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CONSIDERACIONES RADIOBIOLÓGICAS Y
REGULATORIAS
Giménez Juan Carlos
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ICRP 99< 100 mSv, bajas dosis< 10 mSv, muy bajas dosis< 1 mSv, extremadamente bajas dosis
Modelo Lineal sin Umbral< 200 mv, bajas dosis
6
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EN• Guías• Consentimiento informado• Demandas• Análisis beneficio-riesgo en aplicaciones públicas
7
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• Intensidad• Consistencia• Especificidad• Temporalidad• Gradiente biológico
8
• Plausibilidad• Coherencia• Experimental• Analogías• Prueba de significación
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9
Nivel • celular• animal• epidemiológico en humanos
Efectos • estocásticos: - carcinogénicos
- hereditarios
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DIRECTOS E INDIRECTOS
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Interacción sobre el ciclo celular • reparación o apoptosis
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Reparación propensa a error• Inducción de mutaciones de genes• aberraciones cromosómicas• muerte celularPerturbación de la reparación al daño• tumorigénesis
Determinantes en los efectos con bajas dosis y tasa de dosis
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13
Depende del sistema biológico, la TLE, dosis y tasa de dosis
Con baja dosis de rayos X hay 2 excepciones
• Aberraciones cromosómicas en linfocitos, con un límite de resolución de 10 mGy
• Con mutaciones en células pigmentadas de piel con 50 mGy
Máxima eficacia con TLE de 70-200 KeV/µm
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1 Una dosis previa condiciona el desarrollo de resistencia a una segunda dosis.
2 No son un rasgo celular universal. No hay evidencias con decenas de mGy.
3 Hay una variabilidad entre donantes. No hay evidencias sobre inducción de tumores y respuesta inmune.
4 Fagmentarios conocimiento de mecanismos.
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• Inducida inestabilidad del genoma.
• Daño sobre el ADN: se expresa 2-3 ciclos celulares después.
• La inducida inestabilidad del genoma se expresa muchos ciclos después.
• Dificultad de observarlo in vivo. Observado en células alteradas.
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• Efecto vecintad (bystander).
• Daño en células no expuestas que responden a señales enviadas por células irradiadas por gap junctions o difusión. Se observa con protones y partículas alfa.
• Mecanismo: stress celular, procesos oxidativos, factores clastogénicos, movilizacion de calcio intracelular.
(Cont.)
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PROCESOMULTIETAPA
c) Iniciación
d) Promoción
e) Conversión
f) Progresión
ORIGENMutaciones de genes y cromosomas en células madre.
DESARROLLO COMPLEJOEscalonado por la acumulación de mutación de genes y cromosomas, evitando la senescencia, interacción microambiental de células tumorigénicas , normales y aporte de sangre.
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En roedores se radioinducen mutaciones críticas en la iniciación, similares a las observadas en roedores no irradiados y en tumores humanos homólogos.
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No hay evidencias de una firma mutacional específica radioinducida.
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Una alta proporción de los desórdenes que predisponen al cáncer en los que están implicados genes, muestran una aumentada sensibilidad a los efectos tumorigénicos de la radiación.
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Estudios • sobrevivientes japoneses, LSS• accidentales• ocupacionales • ecológicos • áreas con alto fondo natural de radiación
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• Dificultad en la identificación del daño• Tamaño de la muestra• Latencia• Evidencia epidemiológica del daño
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• Calidad de los estudios • Criterios de causalidad• Mecanismos• Calificación: suficiente / limitada / inadecuada / ausente
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Población: 86611Muertos: 47685 Sobrevivientes: 45%Cáncer sólido: 10127Leucemia: 296
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Riesgo población: 5,5 10-2/Sv
Riesgo trabajadores: 4,1 10-2/Sv
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MODELO LINEAL SIN UMBRAL• Origen monoclonal• Altas dosis inician la carcinogénesis• La disminución de dosis
reduce proporcionalmente el número de células dañadas
MODELO CON UMBRAL• Protección contra las ROS• Reparación del ADN • Apoptosis• Limitaciones metabólicas e inmunológicas contra la transformación celular
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No hay estudios en humanos que asocien exceso de enfermedades heredables con radiación.
Los datos en animales inducen a continuar la experimentación, aplicando los avances en genética, para estimar los riesgos.
Actualmente hay evidencias de que grandes deleciones del genoma que afecta múltiples locus son la clase de mutaciones radioinducidas. El principal efecto genético en humanos es probable que consista en anomalías multisistemas durante el desarrollo.
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MENDELIANAS• Autosómica: dominante / recesiva• Ligadas al cromosoma X: domindantes / recesivas
MULTIFACTORIALES• Anomalías congénitas comunes• Enfermedades crónicas de adultos
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• Ausencia de datos humanos radioinducidos.
• Datos de mutaciones radioinducidas en ratones.
• Datos de frecuencias basales de enfermedades genéticas en la población.
• Teoría genética de poblaciones.
• Estimación del aumento esperado en la frecuencia de enfermedades genéticas.
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SIENDO:F: frecuencia basal de la enfermedad en estudio.DD: dosis necesaria para inducir tantas mutaciones como las espontáneas en una población. (Cociente entre las tasas medias de mutaciones espontáneas e inducidas en un dado grupo de genes)MC: componente mutacional específico de la enfermedad.
Riesgo relativo de mutación
por unidad de dosis = 1 / DD
Riesgo por unidad de dosis =
F . 1/DD . MC
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“La estabilidad de las frecuencias de genes mutados en una población es el resultado de un equilibrio entre la tasa de mutaciones espontáneas en un conjunto de genes en cada generación y la tasa a la que son eliminadas por selección natural”.
En ausencia de exposición se asume equilibrio entre mutación y selección.
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WR Valores fotones 1 electrones y muones 1 protones y piones cargados 2 partículas alfa, fragmentos de fisión, iones pesados 20 neutrones función
continua
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wT ΣwT
Médula ósea, colon, pulmón, estómago, mama y resto de tejidos 0,12 0,72
Gónadas 0,08 0,08
Vejiga, esófago, hígado, tiroides 0,04 0,16
Superficie ósea, cerebro, glándulas salivales, piel 0,01 0,04
Total 1,00
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Efectos determinísticos
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Testículos 0,15 y 3,5 – 6,0
Ovarios 2,5 - 6,0
Cristalino 0,5 – 2,0 y 5,0
Médula ósea 0,5
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• Preimplantación, aborto, Du decenas de mGy ?
• Organogénesis, malformaciones, Du 100 mGy
• Octava – 15 semana, inducción de retardo mental, Du 300 mGy
• Reducción del coeficiente mental, 25 pts/Gy
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• Irradiación externa IE
• Contaminación radiactiva externa CRE
• Contaminación radiactiva interna CRI
• Asociadas IE+CRE+CRI
• Combinadas con trauma
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Reconstrucción dosimétrica Dosimetría
biológica
Biomarcadores
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• Médula ósea , Flt3• Gastrointestinal, citrulina • Cerebro, oxiesterol CYP46A,• Pulmón, oxiesterol CYP27A1• Hígado, oxiesterol CY7A1
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Formas clínicas • Hemopoiética• Gastrointestinal
• Cutánea
• Neurovascular
Etapas • prodromal • latencia • crisis • recuperación o muerte
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Hemopoiética 1 – 2 Gastrointestinal 5 – 7Cutánea 15 – 18 Neurovascular 40 – 45
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Gy
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Síndrome de fallas orgánicas múltiples de las radiaciones ionizantes similar al generado por otros agentes.
Eventos iniciantes: – altos niveles de ROS– formación de lipoperóxidos por células necróticas y apoptosis – alterada expresión de los genes– efectores moleculares, FGTβ– respuesta inflamatoria sistémica no controlada
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TIPOTIPO NUMERO DE CASOSNUMERO DE CASOS
Médula ÓseaMédula ÓseaSangre periféricaSangre periféricaCordón umbilicalCordón umbilicalFeto de hígadoFeto de hígadoTotalTotal
2222111177
31 (27 muertos, 4 sobrevivientes)31 (27 muertos, 4 sobrevivientes)
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Infraestructura y recursosInfraestructura y recursosHLA en linfocitopénicosHLA en linfocitopénicosEdad de los receptoresEdad de los receptoresIndisponibilidad de cm autólogasIndisponibilidad de cm autólogasSuperar la GVHD y la HVGDSuperar la GVHD y la HVGDDemora búsqueda dadorDemora búsqueda dador
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Evaluación del grado de severidad y de dosisEvaluación del grado de severidad y de dosis
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53
MecanismosMecanismos de daño de daño
epitelioepitelioendotelioendotelio
pmnpmnmacrófagosmacrófagos
proinflamaciónproinflamacióncitoquinascitoquinas
quemioquinasquemioquinasROSROS
liberaciónliberación enzimática
permeabilidad vascularpermeabilidad vascularmuerte bacterianamuerte bacteriana
taquipneataquipneafiebrefiebre
leucocitosisleucocitosistaquicardiataquicardia
resistencia periféricaresistencia periféricaRespuesta hiporreactiva inmuneRespuesta hiporreactiva inmuneInmunoparálisisInmunoparálisis
edemaedemadaño tisuraldaño tisuralleucopenialeucopenia
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Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SIRS
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Síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria CARS
Proinflamatoria
Antiinflamatoria
Antiinflamatoria
Proinflamatoria
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Inflamación sistémica
Excesivo SIRS
Parálisis respuestaInmune celular
Daños tejidos
CARS
Fallas orgánicas múltiples - MOF
Médula ósea Endotelio Parénquima
Infección hemorragia
perturbación pérdidamicrocirculatoria hidroelectrolítica
SEPSIS
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56
FUENTES 1945-65 1966-86 1987-07 TOTALES
Nucleareleares 21 13 4 38Industriales 2 55 28 85Médicas 0 17 12 29Investigaciones 1 15 4 20“Huerfanas” 3 10 16 29Totales 27 110 64 201
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FUENTES 1945-65 1966-86 1987-07 TOTALESEfectos/Muertos Efectos/Muertos Efectos/Muertos Efectos/Muertos
Nucleares 46/16 227/40 2/3 275/59 Industriales 8/0 109/20 49/5 166/25 Médicas 0/0 470/3 143/42 613/45 Investigaciones 1/0 21/0 5/0 27/0 “Huerfanas” 5/7 60/10 204/16 269/33 Totales 60/23 887/73 403/66 1350/162
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PAÍS TODO EL LOCALIZADAS CONTAMINACIÓN CUERPO RADIACTIVA
Argentina 1 10 Brasil 5 35 1Chile 10 Costa Rica 115El Salvador 3Méjico 4 1 1Perú 1 10 Uruguay 1 Venezuela 42
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• Baja frecuencia de ocurrencia • Grupo de emergencia y laboratorios de apoyo
capacitados• Número de personas simultáneamente sobreexpuestas• Disponibilidad de centros médicos con la áreas de
asistencia y especialistas requeridos• Grupos de investigación orientado en radiobiologia,
radiomedicina y radiopatología
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