COMPLICACIONES INFECCIOSAS ASOCIADAS AL USO DE INHIBIDORES DE
TIROSINQUINASAS
Dr Luis E Chara VelardeDr. Luis E. Chara VelardeServicio de Oncología Médica - Hospital Universitario de Guadalajara
Caso clínico
El uso de Inhibidores TKIs ¿puede causar
complicaciones infecciosas?
Caso clínico: Antecedentes
Mujer de 66 años de edad.
Sin alergias medicamentosas ni hábitos tóxicos.
HTA.
Gastritis crónica atrófica sin evidencia de infecciónGastritis crónica atrófica sin evidencia de infección
por h. pylori + Déficit de vitamina B12.
Sin antecedentes familiares de interés.
Trabajo: cocinera. No viajes recientes.
Caso clínico: Historia oncológica
Octubre-2011: es diagnosticada de carcinoma papilar
d iñó i i d ( T N M ) t t d i ú i tde riñón izquierdo (pT3N1M0) tratada quirúrgicamente
mediante nefrectomía radical.
Abril-2012: recidiva ganglionar mediastínica + diversas
l i ó t b l t ilesiones óseas en cuerpos vertebrales con estenosis
raquídea D9 sin mielopatía .
Abril-2012: Radioterapia paliativa dorsal (30 Gy).
Mayo-2012: Sunitinib 50 mg (4 sem ON, 2 sem OFF).
Caso clínico: Día 0
Tras 14 días de haber iniciado sunitinib acude a
U i t i fi b (38 5º) l lUrgencias por astenia, fiebre (38,5º), ulceras orales
dolorosas y odinodisfagia leve.
No disnea, no tos ni expectoración. Sin molestias
i i l di dmiccionales, no diarreas, no sangrado.
EF: TA: 97/60 FC: 63 SatO2: 98% T: 38ºC
CyO, REG, eupneica, deshidratada, bien perfundida
C C N IY B úl bl iCyC: No IY, Boca: úlceras blanquecinas.
Tórax: AP= MVC sin estertores. Resto sin hallazgos.
Caso clínico: Día 0
H L 800Hgma: Leucos: 800
Neutros: 700, Linf: 100
Plaq: 71 000 Hb: 10 5Plaq: 71 000, Hb: 10,5
Bioq: Fx Hepática: N,
Fx renal: N PCR: 282
Gaso: Normal, Láct: 1,2Gaso: Normal, Láct: 1,2
Orina: Normal
Cultivo aftas: Candida
Hemocultivos
Urocultivo
Caso clínico: Día 0
JC: Neutropenia febril G-3
Mucositis G-2
Trombopenia G-2
Li f i G 4Linfopenia G-4
Anemia G-2
Candidiasis orofaringea
TT I l tTTo: Ingresa en planta
Tratamiento de soporte, factores G-CSF
Tto ATB con Imipenem + Amikacina + Fluconazol
Caso clínico: Día 2
Evolución: afebril, BEG, persisten lesiones orales, inicia
t l i l i i d dtolerancia oral, sin signos de sangrado.
L b L 1570 N t 1350 Li f 170Lab: Leucos: 1570 ↑ Neutros: 1350 ↑ Linfos: 170
Plaq: 45 000 ↓ Hb: 10,0 PCR: 143 ↓
TTo: se mantiene tratamientoTTo: se mantiene tratamiento
Tto ATB con Imipenem + Amikacina + Fluconazol
Caso clínico: Día 4
Evolución: afebril, BEG, mejoría discreta de lesiones
l b t l i l i i d dorales, buena tolerancia oral, sin signos de sangrado.
Lab: Leucos: 1740 ↑ Neutros: 1520 ↑ Linfos: 200Lab: Leucos: 1740 ↑ Neutros: 1520 ↑ Linfos: 200
Plaq: 41 000 ↓↓ Hb: 10,0 PCR: 39 ↓↓
Cultivos: estériles
TTo: se suspende Amikacina
Tt ATB I i Fl lTto ATB con Imipenem + Fluconazol
Caso clínico: Día 10
Evolución: Fiebre (39,4º), disnea de pequeños esfuerzos
( i O2 GN) i t l i l(precisa O2 por GN), persisten lesiones orales.
Lab: Leucos: 2660 Neutros: 2400 Linfos: 200Lab: Leucos: 2660 Neutros: 2400 Linfos: 200
Plaq: 81 000 Hb: 11,0 PCR: 156 ↑↑
Fx Renal normal Fx hepática normal
Se toman cultivos
EF: AP= crepitantes secos bilaterales
Se toman cultivos.
p
Caso clínico: Día 10
Caso clínico: Día 10
TTo: se suspende fluconazol
Tto ATB con Imipenem + Vancomicina + TMP/SMXTto ATB con Imipenem Vancomicina TMP/SMX
Broncoscopia: sin alteraciones a nivel endobronquial, se realiza lavado Bronco alveolar (cultivos citologíase realiza lavado Bronco-alveolar (cultivos, citología, gram, baciloscopia, galactomanano).
Ecocardiograma: sin alteraciones estructurales No EI
GRAM y Ziehl del LBA negativos.
Ecocardiograma: sin alteraciones estructurales, No EI.
Se solicita Galactomanano y PCR de CMV en sangre.
Se solicita Quantiferon-TB.
Caso clínico: Día 12
Evolución: MEG, disnea de reposo y trabajo respiratorio
( i O2 MR 100%)(precisa O2 por MR 100%).
Lab: Leucos: 4000 Neutros: 3750 Linfos: 200Lab: Leucos: 4000 Neutros: 3750 Linfos: 200
Plaq: 135 000 Hb: 10,6 PCR: 227 ↑↑
Fx Renal normal Fx hepática normal
EF: TA: 120/80 SatO2: 94% (Reservorio 100%)
AP= roncus diseminadosAP roncus diseminados
Caso clínico: Día 12
Caso clínico: Día 12 – UVI día 0
TTo: Ingresa en la UVI
Sedoanalagesia – Intubación – Monitor BisSedoanalagesia Intubación Monitor Bis
Tto ATB con Tazocel + Linezolid + Voriconazol + TMP/SMX + Ganciclovir / FlebogammaTMP/SMX + Ganciclovir / Flebogamma
Monitor PiCCO
NET
PiCCO Sh k di t ib ti di iPiCCO: Shock distributivo + cardiogenico
Noradrenlina + Dobutamina
Caso clínico: Día 12 – UVI día 0
Galactomanano sangre: negativo.
PCR - CMV: positiva (13 230 copias).
BAL/BAS:BAL/BAS:
Citología: Positiva para pneumocystis Jiroveci.
Cultivos: negativos (aerobios/anaerobios/hongos/MB)
Galactomanano: negativoGalactomanano: negativo
Micro: negativo para Hepatitis / VIH 1+2 / Influenza / Ag
Quantiferon-TB: negativo
Caso clínico: Día 12 – UVI día 0
JC: SDRA
Neumonitis intersticial por pneumocystis + CMVp p y
Insuficiencia respiratoria grave
Sh k i t di t ib ti di é iShock mixto: distributivo + cardiogénico
Fracaso multiorgánico
Linfopenia G-4
TTo: Soporte vital avanzado
Tto ATB con Tazocel + Linezolid + TMP/SMX + Ganciclovir / Flebogamma
Caso clínico: Día 22 – UVI día 10
Evolución: Fracaso hemodinámico (↑↑ drogas), requiere
IPPV monitor-BIS: bajo purpuraIPPV, monitor-BIS: bajo, purpura.
Lab: Leucos: 5500 Neutros: 5400 Linfos: 0Lab: Leucos: 5500 Neutros: 5400 Linfos: 0
Plaq: 18 000 Hb: 6,4 PCR: 296 ↑↑
Fx Renal: Fracaso renal oligurico
Gastroscopia: esofagitis + Ulcera duodenal sangrante
PCR - CMV: positiva (1 094 copias).
Gastroscopia: esofagitis + Ulcera duodenal sangrante
p ( p )
BAL/BAS: Positivo para pneumocystis Jiroveci.
Caso clínico: Día 22 – UVI día 10
Caso clínico: Día 22 – UVI día 10
Caso clínico: Día 26 – UVI día 14
Evolución: pancitopenia
MO: médula vacía
JC: Shock mixto: distributivo + cardiogénico refractario
Fracaso multiorgánicog
Exitus
Complicaciones infecciosas del uso de TKIs
El uso de Inhibidores TKIs ¿puede causar
complicaciones infecciosas?
Introducción
Los fármacos biológicos inhibidores tirosin-quinasa
(ITK) h d t d i t t t f ti id d(ITK) han demostrado consistentemente su efectividad
en la terapia dirigida de múltiples tumores.
Introducción
Pero aunque todos ellos comparten el mismo
i d i hibi ió titi ATP l iti dmecanismo de inhibición competitiva ATP en el sitio de
unión catalítico de las enzimas tirosín-quinasa, se
diferencian en:
Efecto biológico.
FarmacocinéticaFarmacocinética.
Toxicidad.Toxicidad.
Resumen:
Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib.
Imatinib.
Gefitinib, Erlotinib
SUNITINIB / SORAFENIB / PAZOPANIBSUNITINIB / SORAFENIB / PAZOPANIB
Mecanismos de inmunosupresión (anti-VEGFR)
Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. Eur Urol 2008; 53: 917-930
Mecanismos: Mielosupresión (Inmunidad Innata)
Kumar R, Crouthamel MC, Rominger DH et al. Br J Cancer 2009; 101: 1717-1723
Mecanismos: Mielosupresión (Inmunidad Innata)
Kumar R, Crouthamel MC, Rominger DH et al. Br J Cancer 2009; 101: 1717-1723
Mecanismos: Mielosupresión (Inmunidad Innata)
Kumar R, Crouthamel MC, Rominger DH et al. Br J Cancer 2009; 101: 1717-1723
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
White cell count Neutrophil count Lymphocyte count
Powles T, Chowdhury S, Bower M et al. Urol Int 86: 53-59
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
T lymphocytes (CD3) NK lymphocytes (CD56) B lymphocytes (CD19)
Powles T, Chowdhury S, Bower M et al. Urol Int 86: 53-59
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
T CD4 lympocytes T CD8 lymphocytes
Powles T, Chowdhury S, Bower M et al. Urol Int 86: 53-59
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
Gu Y, Zhao W, Meng F et al. Clin Immunol 2010; 135: 55-62
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
Gu Y, Zhao W, Meng F et al. Clin Immunol 2010; 135: 55-62
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
Gu Y, Zhao W, Meng F et al. Clin Immunol 2010; 135: 55-62
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
Gu Y, Zhao W, Meng F et al. Clin Immunol 2010; 135: 55-62
Mecanismos: Linfopenia (Inmunidad Adaptativa)
El trastorno en la inmunidad adaptativa que ocurre en
l li f i b t d iti ibla linfopenia, sobre todo con sunitinib, ocurre a
expensas de linfocitos T, disminuyendo la capacidad
citotóxica del sistema inmune, lo cual eleva el riesgo
de desarrollo de infecciones oportunistas (virus herpesde desarrollo de infecciones oportunistas. (virus herpes,
varicela-zoster y citomegalovirus, listeriosis, tuberculosis, pneumocistosis,
candidiasis, criptococosis, aspergilosis y mucormicosis).
Mecanismos: Sunitinib deprime Respuesta antiviral
Jha BK, Polyakova I, Kessler P et al. J Biol Chem 286: 26319-26326
Mecanismos: Sunitinib deprime Rpta antiviral
Jha BK, Polyakova I, Kessler P et al. J Biol Chem 286: 26319-26326
IMATINIBIMATINIB
Jha BK, Polyakova I, Kessler P et al. J Biol Chem 286: 26319-26326
Mecanismos: Imatinib
Se ha demostrado que también puede afectar a la
f ió l d él l t l l l ltfunción normal de células no tumorales, lo cual resulta
en la aparición de mielosupresión mediante la
afectación de la movilización, proliferación y
diferenciación de progenitores hematopoyéticos de ladiferenciación de progenitores hematopoyéticos de la
médula ósea.
Mecanismos: Imatinib
Estudios in vitro y en modelos animales demuestran,
t t i ti ib f t l dif i iópor otra parte, que imatinib afecta a la diferenciación
de células presentadoras de antígenos profesionales e
inhiben las funciones efectoras de linfocitos T.
Mecanismos: Imatinib
Breccia M, Girmenia C, Latagliata R et al. Mediterr J Hematol Infect Dis 3: e2011021
Mecanismos: Imatinib
Mecanismos: Imatinib
Mecanismos: Imatinib
Mecanismos: Imatinib
Guo H, Zhou T, Jiang D et al.. J Virol 2007; 81: 10072-10080
Mecanismos: Imatinib
Guo H, Zhou T, Jiang D et al.. J Virol 2007; 81: 10072-10080
GEFITINIB / ERLOTINIBGEFITINIB / ERLOTINIB
Guo H, Zhou T, Jiang D et al.. J Virol 2007; 81: 10072-10080
Mecanismos: Anti-EGFR
En el caso de los ITK anti-EGFR como gefitinib y
l ti ib l i ió d i l ióerlotinib, la aparición de mielosupresión es
excepcional, llegando a ser inexistente en varios
estudios. No obstante, estos fármacos poseen el perfil
más amplio de toxicidad sobre todo a expensas demás amplio de toxicidad sobre todo a expensas de
toxicidad dermatológica, de la cual se han reportado
casos de sobreinfección por s. aureus que pueden
llegar a ser de gravedad vital en función del perfil dellegar a ser de gravedad vital en función del perfil de
sensibilidad bacteriana.
Mecanismos: Anti-EGFR
Mecanismos: Anti-EGFR
Mecanismos: Anti-EGFR
Amitay-Laish I, David M, Stemmer SM. Oncologist 15: 1002-1008
Anamnesis: Antecedentes Oncológicos
Amitay-Laish I, David M, Stemmer SM. Oncologist 15: 1002-1008
Anamnesis: Antecedentes Oncológicos
Amitay-Laish I, David M, Stemmer SM. Oncologist 15: 1002-1008
Anamnesis: Antecedentes Oncológicos
Amitay-Laish I, David M, Stemmer SM. Oncologist 15: 1002-1008
Anamnesis: Antecedentes Oncológicos
Amitay-Laish I, David M, Stemmer SM. Oncologist 15: 1002-1008
Conclusiones
Las complicaciones infecciosas por TKIs son
i f tinfrecuentes.
El uso de TKIs afecta mecanismos de inmunidad
innata, adaptativa del huesped que ponen en riesgo al
i t d i t i l d i f ipaciente de cierto grupo especial de infecciones.
Se debe llevar un seguimiento estrecho de losSe debe llevar un seguimiento estrecho de los
pacientes (Neutropenia, Linfopenia, infecciones víricas
y oportunistas, sobre-infección de L. dérmicas,
MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS