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Implicancias de la clasificación biofarmacéutica de los fármacos en las regulaciones sobre equivalencia
farmacéutica y bioequivalencia y en la práctica farmacéutica.
Prof. Dr. Ruben H. Manzo
Departamento de FarmaciaFacultad de Ciencias Químicas
Universidad Nacional de CórdobaARGENTINA
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Sistema de clasificación Sistema de clasificación biofarmacéuticabiofarmacéutica de los fármacos de los fármacos (SCB)(SCB)
El SCB (BCS en ingles) fue propuesto por el Prof. GordonAmidon y col1 en 1995.
Desde entonces su impacto en las regulaciones sobre bioequivalencia se ha incrementado progresivamente en todo el mundo.
El SCB se aplica a formulaciones sólidas orales de liberación inmediata (FSOLI)
Las FSO constituyen la forma mas utilizada de administración de fármacos.
1 Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.
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Sistema de clasificación Sistema de clasificación biofarmacéuticabiofarmacéutica de los fármacos de los fármacos (SCB)(SCB)
El SCB permite establecer los requerimientos que deben satisfacer las FSOLI, para garantizar eficacia y seguridad, sobre la base de las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y de la fisiología del tracto gastrointestinal.
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Sistema de clasificación Sistema de clasificación biofarmacéuticabiofarmacéutica de los fármacos de los fármacos (SCB)(SCB)
Contexto
La problemática de la coexistencia de medicamentos innovadores y no innovadores
La producción de legislaciones que promovieron la introducción de medicamentos genéricos
Desarrollo del soporte científico-técnico
FDA/USP de EEUU: definiciones de Equivalencia Terapéutica, Bioequivalencia (BE) y Equivalencia Farmacéutica
Legislaciones similares en Europa y otros países
En Argentina: introducción de medicamentos similares (Decreto PEN 150/92). Prescripción de los medicamentos por el nombre genérico de sus principios activos (Res. Ministerial 326/2002)
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Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma FF, la misma dosis y vía de administraciónFF, la misma dosis y vía de administración
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Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma FF, la misma dosis y vía de administraciónFF, la misma dosis y vía de administración
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Sistema de clasificación Sistema de clasificación biofarmacéuticabiofarmacéutica de los fármacos de los fármacos (SCB)(SCB)
BAJABAJAIV
BAJAALTAIII
ALTABAJAII
ALTAALTAI
PERMEABILIDAD INTESTINAL
SOLUBILIDAD relativa a la dosisCLASE
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Definición de la OMS de alta Definición de la OMS de alta solubilidad de un solubilidad de un p.ap.a..
Cociente Dosis /solubilidad < 250 Cociente Dosis /solubilidad < 250 mlmlsobre el intervalo de sobre el intervalo de pHpH 1.2 1.2 --6.8 a 6.8 a 37oC37oCSe utiliza la dosis más alta indicada en Se utiliza la dosis más alta indicada en la lista modelo de la OMSla lista modelo de la OMS
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Definición de la OMS de alta Definición de la OMS de alta permeabilidad de un permeabilidad de un p.ap.a..
Cuando la absorción de un Cuando la absorción de un p.ap.a. es del . es del 85% o mayor se considera altamente 85% o mayor se considera altamente permeablepermeable
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La relación entre la solubilidad y la dosisDigoxina vs Griseofulvina
133.00.08Número de dosis (Do)
33,33020.8Volumen necesario para disolver la dosis (ml)
0.0150.024Solubilidad (mg/ml)
500.00.5Dosis (mg)
GRISEOFULVINADIGOXINA
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El escenario fisiológico: los procesos de liberación y absorción
Secuencia LADME
DISTRIBUCIÓN
LIBERACIÓN
ABSORCIÓN
BIOFASE
EXCRECIÓN
METABOLISMO
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Secuencia de eventos previos a la absorciónSecuencia de eventos previos a la absorción
FORMA NO IONIZADA
FORMA IONIZADA
FORMA NO
IONIZADA
FORMA IONIZADA
LUMENLUMEN MEMBRANAMEMBRANA
GASTROINTESTINALGASTROINTESTINAL
PLASMAPLASMA
FÁRMACO EN
SOLUCIÓN
desagregación
disgregación
Disolución lenta
Disolución
Disolución rápida
PRECIPITADO MICELAR
disgregacióndisgregación disolucióndisolución difusióndifusión
Adaptado de: Biofarmacia y farmacocinética. Vol. 2
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pH gastro intestinal en adultos sanos
7,57,4Ileon
5,2 - 6,06,6Yeyuno
5,46,5Duodeno(medio – distal)
4,91,3Estómago
pHpost- prandial
pHen ayunoLocalización
Tomado de: Horter, D. and Dressman, J.B., 2001. Adv. D. Del. 46, 75-87.
Partículas de hasta 1 mm pasan a través del píloro sin dificultades.
La secreción de sales biliares puede tener incidencia en la solubilización de moléculas del principio activo.
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Permeabilidad intestinal
Tomado de Modern Biopharmaceutics, Version 4.0 with Capsugel Library ®
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Absorción y permeabilidad intestinal
1) Estudios de la extensión de la absorción en humanos
2) Métodos de permeación intestinal
•Estudios de perfusión intestinal in vivo en humanos
•Estudio de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales
•Experimentos de permeación in vitro sobre segmentos aislados de intestino
•Experimentos de permeación in vitro sobre una monocapa de cultivo de células intestinales
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L
φ2R
Modelo dinámico de disolución y permeación
Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.
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Fracción de dosis absorbida en función de su Fracción de dosis absorbida en función de su permeabilidad en humanospermeabilidad en humanos
Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.
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Modelo dinámico de disolución-permeación
relaciona:
la velocidad de absorción con la velocidad de disolución y la dosis
lo que permite estimar:
el tiempo medio de residencia del fármaco disueltola probabilidad de absorción de la dosis administrada
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La relación entre la solubilidad y la velocidad de disolución
Ecuación de Noyes-Whitney
Velocidad =d CF
d t= kNWA. . ( SF – Ct )
La velocidad de disolución es proporcional a la solubilidad del fármaco y a la superficie de contacto partículas-medio de disolución
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Implicancias del SCB y expectativa de correlación in vitroin vivo en cada categoría
Los requerimientos de equivalencia
BAJA
BAJA
ALTA
ALTA
Permeabilidad intestinal
LimitadaBAJAIV
No. La vabsorción estaría limitada por la permeabilidad
ALTAIII
Si. Si los ensayos in vitroreflejan la situación in vivo
BAJAII
Sólo si: vdisolución< vabsorciónALTAI
Expectativa de correlación iv-iv
Solubilidad relativa a la dosisClase
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Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucióndisolución de formas farmacéuticas sólidas de formas farmacéuticas sólidas
orales de liberación inmediata (FFSOLI)orales de liberación inmediata (FFSOLI)
Disolución muy rápidaDisolución muy rápida: : disolución > disolución > 85% de la cantidad rotulada de 85% de la cantidad rotulada de p.ap.a. en 15 . en 15 min. min.
Se aplica a productos con Se aplica a productos con p.ap.a. clase . clase III. III.
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Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucióndisolución de formas farmacéuticas sólidas de formas farmacéuticas sólidas
orales de liberación inmediata (FFSOLI)orales de liberación inmediata (FFSOLI)
Disolución rápidaDisolución rápida: disolución > : disolución > 85% de la cantidad rotulada de 85% de la cantidad rotulada de p.ap.a. . en 30 min.en 30 min.Se aplica a productos con Se aplica a productos con p.ap.a. clase I . clase I y de la clase II que son ácidos débiles y de la clase II que son ácidos débiles y cumplen el requerimiento de alta y cumplen el requerimiento de alta solubilidad (dosis/solubilidad < 250 solubilidad (dosis/solubilidad < 250 mlml) a ) a pHpH 6.86.8
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Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucióndisolución de formas farmacéuticas sólidas de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata (FFSOLI)orales de liberación inmediata (FFSOLI)
En ambos casos el requerimiento se En ambos casos el requerimiento se debe cumplir en los 3 medios (debe cumplir en los 3 medios (pHspHs: : 1.2, 4.5 y 6.8) a 371.2, 4.5 y 6.8) a 37°C°C utilizando 900 utilizando 900 mlml y agitación mediante paleta a 75 y agitación mediante paleta a 75 rpmrpm o canastilla a 100 o canastilla a 100 rpmrpm en el en el equipo USP.equipo USP.
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EximiciónEximición de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalencia
FSOLI con FSOLI con p.ap.a. clase I (alta solubilidad . clase I (alta solubilidad –– alta alta permeabilidad) si demuestran:permeabilidad) si demuestran:
Disolución rápidaDisolución rápida y el perfil de disolución del y el perfil de disolución del producto producto multifuentemultifuente es es similarsimilar al del producto de al del producto de referencia en los 3 medios (referencia en los 3 medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y 6.8).: 1.2, 4.5 y 6.8).
Disolución muy rápida Disolución muy rápida de ambos el producto de ambos el producto multifuentemultifuente y el producto de referencia. En ese y el producto de referencia. En ese caso no es necesario establecer la similitud de los caso no es necesario establecer la similitud de los perfiles.perfiles.
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EximiciónEximición de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalenciaFSOLI con FSOLI con p.ap.a. clase III. clase III (alta (alta
solubilidad solubilidad –– baja permeabilidad) si baja permeabilidad) si demuestran:demuestran:
Disolución muy rápida Disolución muy rápida de ambos, el de ambos, el producto producto multifuentemultifuente y el producto de y el producto de referencia en los 3 medios (referencia en los 3 medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y : 1.2, 4.5 y 6.8). 6.8).
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EximiciónEximición de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalencia
FSOLI con FSOLI con p.ap.a. con alta solubilidad a . con alta solubilidad a pHpH 6.8 pero no a 6.8 pero no a pHspHs 1.2 o 4.5 y con 1.2 o 4.5 y con alta permeabilidad alta permeabilidad (compuestos de (compuestos de clase clase IIII con propiedades de ácido débil) si con propiedades de ácido débil) si demuestran:demuestran:
Disolución rápidaDisolución rápida (85% en 30 min.) a (85% en 30 min.) a pHpH 6.8.6.8.
Perfil de disolución similar Perfil de disolución similar entre el productoentre el productomultifuentemultifuente y producto de referencia en los 3 y producto de referencia en los 3 medios (medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y 6.8).: 1.2, 4.5 y 6.8).
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Amidon,G. et. al.1
SOLUBILIDAD: fuentes secundarias y (aproximaciones por nomenclatura y sin tener en cuenta la temperatura)
PERMEABILIDAD: coeficiente de partición estimado
Lindenberg, M., Kopp, S. andDressman, J.2
SOLUBILIDAD: fuentes primarias, determinación experimental y cálculos teóricos a partir de datos experimentales (teniendo en cuenta la Temperatura)
PERMEABILIDAD: biodisponibilidad absoluta (humanos), permeabilidad intestinal (lock-I-gut™) y permeabilidad en cultivos celulares
1 Kasim, N.A., Whitehouse, M., Ramachandranm, C, Bermejo, M, Lennernas, H., Hussain, A, Junginger, H., Stavchansky, S., Midha, K., Shah, V. and Amidon, G., 2004. Mol. Pharm., 1, 85-96.2 Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004,
Clasificación del listado de medicamentos esenciales
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Principios activos Clase I (46 Principios activos Clase I (46 p.ap.asobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))
1.1. Ácido Ácido acetilsalicilicoacetilsalicilico2.2. AlopurinolAlopurinol3.3. AmiloridaAmilorida clorhidratoclorhidrato4.4. Amitriptilina Amitriptilina
clorhidratoclorhidrato5.5. AmlodipinaAmlodipina6.6. AmoxicilinaAmoxicilina (anhidra)(anhidra)7.7. Ácido ascórbicoÁcido ascórbico8.8. Cloroquina fosfatoCloroquina fosfato
9.9. DiazepamDiazepam10.10. DigoxinaDigoxina11.11. DLDL--metioninametionina12.12. Doxiciclina clorhidratoDoxiciclina clorhidrato13.13. FluconazolFluconazol14.14. LevonorgestrelLevonorgestrel15.15. Lamivudina Lamivudina 16.16. Litio carbonatoLitio carbonato
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Principios activos Clase I (46 Principios activos Clase I (46 p.ap.asobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))
17.17. NoretisteronaNoretisterona18.18. MetronidazolMetronidazol19.19. NicotamidaNicotamida20.20. NoretisteronaNoretisterona21.21. ParacetamolParacetamol22.22. FenobarbitalFenobarbital23.23. Fenoximetilpenicilina Fenoximetilpenicilina
sódicasódica24.24. Ioduro de potasioIoduro de potasio
25.25. PrednisolonaPrednisolona26.26. Primaquina difosfatoPrimaquina difosfato27.27. Proguanil clorhidratoProguanil clorhidrato28.28. Prometazina Prometazina
clorhidratoclorhidrato29.29. Propranolol clorhidratoPropranolol clorhidrato30.30. EstavudinaEstavudina31.31. Valproato sódicoValproato sódico32.32. Piridoxina clorhidratoPiridoxina clorhidrato
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Principios activos Clase I (46 Principios activos Clase I (46 p.ap.asobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))
33.33. Quinina sulfato o Quinina sulfato o bisulfatobisulfato
34.34. RiboflavinaRiboflavina35.35. Salbutamol Salbutamol
sulfatosulfato36.36. Warfarina sódicaWarfarina sódica37.37. ZidovudinaZidovudina38.38. Folinato cálcicoFolinato cálcico
39.39. ClindamicinaClindamicina40.40. CiclofosfamidaCiclofosfamida41.41. Dietilcarbamazina Dietilcarbamazina
citratocitrato42.42. Doxiciclina Doxiciclina
clorhidratoclorhidrato43.43. LevofloxacinaLevofloxacina44.44. OfloxacinaOfloxacina45.45. Tamoxifeno citratoTamoxifeno citrato
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Principios activos Clase II (14 Principios activos Clase II (14 p.ap.a sobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))
1.1. CarbamazepinaCarbamazepina2.2. DapsonaDapsona3.3. GriseofulvinaGriseofulvina4.4. IbuprofenoIbuprofeno5.5. Ácido iopanoicoÁcido iopanoico6.6. NevirapinaNevirapina7.7. NifedipinaNifedipina
8.8. NitrofurantoínaNitrofurantoína9.9. Fenitoina sódicaFenitoina sódica10.10. PraziquantelPraziquantel11.11. RifampicinaRifampicina12.12. SulfametoxazolSulfametoxazol13.13. TrimetoprimaTrimetoprima14.14. Verapamilo Verapamilo
clorhidratoclorhidratoPROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
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Principios activos Clase III (54 Principios activos Clase III (54 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 25 III / I). Incluye 25 III / I)
1.1. AbacavirAbacavir2.2. AciclovirAciclovir3.3. AtenololAtenolol4.4. BenznidazolBenznidazol5.5. CloranfenicolCloranfenicol6.6. ClorpromazinaClorpromazina
clorhidratoclorhidrato7.7. CloxacilinaCloxacilina sódicasódica8.8. Codeína FosfatoCodeína Fosfato
9.9. DidanosinaDidanosina10.10. EnalaprilEnalapril11.11. ErgocalciferolErgocalciferol12.12. EritromicinaEritromicina estearato estearato
succinatosuccinato13.13. EtambutolEtambutol clorhidratoclorhidrato14.14. Sales ferrosasSales ferrosas15.15. HidralazinaHidralazina
clorhidratoclorhidrato16.16. HidroclorotiazidaHidroclorotiazida
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Principios activos Clase III (54 Principios activos Clase III (54 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 25 III / I). Incluye 25 III / I)
17.17. LevotiroxinaLevotiroxina spódicaspódica18.18. MetforminaMetformina
clorhidratoclorhidrato19.19. MetildopaMetildopa20.20. MetoclopramidaMetoclopramida
clorhidratoclorhidrato21.21. Neostigmina bromuroNeostigmina bromuro22.22. NifurtimoxNifurtimox
23.23. PenicilaminaPenicilamina24.24. Ranitidina clorhidratoRanitidina clorhidrato25.25. Tiamina clorhidratoTiamina clorhidrato26.26. Zinc sulfatoZinc sulfato27.27. Metotrexato sódicoMetotrexato sódico28.28. Piridostigmina Piridostigmina
bromurobromuro
PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1
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Principios activos Clase III / IPrincipios activos Clase III / I
1.1. AmodiaquinaAmodiaquina2.2. Ácido clavulánicoÁcido clavulánico3.3. Biperiden clorhidratoBiperiden clorhidrato4.4. Clorfenamina Clorfenamina
clorhidratoclorhidrato5.5. Ciprofloxacino Ciprofloxacino
clorhidratoclorhidrato6.6. Clomifeno citrato Clomifeno citrato
PenicilaminaPenicilamina
7.7. Clomipramina Clomipramina clorhidratoclorhidrato
8.8. EtinilestradiolEtinilestradiol9.9. Ácido fólicoÁcido fólico10.10. Glicerilo trinitratoGlicerilo trinitrato11.11. IsoniazidaIsoniazida12.12. Isosorbida dinitratoIsosorbida dinitrato
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Principios activos Clase III / IPrincipios activos Clase III / I
13.13. Levamisol clorhidratoLevamisol clorhidrato14.14. Morfina sulfatoMorfina sulfato15.15. PirazinamidaPirazinamida16.16. ArtesunatoArtesunato17.17. CloranbucilCloranbucil18.18. cicloserinacicloserina19.19. EtionamidaEtionamida
19.19. EtosuximidaEtosuximida20.20. FlucitosinaFlucitosina21.21. Levamisol clorhidratoLevamisol clorhidrato22.22. PentaminaPentamina23.23. Procarbazina Procarbazina
clorhidratoclorhidrato24.24. Quinidina sulfatoQuinidina sulfato
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Principios activos Clase IV (24 Principios activos Clase IV (24 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 7 IV / III y 4 . Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)IV / II)
1.1. AzitromicinaAzitromicina2.2. CefiximaCefixima3.3. ClofaziminaClofazimina4.4. DiloxanidaDiloxanida furoatofuroato5.5. EfavirenzEfavirenz6.6. FurosemidaFurosemida
7.7. GlibenclamidaGlibenclamida8.8. Indinavir sulfatoIndinavir sulfato9.9. IvermectinaIvermectina10.10. IopinavirIopinavir11.11. RitonavirRitonavir12.12. MebendazolMebendazol
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Principios activos Clase IV (27 Principios activos Clase IV (27 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 7 IV / III y 4 . Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)IV / II)
13.13. Mefloquina clorhidratoMefloquina clorhidrato14.14. Melfinavir mesilatoMelfinavir mesilato15.15. NiclosamidaNiclosamida16.16. Pirantel embonatoPirantel embonato17.17. PirimetaminaPirimetamina18.18. EspironolactonaEspironolactona19.19. SulfazalasinaSulfazalasina20.20. TriclabendazolAzatioprina TriclabendazolAzatioprina
sódicasódica
21.21. CiclosporinaCiclosporina22.22. EtoposidoEtoposido23.23. Mefloquina clorhidratoMefloquina clorhidrato24.24. MercaptopurinaMercaptopurina25.25. MiffepristonaMiffepristona--MisoprostolMisoprostol26.26. OxamiquinaOxamiquina27.27. Ácido pÁcido p--aminosalicílicoaminosalicílico28.28. SulfadiazinaSulfadiazina
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Consideraciones complementarias Consideraciones complementarias sobre las bioexencionessobre las bioexenciones
Beneficio/ riesgo de la decisiónBeneficio/ riesgo de la decisión
ExcipientesExcipientes
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La categorización del listado de La categorización del listado de fármacos esenciales de la OMSfármacos esenciales de la OMS
N
N
NH
NHO
NH2NH2
NH2Cl
NN+
N
O-
O
CH3
OH
Análisis de algunos casos modelo
MetronidazolAmilorida Clorhidrato
HClHCl 0,1 0,1 NNHCl 0,1 NEnsayo de disolución USPEnsayo de disolución USP
1 g %1 g %poco solubleSolubilidad en aguaSolubilidad en agua
200 200 –– 5005005 DosisDosis
2,62,68,7pKapKa
IIIClaseClase
MetronidazolMetronidazolAmiloridaAmilorida ..HClHCl
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Disolución vs. BiodisponibilidadDisolución vs. Biodisponibilidad
Tomado de: Blume, H.H. and Schug, B.S., 1999. Eur. J. Pharm. Sci. 9, 117-121.
Ranitidina Clorhidrato
Clase: IIIpKa= 8,2 Dosis: 300 mgMedio de disolución USP: Agua
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Exenciones para fármacos Clase 3
Publicación de monografías para bioexenciones (clase 1, 2 y 3)
Últimos avancesÚltimos avances
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Monografías para bioexencionesMonografías para bioexenciones
ParacetamolParacetamolAtenololAtenololAmitriptilina clorhidratoAmitriptilina clorhidratoCimetidinaCimetidinaCloroquina fosfatoCloroquina fosfatoCloroquina sulfatoCloroquina sulfatoCloroquina clorhidratoCloroquina clorhidrato
IbuprofenoIbuprofenoPrednisolonaPrednisolonaPrednisonaPrednisonaPropranolol clorhidratoPropranolol clorhidratoRanitidina clorhidratoRanitidina clorhidratoVerapamilo clorhidratoVerapamilo clorhidrato
Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amitriptyline Hydrochloride. R. H. Manzo, M.E. Olivera, G. Amidon, J. B. Dressman, V. P. Sa and D. M. Barends. Journal of Pharmaceutical Sciences 95, 966-973(2006).
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SSistema de istema de CClasificación lasificación BBiofarmacéutica de iofarmacéutica de DDisposición de isposición de FFármacosármacos
PharmPharm. Res. 22(1), 2005. Res. 22(1), 2005
Permite predecir
•Ruta de eliminación
•Efecto de los transportadores de eflujo y absorcion sobe la BDO
•Direccion e importancia de los efectos de las comidassobre BDO
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SCBDF: ruta predominante de eliminación por SCBDF: ruta predominante de eliminación por ClaseClase
Clase 1
Alta solubilidad
Alta permeabilidad
Clase 2
Baja solubilidad
Alta permeabilidad
Clase 3
Alta solubilidad
baja permeabilidad
Clase 4
Baja solubilidad
Baja permeabilidad
Metab
olismo
Ren
al/b
iliar in
alterado
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