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COAGULOPATIA EN ENFERMEDAD HEPATICA CRONICA
WILMER CORZO RODRIGUEZ RESIDENTE MEDICINA INTERNAHOSPITAL UNIVERSIDAD DEL NORTE
CONTENIDO
• Introducción• Hemostasia en enfermedad hepática• Complicaciones hemorrágicas• Complicaciones trombóticas• Tratamiento • Conclusiones
Introducción
“Los pacientes con enfermedad hepática y alteración de las pruebas de coagulación no tienen necesariamente un incremento en la tendencia de hemorragia e inclusive pueden ocurrir complicaciones trombóticas”
• Pacientes con enfermedad hepática– Cambios sustanciales en sistema de hemostasia
• Cambios – Trombocitopenia– Defectos en la función plaquetaria– Disminución en niveles circulantes de factores de coagulación e
inhibidores – Disminución en proteínas responsables de fibrinolisis
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
pro coagulante
anticoagulante
pro coagulante
anticoagulante
Pro coagulante
anticoagulante
pro coagulante
anticoagulante
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica
• Cirrosis
– Trombocitopenia– Defectos en la función plaquetaria– Disminución en los niveles de proteínas pro- y anticoagulantes– Reducción de niveles del inhibidor de fibrinólisis
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica
• Defectos en función y número de plaquetas– Compensado – Elevación de proteína de adhesión plaquetaria: Factor de Von
Willebrand (FVW) – Disminución en los niveles de proteasa que desdobla FVW: ADAMTS13 – Resultado: mejora la adherencia plaquetaria
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica
• Cambios endoteliales – Poco estudiados – Disminución del glucocalix tromboprotector de las células endoteliales – Compensación: elevación de niveles plasmáticos de
glicosaminoglicanos
– Promueve agregación y adhesión plaquetaria
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica
• Coagulación – Disminución de proteínas procoagulantes – Disminución de proteínas anticoagulantes naturales
• Tp y TpT– Son insensibles para los niveles plasmáticos de las proteínas anticoagulantes
• Pruebas sofisticadas– Determina que la capacidad de generación de trombina está intacta en
pacientes con cirrosis– Resistente a la acción de trombomodulina: activador fisiológico del
anticoagulante proteína C
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica
• Reducción de niveles del inhibidor de fibrinolisis – Balanceado por reducción de factores profibrinolíticos (plasminógeno)
Conclusión• Efecto neto de cambios de la hemostasia
– Rebalance y mantener el sistema funcional
– Sistema precario y potencialmente inestable
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD
• Es la manifestación hepática del síndrome metabólico
• Presentación de los pacientes – Incremento de eventos vasculares trombóticos – Progresión de enfermedad hepática– Manifestación inicial con alteración de la hemostasia y desequilibrio
metabólico general
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD
• Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)• Incremento de los niveles del FVW • Incremento de factor VII • Factor soluble tisular • Fibrinógeno• Hiperagregabilidad plaquetaria • Disfunción endotelial
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD
• Asociado a un estado protrombótico
• Incrementa la incidencia de eventos trombóticos
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Falla hepática aguda
• Coagulopatia es menos estudiada
• Cambios son similares a los observados en cirrosis (con algunas excepciones)
• Trombocitopenia: infrecuente • Reducción de proteínas pro y anticoagulantes circulantes: más
severa • Incremento sustancial de PAI-1
Condiciones que explican tendencia al sangrado en pacientes con enfermedad hepática crónica
Alteraciones hemodinámicas debido a la hipertensión portal
La disfunción endotelial
Desarrollo de sustancias similares heparina endógenos
Infecciones bacterianas
La insuficiencia renal
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
• Hemorragia es común en enfermedad hepática
• Estudios recientes resaltan dudas sobre su relación con los índices convencionales de coagulación y la habilidad de medir el riesgo
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Enfermedad hepática crónica
• Complicación hemorrágica más frecuente– Hemorragia variceal – En parte no relacionado a trastorno de la hemostasia – Depende de anormalidades vasculares locales e hipertensión portal:
incremento de la presión vascular – Relacionado a trastorno de la hemostasia – Factores dominantes en hemorragia variceal
• Volumen intravascular e hipertensión portal
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Falla hepática aguda
• Hemorragia severa – Disminuido en los últimos 40 años – Inexplicable– Es rara
• Causa de muerte – Antes de 1970: 33%– Ahora: es rara
• Corrección rutinaria de los trastornos de coagulación (beneficio incierto)
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Rol de la infección bacteriana:Trastorno mínimo altera el balance hemorragia o trombosis
Infección bacteriana • Común en enfermedad hepática • Asocia a incremento en la mortalidad y con hemorragia GI • 2/3 de pacientes con hemorragia GI tienen infección bacteriana • Estado de hipocoagulable demostrado• Incremento en la circulación de moléculas parecidas a heparina• Antibióticos: reducen riego de hemorragia y mortalidad
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis venosa y arterial Paradigma de décadas “pacientes con cirrosis están auto
anticoagulados y protegidos de episodios de trombosis”
• Estudios han demostrado que puede ocurrir trombosis en cirrosis: pacientes con tromboprofilaxis – Dinamarca: enfermedad hepática asocia a riesgo de TV comparado
con población sin enfermedad hepática
• Pacientes con cirrosis no están autoprotegidos de embolismo pulmonar durante trasplante hepático
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis arterial
• Percepción: es menos frecuente en cirrosis– Síndrome coronario agudo y stroke – Esta en cuestión
• Cirrosis relacionada al NASH – Incremento en la incidencia de trombosis arterial
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la vena porta
• Frecuente en cirrosis
• 15% la puede presentar al momento del trasplante
• Incidencia de trombosis oculta es alta
• El curso clínico del paciente es más severo
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la vena porta
• Asocia y puede causar:– Hemorragia por hipertensión portal – Ascitis– Encefalopatía – Isquemia intestinal
• Factores de riesgo – Mutación 20210A de la protrombina – Disminución del flujo portal
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la arteria hepática después de trasplante hepático
• Puede ocurrir temprano o tardío luego de trasplante de hígado
• Temprana – No se han normalizado los laboratorios – Paradójicamente indican un estado hipocoagulable
• Contribuyen factores mecánicos
• Factor importante: estado hipercoagulabilidad post operatoria– Pruebas sofisticadas – Prueba de trombinografía automatizada calibrada
• Factor predictor fuerte de trombosis arteria hepática– Trombosis de vena porta pre operatoria
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis
• Modelos animales y en humano explantados– Microtrombos en la vasculatura hepática de las áreas fibróticas
• Hipótesis – Proceso fibrótico conlleva activación de la coagulación en la vasculatura hepática – Contribuye a la progresión de la fibrosis al inducir isquemia local
• Proceso conocido como “extinción del parénquima”
• Otros factores contribuyentes– Activación de las células estrelladas por las proteasas de la coagulación: trombina,
factor Xa – Portadores del factor V de Leiden: conllevan a progresión acelerada de la fibrosis
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis
• Modelos animales– Anticoagulantes atenúan la progresión de la fibrosis
• Efecto de la warfarina en la progresión de la fibrosis de pacientes con hepatitis C post trasplantados– Estudio en desarrollo en Inglaterra– NCT00180674
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
• Datos disponibles: profilaxis durante el trasplante de hígado
• Conducta que ha demostrado beneficio– Restricción en las transfusiones – Proporción sustancial de pacientes trasplantado sin necesidad de
transfusiones
• Estrategia de muchos centros– Política de “Esperar y observar”– Aplicar hemocomponentes cuando hay hemorragia activa – Argumento: la eficacia de las infusiones para profilaxis no ha sido
demostrada – Los parámetros de laboratorio no normalizan con transfusión
• Efectos adversos indeseables: exacerbación de hipertensión portal / lesión pulmonar aguda relacionada a transfusiones
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas
• Factor recombinante VIIa• Concentrado de complejo de protrombina • Agentes anti fibrinolíticos • Desmopresina
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas
Factor VIIa recombinante
• Es efectivo en normalizar el Tp • Estudios aleatorizado no han demostrado eficacia de la droga
en reducir pérdida de sangre durante cirugía o en hemorragia variceal
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas
• Agentes anti fibrinolíticos
– Aprotinina – Ácido tranexamico – Reducen pérdida de sangre durante trasplante de hígado – No han sido estudiados en otros escenarios diferentes
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas
• Desmopresina
– Mejora los parámetros de laboratorio de la hemostasia 1ª – Poca evidencia de la eficacia clínica en pacientes con enfermedad
hepática
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas • Concentrado de complejo de protrombina
– Experiencia limitada – Ventaja: menor volumen administrado / evita sobrecarga líquidos – Asociado a incremento en el riesgo de eventos trombóticos
• Estrategia para mejorar función plaquetaria en pacientes con hepatitis C– Análogo de trombopoietina (Eltrombopag) – Incrementa el conteo de plaquetas – Hay riesgo teórico de trombosis
Manejo de la trombosis
Trombosis venosa • Abordaje debe ser cauteloso
– Eventos trombóticos son más prevalentes que lo que se pensaba– Considerar tromboprofilaxis: hospitalizados / inmovilizados /
sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores
• Individualizar los pacientes
• Factores que incrementan el riesgo de hemorragia – Falla renal – Infección bacteriana – Benefician de tromboprofilaxis mecánica: compresión neumática
Manejo de la trombosis
Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis
• Alta tasa de complicaciones – Heparina de bajo peso molecular y Warfarina – Reportes de 83% hemorragias
• Desventaja de uso de heparina en pacientes con cirrosis– Eficacia es impredecible – Requiere de antitrombina para ejercer su efecto– Niveles de antitrombina están frecuentemente disminuidos
• Administración de antagonistas de vitamina K – Eficacia impredecible– INR está alterado en pacientes con cirrosis– INR objetivo= ???
Manejo de la trombosis
Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis
• Nuevos fármacos – Inhibidor de trombina y factor Xa – Tienen ventajas teóricas sobre heparina y antagonistas de vit. K– Complica su aplicación: metabolismo hepático
• Son necesarios estudios sobre las estrategias óptimas de tromboprofilaxis en los pacientes con enfermedad hepática
Manejo de la trombosis
Trombosis en la vena porta
• Información es escasa / Necesitan más estudios
• Recomendación de AASLD
• En este momento no puede dar una recomendación a favor ni en contra sobre el uso de anticoagulación en pacientes con cirrosis y trombosis de vena porta
Manejo de la trombosis
Trombosis en la arteria hepática luego de trasplante
• Pronóstico es pobre • Primordial: detección temprana o prevención de trombosis• Tromboprofilaxis
– Puede ser de beneficio – No hay estudios al respecto (aleatorizado)
• Estudio retrospectivo– Efecto de aspirina en pacientes con factores de riesgo locales para
trombosis tardía de la arteria hepática – Disminución sustancial del riesgo en 82%: 3.6% vs. 0.6%
Conclusiones
• Las pruebas de laboratorios habituales no reflejan adecuadamente el estatus de la hemostasia en pacientes con enfermedad hepática
• El promedio de pacientes con enfermedad hepática están en un balance hemostático, debido a los cambios concomitantes de las vías pro y anti hemostáticas. Este balance es menos estable que en personas sanas
• Las estrategias para tratar las complicaciones hemorrágicas requiere estudios clínicos
Conclusiones
• Los episodios de trombosis pueden ocurrir en pacientes con enfermedad hepática, a pesar que presenten parámetros anormales de hemostasia (Tp prolongado, trombocitopenia)
• Estrategias óptimas para prevenir y tratar la trombosis deben ser evaluadas en estudios clínicos
GRACIAS