Download - CMH y Procesamiento de antigenos
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
INTEGRANTES:Univ. Gustavo Colque
Univ. Vania CorderoUniv. Stephani DávilaUniv. Clara De la Cruz
Univ. Valentina ElíasUniv. Edny Espejo
Universidad Mayor de San Andrés
Facultad de Medicina
INTRODUCCIÓN• Orientó sus investigaciones al
problema del rechazo de los trasplantes de órganos.
• Descubrió que los injertos de piel entre ratones de genética similar generalmente no causaban problemas, y que el rechazo tendía a producirse entre ratones de genética distinta.
• Localizó el área del cromosoma que determinaba la aceptación o rechazo del trasplante, a la que llamó gen 2 de histocompatibilidad (en forma abreviada, gen H-2).
http://www.biografiasyvidas.com/biografia/s/snell.h
tm
George Snell 1903- 1996
Jean Dausset1916- 2009
Las moléculas HLA del donante, al ser distintas de las del receptor, se perciben como extrañas e inducen la respuesta inmunitaria que conduce al rechazo del transplantede órganos.
http://www.biografiasyvidas.com/biografia/d/dausset.htmhttps://historiadelamedicina.wordpress.com/2014/10/20/jean-dausset-1916-2009-y-la-
medicina-predictiva/
• Premio nobel 1960: Macfarlane Burnet y Peter B Medawar“Inmunidad adquirida en los trasplantes de tejidos”
• Premio nobel 1980: Benacerraf, Dausset y Snell“Estructuras de la superficie celular determinadas
genéticamente que regulan las reacciones inmunológicas”• Premio nobel 1996: Doherty y Zinkernagel
“Las células efectoras deben reconocer 2 señales de una célula infectada por virus, una derivada del virus y la otra de lamolécula MHC normalmente presente en la célula”
Otros premios nobel
DEFINICIÓN
“Se denomina así a un complejo o conjunto de genes acoplados en hilera en un único cromosoma, el número 6
para los humanos”
FUENTE: Geneser F. Histología. 3ra ed. Buenos Aires-Argenina: Editorial Panamericana; 2003
CMH
COMPRENDEN
POLIMÓRFICOS
POLIGÉNICOS
LOCUS: es una posición fija en un cromosoma, como la posición de un gen o de un marcador POLIMÓRFICO: existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población.POLIGÉNICO: Rasgo fenotípico o enfermedad causado por la interacción de varios genes.
CODIFICACIÓN DE MOLÉCULAS LIGADORAS
CARACTERÍSTICAS
• EXPRESIÓN. Moléculas glicoproteicas unidas a lamembrana celular.
• POLIGENISMO. Las moléculas son codificadas por familiasde genes en la región denominada CMH que se localiza enel cromosoma 6, donde se ubican más de 200 genes.
• POLIMORFISMO. Dentro de una población hay formasalternativas múltiples de un gen, (se conocenaproximadamente 2000 alelos para el gen A, 3000 para el By 1700 para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas,también son diferentes entre los individuos de una mismaespecie.
• CO-DOMINANCIA. El individuo expresa simultáneamentelos genes de ambos padres. En la superficie de la célula seencuentra el producto de seis alelos procedentes del padrey seis de la madre.
ESTRUCTURA GENÉTICA
situada en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3)
Centrómero: Genes de Clase II Telómero : Genes de Clase I
Genes de Clase III
FUENTE: Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud. https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/tch-infantil-pro-pdq
GENES
CLASE IPresentan antígenos
citoplasmáticos o endógenos presentados a
las células Tc-CD8 (citotóxicas).
CLASE IIIlocalización entre las
regiones MHC I Y II, codifica para moléculas (FNT,
factores del complemento: 2, 4 y B) que participan en la respuesta inmune, pero
no comparten las funciones o características del MHC
CLASE II Presentan antígenos
intravesiculares o exógenos sintetizados
extracelularmente presentados a las
células Th-CD4
FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologiacelular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
Clase I (MHC I)
• TELÓMERO de la región HLA. • Los loci clásicos: HLA-A, HLA-B y HLA-C se expresan en todas las células nucleadas y son
muy polimorfos en la población.
• No clásicos HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE y los MIC, MICA y MICB. Excepto los MIC, todos estos genes codifican glucoproteínas, expresándose de manera en la membrana de cada célula nucleada, unido en forma no covalente con la cadena β2 microglobulina codificada por un gen del cromosoma 15
• Se han identificado más de 2 000 alelos en HLA-A, casi 3 000 alelos en HLA-B, y más de 1 700 en HLA-C en distintas poblaciones humanas.
ALELO: es cada una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen que se diferencian en su secuencia
Fuente: Correl A. Sociedad Española de Inmunologia: Inmunologia humana. Disponible en: http://www.inmunologia.org/educacion/inmunopildoras.php
CLÁSICAS NO CLÁSICAS
•HLA- A•HLA-B•HLA-C
•CD1•HLA- E•HLA- F•HLA- G•HLA- H•MIC-A•MIC-B
CLÁSICAS
NO CLÁSICAS
Se unen a receptores inhibidores de las células NK
Por eso las proteínas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresión evita que el feto sea
rechazado como un trasplante
Clase II (MHC II)
Distribución limitada
CLASICAS NO CLASICAS PROTEINAS IMPLICADAS EN ELPROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE
ANTIGENOS
•HLA- DP•HLA-DQ•HLA-DR
•HLA- DM•HLA- DN•HLA-DO
•CLASEI: TAP, LMP•CLASE II: HLA-DM
Células de tipo mieloide
Inducidas
Codifican Inmunoglobulinas
Se expresan a CPA tales como células dendríticas, macrófagos, células de Langerhans, células de
Kupffer, y en los linfocitos B.
Clase III (MHC III)
Componentes del complemento: C2, C4-A, C4-B Y Factor B
Factor de necrosis tumoral alfa y beta
Proteínas de choque térmico 70, Enzima 21 Hidroxidasa
Se codifican:
• FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
Mapa del CMH Humano
• FUENTE: Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
Fuente: https://es.slideshare.net/ericksalazarmanzano1/cmh1222
ESTRUCTURA
Esta clase está formada por dos cadenas polipeptídicasunidas de forma no covalente:• Una cadena alfa codificada
por el CMH– Dominios a1, a2
– Dominio a3 (segmento carboxilo terminal)
• Una cadena con un polipéptido no codificado por el CMH llamada microglobulina β2
Fuente: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologia Celular y Molecular. Ed 8°. España: Elsevier; 2015.
Fuente: Rojas W, Anaya JM, Cano LE, Aristizábal BH, Gómez LM, Lopera D. Inmunología de Rojas. Ed 17°. Colombia, Medellin: Corporación para Investigaciones Biológicas-CIB; 2015.
25AA
30AA
FUNCIÓN
Fuente : Parham P. Inmunología. Ed 4°. México (traducción): Editorial El Manual Moderno; 2015.
H CD-1TrofoblastoEritrocitosNeuronas
Fuente. J. A. Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford, Patricia P. Jones. Kuby Inmunología. 2014, respecto a la tercera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA
ESTRUCTURA
MOLECULA HLA CLASE II
Moléculas compuestas por dos cadenas POLIPEPTIDICASLos codifican genes polimorficos que están en locus del MHC Se expresan en células presentadoras antígenos:
LB, MACROFAGOS, Cel. DENDRITICAS.
Pero por activación del IF γfibroblastos queratinocitos
UNION NO COVALENTEα 32 a 34 kDaβ 29 a 32 kDa
La molécula de la clase II completamente ensamblada es un HETEROTRÍMEROcompuesto por una cadena a, una y un péptido antigénico. ESTABLE
Dominio 𝜶1
Dominio 𝜷 1
TRIMERO
Cadena 𝜶Cadena 𝜷Péptido de unión antigénico
Fuente. Judith A. Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford,. KUBY INMUNOLOGÍA. Edition: tercera edición en español por: McGRAW-HILL INTERAMERICANA. Pag. 266
MOLECULA ENSAMBLADA
HERENCIA
En el ser humano existen varias moléculas de HLA clase II, los mas importantes:
HLA – DP HLA – DQHLA – DR
De cada progenitor heredan:• 1 Gen DPA1 Y DPB1 que codifican las cadena α y
β de una molécula HLA – DP.• 1 Gen funcional DQA y DQB• 1 Gen DRA y DRB TOTAL HERENCIA = 6 a 8 alelos de HLA clase II
CLASICOS HLA DM
Vega robledo, G.B. Complejo mayor de histocompatibilidad. Rev Fac Med UNAM. 2009;52(2): 86-89.
FUNCION
Una vez que el CMH-II establece contacto y es presentado al linfocito ThCD4, genera una respuesta inmunológica específica contra ese
antígeno, incluyendo la activación de las células B para la producción de anticuerpos y la activación de las células T COOPERADORAS (3).
Proporcionando de esta forma un mecanismo de vigilancia inmunitaria del espacio extracelular a diferencia de la clase I que vigilaba la vía
endógena. (4)Vigilancia inmunitaria del espacio extracelular.
3.Vega robledo, G.B. Complejo mayor de histocompatibilidad. Rev Fac Med UNAM. 2009;52(2): 86-89.
4.http://www.histocompatibilidad-e-inmunogenetica.com/http://es.euronews.com/2015/11/02/imprimir-en-3d-vasos-sanguineos-ya-es-posible
Fuente: Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologia Celular y Molecular. Ed 7°. España: Elsevier; 2015. Pag. 122
PROCESAMIENTO DE Ag PROTEICOS
PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS PROTEINICOS
Convierten Ag proteínicos del citosol
o interiorizados del ambiente extracelular
en péptidos, y los cargan en las moléculas del MHC para mostrárselos a los
linfocitos T
Ag proteínicos en el citosol (sintetizados en la célula) generan péptidos asociados a
la clase I que reconocen los
linfocitos T CD8
Ag interiorizados en vesículas desde el
extracelular generan péptidos que se
muestran en moléculas de la clase II del MHC y reconocen
los linfocitos T CD4
Vías de procesamiento del antígeno y presentación.
Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015
Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015
VÍA DE LA CLASE I DEL CMH PARA EL PROCESAMIENTO Y
PRESENTACIÓN DE PROTEÍNAS CITOSÓLICAS
REQUISITO PRINCIPAL
• La presentación por clase I requiere síntesis interna de proteína del microorganismo.
Degradación proteolítica
Transporte de péptidos al RE
Unión a MCH I vacías
Ensamblaje complejo péptido-clase I del
MCH en el RE
Expresión en la superficie
FUENTES DE Ag PROTEÍNICOS CITOSÓLICOS
• Síntesis dentro de la célula• Fagocitados y transportados al citosol Virus MO ic
Genes mutados
Ag que escapen
del fagosoma
Fuente: Owen J.Punt J. Stranford S.Kuby inmunologia.Mexico: McGraw-Hill; 2014
PROTEASOMA
Complejo enzimático multiproteicocitoplasmáticoSerie apilada de anillos α y β
P dañadas,
viejas
UBICUITINA
IFN-γ
Porqué no CMH II¿?
TRANSPORTE DE PÉPTIDOS DESDE EL CITOSOL AL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO
• Peptidos --- citosol → MHC I --- RE
TAP TAPASINACMH I
ENSAMBLAJE DE COMPLEJOS PEPTIDO-CLASE I CMH
CALRETICULINA
CALNEXINA
OXIDORREDUCTASA Erp57
ERAP
GOLGI
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125
Fuente: Abbas A. Inmunologia Celular y Molecular.Barcelona:ElSevier Inc.2015
VÍA ENDÓGENA
Fuente: Fuente: https://es.slideshare.net/fernandre81/tema10-y-11-inmuno
ERAP
ERAP
Fuente: Video: Procesamiento de Ag Vía MHC Clase I. https://www.youtube.com/watch?v=Enk0-aCXScM
LA VÍA DEL MHC CLASE II PARA EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE
PROTEÍNAS VESICULARES
1. Generación de proteínas vesiculares
2. Digestión proteolítica de proteínas en las
vesículas
3. Biosíntesis y transporte de moléculas de clase II
del CMH a endosomas
4. Asociación de los péptidos procesados a
moléculas de clase II del MHC en las vesículas
5. Expresión de complejos péptido-molécula de
clase II en la superficie de las APC
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
INTERNALIZACIÓN
FAGOSOMA
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
- Catepsinas
Proteasas
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M(ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
Abbas, A.K. Moleculas del complejo de histocompatibilidad y presentacion del antigeno a los linfocitos T. In: Igea, J.M (ed.) Inmunologia celular y molecular. Espana: Elsevier; c2012. p. 117-125.
IMPORTANCIA: Predecir el rechazo del injerto mediado por parte de los linfocitos T
Los linfocitos de estos pacientes
expresan molécula de MHC cifras
menores en algunos casos no expresan
expresan moléculas de MHC.
Lesiones cutáneas
necrosantes
en extremidades y parte media de la
cara se ulceran y causan desfiguración.
Fuente:Gadola et al., 1999, Lancet 354:1598, y 2000, Clinical and Experimental
Immunology 121:173.]
HLA clase II en pacientes mexicanos con pénfigo vulgar epitopo compartido para autoinmunidad
L. Rangel,M.Vega,V.Acuña y J.Granados
ARTICULO ORIGINAL.PubMed-permanyerGac Med Mex.2016:152:258-91
RESUMEN
INTRODUCCIÓN:Los pénfigos son enfermedades ampollosas, autoinmunes, adquiridas, de piel y mucosas, caracterizadas por la presencia de anticuerpos IgG. dirigidos contra las desmogleínas 3 y 1.
Las moléculas del MHC clase II participan en procesos autoinmunes; en el pénfigo se asociaron diferentes HLA, como HLA-DR4, HLA-DR14 y HLA-DR1, en diversas poblaciones.
OBJETIVO: Determinar las frecuencias génicas de alelos HLA-DR en pacientes mexicanos con pénfigo.
.
MÉTODO: Se incluyeron pacientes con diagnóstico clínico, histológico y por inmunofluorescencia directa de pénfigo, estudiados en el Departamento de Dermatología del Hospital General Dr. Manuel Gea González.
El ADN se obtuvo a partir de muestras de sangre periférica y la tipificación génica de HLA-DRβ1 se realizó por el método de reacción en cadena de la polimerasa e hibridación con sondas
Se incluyeron 43 pacientes, con edades comprendidas entre 16 y 85 años; 35 mujeres y 8 hombres
INTRODUCCION
El pénfigo se ha observado en todas las edades y razas; predomina de los 30 a 60 años. Afecta ambos sexos, con discreto predominio en mujeres en una relación 1.6:1
Pénfigo vulgarEnfermedad autoinmune
IgG-DESMOGLOBEINA
1-3
El producto de los genes del MHC desempeña un papel en el reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T; este proceso se realiza por medio del reconocimiento de determinantes antigénicos denominados «epítopos». Existen tres clases de genes del
Los dos primeros son codificados por el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA).
MHC
CLASE I
CLASE II
CLASE III
Estas moléculas funcionan como elementos de restricción, esenciales para el reconocimiento de los antígenos por los linfocitos T citotoxicos CD8+8
HLA-DR14 (DR6) es más común
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio prospectivo, comparativo, abierto y observacional. Se incluyeron 43 pacientes
Se aisló ADN genómico de células mononucleares de sangre periférica mediante la técnica de salting-out10.
La tipificación genética de HLA-DRβ1 se realizó por el método de reacción en cadena de la polimerasa con 0.125 U/µl de Taq ADN polimerasa
(Promega, Madison, WI), seguida por hibridación con sondas específicas de secuencia, mediante el equipo Dynal PCR-SSO (Hoffman La-Roche).
RESULTADOS.
Se incluyeron en el estudio 43 pacientes con diagnóstico de pénfigo por clínica y confirmado por estudio histopatológico, 41 de ellos con PV y 2 con PF .
El grupo incluía 35 mujeres y 8 hombres , presentando una relación mujer: hombre de 4.375:1.
En cuanto a las enfermedades asociadas, dos pacientes presentaron enfermedades dermatológicas concomitantes (uno psoriasis y otro con hiperqueratosis palmo-plantar adquirida); una paciente tenía diagnóstico previo de esclerosis múltiple y
cinco presentaban diabetes mellitus tipo 2.
Al comparar las frecuencias génicas de HLA-DR de los pacientes con pénfigo con la población general se encontró un aumento de la frecuencia génica (fg) de los alelos
HLA-DR14 y HLA-DR1 en los pacientes con pénfigo, los cuales confieren un riesgo de 2.2 y 3.3, respectivamente.
DISCUSIÓN
Diferentes mecanismos pueden ser responsables de la activación de células T autorreactivas en las enfermedades autoinmunes. Los alelos del MHC asociados a autoinmunidad pueden conferir susceptibilidad al afectar el desarrollo del repertorio de células T en el timo, el sistema inmunitario periférico, o al presentar péptidos propios contra los cuales se dirige una respuesta inmunitaria11.
Este estudio evidencia la asociación del pénfigo con los alelos HLA-DR14 (DR6) y HLA-DR1 en pacientes mexicanos
Cabe destacar que el HLADR4 es uno de los alelos más frecuentes en la población mexicana .
Desde un punto de vista fisiopatológico, consideramos el pénfigo como una única enfermedad, con un amplio espectro de presentaciones clínicas, desde el PV oral, sin afección de la piel con IgG anti-Dsg3, la variante mucocutánea con IgG contra Dsg3 y Dsg1, hasta el PF solo con afección cutánea e IgG contra Dsg1.
Por otra parte, alelos específicos en el locus HLA-DRβ1 se han asociado a enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome autoinmune contra la insulina, la artritis reumatoide,
la hepatitis crónica autoinmune y la esclerosis múltiple.