban • Anti-Xa cromogénico
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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Uso de la cromatografía líquida de alta precisión seguida espectrometría de masas
Schmitz EMH et al. J Thromb Haemost 2014;12: 1636
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 9: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/9.jpg)
RotemR delta (Pentapharm)
Condiciones de la prueba
• exTEM (Factor tisular)
• Solución de calcio específica (6mM)
CT : 0-2 mm
CFT: 2-20 mm
MCF: Máxima firmeza del coagulo
Parámetros de estudio:
Efecto de los ACOD en la tromboelastometría Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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mm
60
40
20
20
40
60
20 40 50 min10 30
CON V4 (DABI)V2 (RIV)
mm
60
40
20
20
40
60
20 40 50 min10 30
CON CON V4 (DABI)V4 (DABI)V2 (RIV)V2 (RIV)
Tromboelastometría tras tratamiento con rivaroxaban o dabigatran
Arellano-Rodrigo et al. Transf Rev Med 2015;29:242
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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Fluorescence
Reagents RD (PL) or RCL (TF+PL)
Chromogenic substrate
IIa
PPP
Generación de trombina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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EFECTO DEL TRATAMIENTO CON RIVAROXABAN
CON V1
V2+ aPCC
RIV V2
V2+ rFVIIa
V2+ PCC
0
100
200
300
400
0:00 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30
time (h:min)
Th
rom
bin
(n
M)
Reactivo RCL (TF+Fosfolipidos)
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON DABIGATRAN
CON V3
V4+ APCC
DABI V4 V4+ rFVIIa
V4+ PCC
0:00 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 time (h:min)
0
200
400
600
800
1000
Th
rom
bin
(n
M) Reactivo RCL
(TF+Fosfolipidos)
Fase
Lag
Tiempo al pico Pico de trombina
Efectos de ACOD sobre la generación de trombina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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600s-1; 10 min
annular chamber
with damaged rabbit aorta
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
peristaltic pump
600s-1; 10 min
annular chamber
with damaged rabbit aorta
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
peristaltic pumpannular chamber
with damaged rabbit aorta
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
peristaltic pump
CON
RIV
DABI
Influencia de ACOD en estudios de perfusión
Arellano-Rodrigo et al. Transf Rev Med 2015;29:242
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
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Dabigatran: Tiempo de trombina diluido (TTd)
Trombina (IIa)
Fibrinógeno Fibrina
Plasma problema diluido (1:8-1:20)
+Plasma normal
Douxfils et al. Thromb Haemost 2012;107:985
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 15: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/15.jpg)
Dabigatran: TTd y curva de calibración
Stangier et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23:138
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 16: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/16.jpg)
Calidad del TTd para dabigatran en diferentes centros
ECAT. Meijer P. Clotting Times 2013;3:38
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 17: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/17.jpg)
Tiempo coagulación con ecarina
MeizoTrombina (IIa)
Fibrinógeno Fibrina
Ecarina
FII
Sus. cromogénico
paraNitroanilina 405 nm
Echis carinatus
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 18: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/18.jpg)
Efecto de dabigatran en el tiempo de ecarina cromogénico
Douxfils et al. Thromb Haemost 2012;107:985
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 19: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/19.jpg)
Hawes et a. J Thromb Haemost 2013; 11: 1493
Cuantificación de dabigatran mediante el tiempo
de ecarina según el autoanalizador
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 20: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/20.jpg)
Pollack CV Jr et al. N Engl J Med 2015;373:511
Efecto del antídoto para dabigatran (idaruzimab) en el tiempo
de trombina diluido y de ecarina en pacientes con sangrado mayor
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 21: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/21.jpg)
Cuantificación de la actividad anti-IIa para dabigatran
Factor IIa en exceso
Anti-FIIa
(Muestra) IIa residual
S. cromogénico
405 nm
Helin et al. Thromb Res 2015;136:154
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 22: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/22.jpg)
Cuantificación de la actividad anti-Xa para los
inhibidores directos del factor Xa
Factor Xa en exceso
Anti-FXa
(Muestra) Xa residual
S. cromogénico
405 nm
Samama et al. J Thromb Thrombolysis 2013;35:140
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 23: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/23.jpg)
Rathbun et al. Thromb Res 2015;135:394 & Skeppholm et al. Thromb Res 2015;136:148
Correlación de actividad anti-Xa cromogénica (calibradores específicos)
con la concentración de rivaroxaban o apixaban medida por espectrometría
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 24: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/24.jpg)
Calidad de anti-Xa para rivaroxaban en diferentes centros
ECAT. Meijer P. Clotting Times 2013;3:38
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 25: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/25.jpg)
Gosselin et al. Ann Pharm 2015;49:777 & Adcock et al. Thromb Res 2015;136:7
Correlación de actividad anti-Xa cromogénica (calibradores para heparina)
con la concentración de rivaroxaban o apixaban medida por espectrometría
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 26: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/26.jpg)
Eficacia de edoxaban valorada por actividad anti-Xa
Ruff et al. Lancet 2015;285:2288
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 27: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/27.jpg)
Efecto del antídoto para apixaban o rivaroxaban (Adexanet)
en la actividad anti-Xa en sujetos sanos de edad avanzada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 28: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/28.jpg)
El futuro del control de los ACOD converge
en la tecnología point of care
Gurbel et al. J Am Coll Cardiol 2015;65(10_S): doi:10.1016/S0735-1097(15)60366-7
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 29: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/29.jpg)
Detección de dabigatran o rivaroxaban mediante un point of care
en muestras de orina basado en un método cromogénico
Dabigatran Rivaroxaban
Harenberg et al. Thromb J 2013;11:15:doi:10.1186/1477-9560-11-15
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
![Page 30: Control de la terapia con anticoagulantes orales …labclin2015.es/images/site/LABCLIN2015_PDF_DEF/7_MIERCOLES/BRISTO… · • Diuresis forzada • Transfusión • Carbón activado](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013015/5b69b40c7f8b9af23e8e8720/html5/thumbnails/30.jpg)
Fármaco Prueba Utilidad Experiencia de
laboratorio Sensibilidad Reactivos
Dabigatran
Tiempo de
trombina diluido
(ISTH)
Probada: estima las
concentraciones
plasmáticas
Se requiere.
Calibradores y controles
10 ng/mL HYP Hemoclot
DG-Clot DTI
Technoclot DTI
Tiempo de
coagulación con
ecarina
Limitada: pendiente de
estandarización y
validación
Se requiere. Mayor
variabilidad que
requiere calibradores y
controles
15 ng/mL STA-ECT
Tiempo de
ecarina
cromogénico
Probada: estima las
concentraciones
plasmáticas
Se requiere.
Calibradores y controles
10 ng/mL
STA-ECA
Haemosys-ECA-T
Actividad anti-IIa
cromogénica
Limitada: pendiente de
estandarización y
validación
Se requiere. Mayor
variabilidad que
requiere calibradores y
controles
15 ng/mL DTI-Chrom anti-IIa
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Actividad anti-Xa
cromogénica
(ISTH)
Probada: estima las
concentraciones
plasmáticas
Se requiere.
Calibradores y
controles. Sin AT
exógena
10 ng/mL
STA-liquid anti-Xa
DG-Chrom anti-Xa
Tecnochrom anti-Xa
Biophen LRT anti-Xa
Conclusiones
Baglin et al. J Thromb Haemost 2013;11:756, Cuker et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:1128,
Favaloro et al. Semin Thromb Hemost 2015;41:208, Douxfils et al. BioMed Res Inter 2015:ID 345138
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015