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Ana Mª Valle Díaz de la Guardia F.I.R 4º año
Hospital Universitario San Cecilio Granada
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GENERALIDADES • Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva. • Se incluye dentro del grupo de las lipidosis,
enfermedades por almacenamiento de lípidos. • Prevalencia 1:150.000 (enfermedad rara)
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• Tipo A: muy severa y casi incompatible con la vida. Los enfermos raramente sobreviven a los 2 a 3 años de edad.
• Tipo B: la manifestación principal es pulmonar, son personas neurológicamente normales y suelen tener una longevidad aceptable.
• Tipo C: afectación principalmente neurológica, con supervivencia variable, de 10 – 20 años de vida.
TIPOS A, B y C
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Fisiopatología Defecto del transporte intracelular de los lípidos que lleva a una acumulación de éstos en los lisosomas.
Piel
Hígado y bazo
SNC
Colesterol libre
Colesterol libre, esfingolípidos,
fosfolípidos
Glucoesfingolípidos
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PERSONA SANA
LDL (ricas en colesterol
esterificado)
Lisosomas Degradación e
hidrólisis
Colesterol libre
Reutilización intracelular
El colesterol se acumula en los
lisosomas
Acúmulo de lípidos hasta
límites tóxicos
NIEMANN-PICK tipo C
No hay degradación en
los lisosomas de las LDL
Daños en células y tejidos
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La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. Está asociada a dos genes: el NPC1, situado en el cromosoma 18 y el NPC2, situado en el cromosoma 14.
En esta enfermedad, el 90 % de los pacientes presenta una mutación en el gen NPC1.
Etiología
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Los productos de la expresión génica de NPC1 y NPC2 (las proteínas NPC1 y NPC2) son esenciales para el transporte intracelular normal del colesterol.
Desempeñan un papel principal en el transporte lipídico entre los endosomas, el retículo endoplasmático y la membrana plasmática.
Mutación Proteínas erróneas
NPC1 y NPC2
Alteración del transporte del colesterol y
acumulación de lípidos en los
lisosomas
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Cuando los dos padres son portadores, existe una posibilidad del 25% de que su hijo tenga la
enfermedad y del 50% de que sea portador.
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• Síntomas compatibles: hepatoesplenomegalia y alteración SNC.
• Biopsia cutánea, para observar cómo proliferan las células y cómo movilizan y almacenan el colesterol.
• Estudio genético de mutaciones en los genes NPC1 y NPC2.
Diagnóstico
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El acúmulo de lípidos en las neuronas y en las células neurogliales altera la
neurotransmisión
Distonías Ataxia
Retraso mental Convulsiones
Dificultad en el habla
Síntomas y evolución
síntomas neurológicos
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Garver WS et al. Am J Med Genet 2007;143:1204–1211
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• Tratamiento de los síntomas
Tratamiento
• Miglustat
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Miglustat (Zavesca®) • Indicado para el tratamiento de las manifestaciones
neurológicas progresivas en pacientes con enfermedad de NP-C.
• Es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa (glucosiltransferasa).
• Actúa impidiendo la síntesis de glucoesfingolípidos, y por tanto su acumulación lisosomal.
• Dosis: 200 mg tres veces al día.
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Nuestro caso: “Una pequeña esperanza
para Alberto”
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• Paciente de 10 años diagnosticado de Enferm. de Niemann-Pick tipo C
• Retraso mental importante • No deambulación • Parálisis espástica de las
extremidades • No ingesta oral: gastrostomía
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Septiembre 2011 Desde el Servicio de Pediatría, nos solicitan
información sobre cómo adquirir hidroxipropilbeta-ciclodextrina.
¿¿Hidroxi! qué??
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Hidroxipropil beta ciclodextrina (HPBCD)
Las ciclodextrinas son una familia de oligosacáridos cíclicos con una superficie externa hidrofílica y una cavidad interna lipofílica.
La HPBCD es una sustancia comúnmente utilizada como excipiente en la formulación de medicamentos, cosméticos y productos de alimentación con los que forma complejos estables, mejorando su solubilidad y estabilidad.
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HPBCD en Niemann-Pick tipo C Experiencia en animales
Liu et al. Pediatric Res. 2009: 68(4); 309-15. -Estudio en ratones con Niemann-Pick tipo C. -HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal. -Aumentó la esperanza de vida en un 30%, y redujo la carga de colesterol total del cuerpo en más de 900 mg/Kg.
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Davidson C et al. PlosOne 2009: Vol. 4
-Estudio en ratones con Niemann-Pick tipo C.
-HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal.
-Retrasó la aparición clínica de la enfermedad. -Redujo la cantidad de colesterol acumulado dentro de las neuronas. -Se demostró que HPBD semanal tuvo una eficacia similar a la administración de miglustat cada 24 horas.
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Davidson C et al. PlosOne 2009: Vol. 4
![Page 21: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/21.jpg)
Vite et al. Pediatric Research 2010: Vol. 68.
-Estudio en gatos con Niemann-Pick tipo C
-HPBCD 4g/Kg subcutánea dosis semanal.
-El tratamiento con HPBCD logró un incremento significativo de la capacidad auditiva del animal, manteniéndose durante 12 semanas.
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En Enero de 2009, la Dra. Caroline Hastings solicitó el uso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina para el tratamiento de Addison y Cassidy, basándose en los p rometedores resu l tados de las investigaciones con modelos de gato y ratones descritas anteriormente.
HPBCD en Niemann-Pick tipo C Experiencia en humanos
http://addiandcassi.com/
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! En Abril de 2009, la FDA aprobó la utilización de HPBCD en estas dos gemelas, a modo de ensayo clínico, y comenzaron a recibir tratamiento intravenoso.
! Se elaboró un protocolo detallado, en el que figuran las dosis recibidas, los efectos registrados y posibles efectos adversos.
! Desde Abril a Octubre, recibieron HPBCD 2.500 mg/Kg una vez a la semana.
![Page 24: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/24.jpg)
! En Octubre de 2010, la FDA aprobó la solicitud de la Dra. Hastings para administrar HPBCD vía intratecal, en dosis de 175 mg cada 15 días.
! Este protocolo se inició basándose en la dificultad que tiene la HPBCD para atravesar la barrera hematoencefálica y en la evidencia de que la administración directa en el SNC ofrece un beneficio terapéutico superior
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Resultados preliminares • Reducción en el tamaño de los lisosomas • Reducción de los niveles de oxiesteroles en
plasma (biomarcador para la evolución de la enfermedad de Niemann Pick tipo C).
• Mejora del equilibrio y la estabilidad, menos ataxia y mejor control de la cabeza.
• Mejora de la fuerza muscular y aumento del apetito.
• Mejora de la función auditiva.
La HPBCD fue bien tolerada, sin toxicidad renal, hepática o de otro tipo.
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Tras la aprobación por parte de la FDA del ensayo clínico de EEUU, existen 11 pacientes más tratados con HPBCD.
En todos los casos existe similitud en la mejora de los síntomas neurológicos: ataxia, fuerza muscular, capacidad auditiva" etc.
HPBCD en Niemann-Pick tipo C Otros casos en el mundo
![Page 27: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/27.jpg)
• Proveedor: laboratorio CTD Holdings Inc (Florida, EEUU).
• Presentación: 500 g polvo • Nombre comercial: Trappsol®
¿Cómo conseguimos la HPBCD?
![Page 28: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/28.jpg)
El 27 de Mayo de 2010, la FDA otorgó la designación de medicamento huérfano a la HPBCD, como un tratamiento potencial para la enfermedad de Niemann Pick-C. El pasado 30 de Agosto de 2011, recibió la misma condición por parte de la EMEA.
![Page 29: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/29.jpg)
1º Obtener la conformidad del laboratorio.
2º Solicitar el alta del medicamento en la aplicación de Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales de la AEMPS.
![Page 30: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/30.jpg)
Documentación aportada: - Datos del producto - Conformidad de suministro del proveedor - Informe clínico - Consentimiento informado - Bibliografía
![Page 31: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/31.jpg)
1º Obtener la conformidad del laboratorio.
2º Solicitar el alta del medicamento en la aplicación de Gestión de Medicamentos Especiales de la AEMPS.
3º Evaluar la solicitud en la Subcomisión de Medicamentos en Uso Compasivo de la CURM.
4º Realizar el pedido al laboratorio.
![Page 32: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/33.jpg)
Elaboración de la solución intratecal de HPBCD
![Page 34: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/34.jpg)
Procedimiento
• En un vial estéril, pesar la cantidad exacta de polvo.
• Disolver con 6 mL de NaCl 0.9%. • Traspasar el contenido a otro vial estéril, a
través de un filtro de 0,22 µm. • Cerrar y etiquetar.
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Control de calidad • Control de pH • Ensayo del punto de burbuja • Control microbiológico:
– Medio Tioglicolato – Medio TSB Tras 15 días de incubación, resultado negativo.
![Page 36: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/36.jpg)
Características del producto acabado
• Estéril • pH 6.6 • Incoloro, transparente, sin partículas en
suspensión. • Estabilidad: 24h a Tª ambiente.
![Page 37: Ciclodextrina en enfermedad de Niemann Pick-C](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022012322/559164051a28ab24468b45b3/html5/thumbnails/37.jpg)
Situación actual • Colocación de catéter con bomba de
infusión. • Pruebas de valoración inicial.
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PRUEBAS DE VALORACIÓN INICIAL
• Electroencefalograma • RMN cerebral • TAC pulmonar • Potenciales Evocados Auditivos de tronco
cerebral (PEATC)
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SEPTIEMBRE 2011
OCTUBRE 2011
NOVIEMBRE 2011
ENERO 2012
FEBRERO 2012
MARZO 2012
Solicitud del Servicio de Pediatría
Solicitud a la AEMPS
Autorización de la AEMPS
Llegada del producto
Prueba inicial
Primera administración
175 mg cada 15 días
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GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN