XX SAC 21/10/2016
CLASIFICACION MOLECULAR .
CARCINOMA DE MAMA IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
Dra. Martínez Guisado
Oncología Médica
CH Torrecárdenas Almería
Cádiz 21/10/2016
Perou, Nature 2000
Hugh, JCO 2009
CLASIFICACIÓN MOLECULAR
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CLASIFICACIÓN MOLECULAR
Sotiriou, NEJM 2009
o Her2+
QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
± HORMONOTERAPIA
± TRASTUZUMAB
QUIMIOTERAPIA
+ TRASTUZUMAB
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• Desde 2002 con la publicación de la nueva
clasificación basada en perfiles génicos,
subtipos intrínsecos, ha cambiado de forma
radical nuestra manera de entender, clasificar,
estudiar y tratar el carcinoma de mama
• Desarrollo de nuevas herramientas de
predicción del riesgo y respuesta al tratº
• Sigue siendo la primera causa de muerte por
cáncer en mujeres (problema salud pública)
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1. Grandes ensayos: forma de avanzar
2. Nuevas dianas terapéuticas , elegidas
según los marcadores moleculares ,
predictores de respuesta
3. Interrelación molecular, feedback, pueda
además generar resistencias.
4. Oncogenómica:perfil intrínseco de
expresión molecular
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Hemos aprendido…..
-Heterogeniedad del carcinoma de mama, los perfiles moleculares ayudan a su compresión y clasificación
- Conllevan enfoque terapéutico personalizado, >SG y CV
-Subtipo basal mas alteraciones en el numero de copias , mayor grado de inestabilidad cromosomica, alteraciones en los genes reparadores de DNA
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• IMPLICACIONES PRONOSTICAS
• TERAPEUTICAS
• HERENCIA
• ADYUVANCIA
• NEOADYUVANCIA
• METASTASICA
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Factores
Pronóstico
RIESGO
Factores
Predictivos
RESPUESTA
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NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS
Baixo Ki67, Grado I Alta RE Baja HER2
BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA - +
Alto Ki67, Grado III Bajo RE Alta HER2
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Informe AP septiembre 2030… ER/PR pathway
IGFR status
VEGF/VEGFR
HER family status and
dimers found.
PI3K/Akt/mTOR path
Hedghog status
Genomic grade index
BRCA 1/2 status
…BTNM? Subtype?
Sensible to
PI3K-mTOR dual inh
Anti-VEGFR Ab
Anti-IGFR Ab + AI
PARPi
Anthracynes
Resistant to
Anti-HER antibody
Aromatase inhibitor alone
Antimicrotubule agents
Risk of relapse 40% Probability of cure 95%
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...Hacia el camino de las terapias individualizadas
Mejorar la comprensión de la
biología de la enfermedad
Terapias individualizadas
Reducir sobretratamientos y tratamientos insuficientes
Mejorar los resultados
Actualmente Los fármacos disponibles se dirigen a una única mutación del genoma de la célula cancerígena, y frecuentemente actúan retrasando la progresión tumoral y limitando el impacto en la supervivencia.
2030… Se conocerán múltiples dianas para los cánceres comunes así como sus interacciones. La combinación de tratamientos será adaptada al perfil molecular individual de cada paciente.
Genoma del cáncer
Genoma del cáncer
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¿Podemos identificar pacientes
de bajo riesgo que no se beneficien de
quimioterapia?
Women with
Breast Cancer
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NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS
Oncotype RECURRENCE SCORE
• NSABP B-14 (Tam vs 0)
• NSABP B-20 (CMF + Tam vs Tam)
Fre
ed
om
from
dis
tan
t recu
rren
ce
(%o
f patie
nts
)
Years
Low risk
Intermediate risk
High
risk
0 16
Paik N Engl J Med 2004
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NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS
MammaPrint Sporadic breast tumours
Patients<55 years
Tumour<5 cm
Lymph node negative
Distant metastases
<5 years Distant metastases
>5 years
Van’t Veer Nature 2002
Van’t Veer N Engl J Med 2002
Tratamiento integrado del cáncer de mama
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Selección de tratamiento
RE+
HER2+
TN
Hormonoterapia + QT
Trastuzumab, bloqueo
via erb2 +/- QT
Quimioterapia
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• Luminales A,B :HT(con QT)
RCP 7%; 17%
• CERB2+ :Bloqueo Vía ERB +/- QT/HT
RCP 35%
• TN : QT: RCP 43%
NEOADYUVANCIA
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• ADYUVANCIA: estadios I y II plataformas
génicas, estudio de luminales y de riesgo
de recaída
• METASTÁSICAS: HT 1ª opción en
Hormonodependientes
• cerb2+ Bloqueo vía erb2+/- QT/HT
• TN : QT
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LUMINAL A
• 50-60%, RE+/RP+/CERB2-
• Baja expresión de genes de Proliferación: Ki67: <14%
• Bajo grado histológico : G1
• Mejor pronóstico,< índice de recaídas, >supervivencia y tras la recaída supervivencia de 2,2 años, patrón de recaída mas favorable
• Tasa de recaída del 27,8%
• HORMONODEPENDENCIA
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Tratamiento hormonal
• 70-75% de los cánceres de mama son RH+ incluidos un 50% de premenopáusicas.
• 60% son RHPg +
• 50% responden al tratamiento hormonal
• El estado del Receptor Hormonal sigue siendo importante factor pronóstico de recaída y supervivencia y predictivo de respuesta al tratamiento.
5 years
ATAC
BIG 1.98
TEAM EXE
Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestano
9366 patients Lancet 2002 and 2005 Forbes. SABCS 2007
8028 patients N Eng J Med 2005 J Clin Oncol 2007
SABCS 2008
9775 patients SABCS 2008
Upfront AI Trials
5 years
BIG 1.98
ITA
Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestano
IES
ARNO ABCSG
4742 patients N Eng J Med 2004, Lancet 2007
448 patients J Clin Oncol 2005, Ann Oncol 2006
3224 patients Lancet 2006, J Clin Oncol 2007
8028 patients ASCO 2005 SABCS 2008
Switching AI Trials
Meta-analyisis of ATAC/BIG 1-98
HR 0.77 (SE 0.05)
Dowsett M et al. J Clin Oncol, Jan 2010
LUMINAL B
• 10-20% RE/RP+/-; CERB2+/-
• >Grado histológico ,Ki67>14%
• Diferente patrón de recaída a distancia
• >recidivas viscerales < mediana de supervivencia tras la recaída 1,6 años
• >respuesta a QT neoadyuvante que los A, 17% frente a 7%
• Pendiente de encontrar nuevas vías moleculares q expliquen la progresión (PI3K/MTOR)
Perfil de pacientes HER2- RH+ La clasificación de pacientes con CMm HER2- RH+ que hallamos se organiza en el siguiente continuo de gravedad o riesgo, en el que algo más de la mitad de la muestra distingue 3 grandes grupos de pacientes:
Pacientes de bajo riesgo o de buen pronóstico / indolentes /
Luminal A
Pacientes de alto riesgo o de mal pronóstico / con
enfermedad agresiva / Luminal B
Pacientes intermedias casi la mitad de la muestra No
reconoce este grupo
• Presenta afectacion visceral, incluso en hígado, pero no muy importantes en volumen y número, sin deterioro de función hepática ni signos que comprometan funciones vitales.
• Progresa a los 2-3 años de tratamiento adyuvante / recaída ni precoz, ni tardía.
• Asintomáticas o con síntomas leves que no interfieren en la vida de la paciente.
• Metástasis de enfermedad ósea, cutánea o ganglionar. Incluso se admite que haya varias localizaciones.
• Con intervalo libre de enfermedad prolongado desde la adyuvancia.
• Asintomáticas.
• Pacientes con alto % de RH+ (+80%).
• Metástasis viscerales: hepáticas, pulmonares, cerebrales (las más preocupantes).
• Recaída precoz a tratamiento adyuvante (hasta 1 año), o durante el mismo, o debut con rápida progresión.
• Y/o alta carga tumoral, múltiples localizaciones.
• Y/o con síntomas que inciden en calidad de vida.
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HER2+
• 9-15%
• Elevada expresión de Her2 y otros genes
asociados a vías de señalización de este
receptor, genes de activación de la
proliferación celular
• Mal pronóstico
• Bloqueo de la vía her mejora la
supervivencia
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HER2 es un oncogen localizado en el cromosoma 17 q 21.1
Codifica una proteína transmembrana llamada ErbB-2, con actividad tirosin-quinasa en su dominio intracelular.
Entre un 18-20% de las pacientes con cáncer de mama metastásico presentan amplificación del gen que codifica la proteína HER2.
¿Que es Her2?
Azambuja E, et al. JCO. 2007;1(2):72-78.
X X X X
X X X X X X X
(A) Tiempo hasta la recaída a distancia (B) Supervivencia
Recaídas en el cáncer HER2-positivo
Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423
Supervivencia Global (meses)
0,0
24 48 72 96
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
babili
dad
0
Tiempo hasta la aparición
de metástasis a distancia (meses)
0,0
24 48 72 96 120 144 192
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
babili
dad
0 168
p < 0,01 p < 0,01
X Censurado Luminal A Luminal B Basal-like ErbB2+
X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X
X
X
X
X
X
X X X
X
X
X X X
X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X
X X X
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Tiempo (meses)
0
12 24 36 48 60 72 84
20
40
60
80
100
Superv
ivencia
Glo
bal1
(%
)
Sin amplificación
(n = 52)
Con amplificación (n = 11)
>5 copias
0
p = 0,06
1. Slamon et al. Science 1987;234:177–182; 2. Ross et al. Oncologist 2003;8:307–325
Correlación entre la positividad HER2
y la supervivencia en el cáncer de mama
• La amplificación del gen HER2
(>5 copias) se ha asociado a una
reducción de la supervivencia en
el cáncer de mama1
• La positividad para HER2 predice
una menor respuesta del cáncer
de mama a las terapias estándar
y una menor supervivencia1
• La positividad HER2 se
correlaciona con un
comportamiento más agresivo del
cáncer de mama2
• Corto intervalo libre de
enfermedad.
• Gran tamaño tumoral.
• Alto grado nuclear.
• Afectación ganglionar.
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Superv
ivencia
Glo
bal (%
)
Meses tras la inclusión
Quimio (n = 234)
Quimio + trastuzumab (n = 235)
0
20
40
60
80
100
0 5 15 25 35 45
Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792
La SG fue la variable secundaria en el estudio Quimio = doxorubicina o epirubicina + ciclofosfamida o paclitaxel; CMM = cáncer de mama metastásico; SG = Supervivencia Global; RR = riesgo relativo de muerte
RR = 0,80
p = 0,046
Mediana de la SG:
20,3 meses Mediana de la SG:
25,1 meses
Trastuzumab aumenta significativamente la
mediana de la SG en una población de
pacientes de alto riesgo con CMM HER2-
positivo
RR=0.80
p=0.046
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BASAL-LIKE
• 15%
• Edades mas tempranas
• Mayor tamaño tumoral al diagnostico
• Mayor grado histológico
• > afectación ganglionar
• Peor pronóstico
• >tasa de recaídas en 3 años , más viscerales
• Más frecuentes en las BRCA
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NORMAL- BREAST
• 5-10%
• Mal caractizados
• Muy poco frecuentes
• RE, RP,CERB2- (no llegan a basal-like)
• Pronóstico intermedio entre luminales y
basal like
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CLAUDIN-LOW
• Descrito en 2007
• Derivado de la célula troncal
• Baja expresión de genes de adhesión,
proliferación, si tienen de diferenciación
mesenquimal
• Dentro de los basal Like, son TN
• Pronóstico desfavorable, alto grado
• Metaplasicos o medulares
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XX SAC 21/10/2016
XX SAC 21/10/2016
XX SAC 21/10/2016
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Resumen…
-Luminales :mejor pronóstico
- Cerb2 :mal pronóstico ,diana terapéuticas ,
Trz,Pzm, Tdm1, lapatinib, neratinib…
-Triples N: debe seguir la investigación
(huérfanos)
-Descubrir nuevas dianas terapéuticas,
interrelación entre las diferentes vías
metabólicas/señalizacion