Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36 Salamanca, 4 a 8 de Junio de 2018
Casos clínicos de inmunosupresión
Patricio Más Serrano
FED. Unidad de Farmacocinética Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Beneficio
Toxicidad
No Beneficio
No Beneficio
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Variabilidad en la respuesta
Dosis administrada Dosis absorbida
Conc. plasm/biofase Efecto
Adherencia
/
Cumplimient
o
Biofarmacia
Farmacocinét
ica
Farmacodina
mia
Farmacogenóm
ica Inmunogenicida
d
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Farmacocinética
Cmin
AUC
Cmax
Correlación
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+ Tacrolimus
Monitorización FC:
• Matriz biológica: sangre total
• Técnica analítica: ACMIA
• Tiempo en alcanzar EE: 3-5 días
• Parámetro PK/PD: AUC
• Muestreo: Valle, T2 y T3
Procesos no lineales
• Intervalo terapéutico
o Cp valle: 5-10 ng/ml
o AUC: 300 ng·h/mL
• Efectos adversos relacionados con PK
o Neurotoxicidad (tremor,
o Nefrotoxicidad
o Hipertensión
o Complicaciones infecciosas
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Individualización posológica
Algoritmos
• Reducción de % dosis en función de parámetros clínicos
o Ej. Disminución en % Dm de de antibióticos en función del ClCrs
Métodos paramétricos
• Utiliza Parámetros PK fijos.
o Ej Vd Digoxina: 7 L/kg
Métodos bayesianos
• Cálculo de los Parámetros PK inviduales
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+ ¿Para qué sirve la Modelización?
Modelización
¿Por qué..?
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+ ¿Qué es la Modelización PKPD?
SIMPLIFICACIÓN DE LA
REALIDAD
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+ ¿Qué es la Modelización PKPD?
MODELO POBLACIONAL
FARMACOCINÉTICO/FARMACODINÁ
MICO (MODELO PK/PD)
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+ ¿Qué es la Modelización PKPD?
Neutropenia
Tamaño
Tumor
Crisis
Epilépticas
Depresión
Función
cardíaca
Carga
Vírica
PD
Dosis
Kel
Ka
K21 Central Perifer.
K12
Efecto
f(PKPD)
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+ ¿Qué es la Modelización PKPD?
Dosis
Kel
Ka
K21 Central Perifer.
K12
Efecto
f(PKPD)
11222111
)(
)(CkCkCk
td
Cdel
150
1max
)(
)(
CC
CE
td
Ed
1122212
)(
)(CkCk
td
Cd
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+ ¿Para qué sirve la simulación?
Modelización Simulación
¿Por qué..? ¿Y si..?
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+ ¿Para qué sirve la simulación?
Diferente Dosis
Diferente Intervalo
Diferente
Población
Interacciones
Farmacológicas
Simulación del modelo PK/PD
Y si…?
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Selección del Modelo Poblacional PKPD
Raza
Edad y Sexo
Tratamiento concomitante
Patología
Covariables estudiadas
Técnica analítica utilizada para la determinación de Cp
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+
Evaluar el efecto de MDR1 y CYP3A4 3A5 en el aclaramiento oral
Efecto
poligénico
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Aplicación en HGUA
Objetivo:
• Alcanzar Cp objetivos
Modelo poblacional Tacrolimus
• Población de nuestro entorno
• Covariables
o Información farmacogenética
o Formas farmacéuticas: Prograf® y Advagraf®
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+
Modelo Bicompartimental eliminación 1er orden
PESO NO COVARIABLE DEL MODELO FARMACOESTADÍSTICO
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+ Limitaciones
Técnica analítica: HPLC MS-MS
Información farmacogenética
Curvas completas
No modelizado de los parámetros con el tiempo
ACMIA
Extracción 3 muestras
Extracción 3 muestras
Interocasión de los parámetros
BIBLIOGRAFÍA ADAPTACIÓN HGUA
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Aplicación en HGUA
Objetivo:
• Estimar pauta posológica para alcanzar Cp objetivo
Modelo poblacional Tacrolimus
• Población de nuestro entorno
• Covariables
o Información farmacogenética
o Formas farmacéuticas: Prograf® y Advargraf®
Tiempos de muestreo
• Tras la 1ª dosis de tacrolimus
• Valle, 2 horas y 3 horas post-administración
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Advagraf® 10 mg/día vo
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA 89 kg
POBLACIONAL
MMF 1000mg/12h vo
Corticoides pauta descendente (10 mg/24 h vo
3 m)
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Advagraf® 10 mg/día
Advagraf® 10 mg/día vo
T3: 4,5 ng/mL T2: 4,1 ng/mL Valle: 2,38 ng/mL
DIA +1
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28
Modelo PK individual
PARÁMETROS PK: ESTIMACIÓN BAYESIANA
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METABOLIZADOR RÁPIDO
METABOLIZADOR LENTO
T3: 4,5 ng/mL T2: 4,1 ng/mL Valle: 2,38 ng/mL
T3: 4,5 ng/mL T2: 4,1 ng/mL Valle: 2,38 ng/mL
Cálculo parámetros FC individuales:
Cl 62,9 L/h T1/2
26,9 h V1 2446 L V2 275 L
Estimación Css
Estimación Css Css: 5,6 ng/mL
AUC: 169 ng·h/mL
Css: 6,2 ng/mL AUC: 219 ng·h/mL
Advagraf® 10 mg/día vo
Advagraf® 10 mg/día vo 10 mg
10 mg
Cálculo parámetros FC individuales:
Cl 31,1 L/h T1/2
63,7 h V1 2865 L V2 282 L
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Advagraf® 10 mg/día
Advagraf® 10 mg/día vo
DIA +1
T3: 4,5 ng/mL T2: 4,1 ng/mL Valle: 2,38 ng/mL
Css: 6,2 ng/mL AUC: 219 ng·h/mL
ESTIMACIÓN BAYESIANA INDIVIDUAL
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10 10
Advagraf® 20 mg/día vo Advagraf
®
DIA +1
+10 mg
Cvalle: 8.72
ng/mL
SIMULACIÓN AJUSTE POSOLÓGICO
RONDA CLÍNICA: Dosis extra de Tacrolimus (Advagraf ®) 10 mg vo
y al día siguiente dosis 20 mg vo
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Css: 18,2 ng/mL
AUC: 533
ng·h/mL
10 10+10 20
Advagraf® 20 mg/día vo Advagraf
®
DIA +2
T6: 15,89 ng/mL Valle: 9,01 ng/mL
ESTIMACIÓN BAYESIANA INDIVIDUAL
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Css: 10,94
ng/mL
AUC: 320
mg·h/L
Advagraf® 12 mg/día vo
10 10+10 20
Advagraf
®
DIA +2
RONDA CLÍNICA: • Continuar con Advagraf ® 12 mg/día vo • Información farmacoterapéutica • ALTA
SIMULACIÓN AJUSTE POSOLÓGICO
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DIA N
Storset et al. Importance of hematocrit for a tacrolimus target concentration strategy. Eur J Clin Pharmacol, 2014; 70: 65-77
Cambios en los parámetros PK individuales
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Cambios en los parámetros PK individuales
DIA N
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Cambios en los parámetros PK individuales
Modelo adaptativo
DIA N
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Simulaciones PK
Monitorización PK
• Dos escenarios
o Metabolizador normal
o Metabolizador rápido
• Dos modelos
o Parámetros Fijos
o Adaptativo - Interocasiones
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+ Individualización de la Terapia
Simulación del modelo PK/PG
Y si…?
Interaccion PK
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CASO CLÍNICO: Triple terapia Tx Hx
Tx hepatico: julio 2009
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Reducir dosis de TAC 1/10 el día del inicio de tto con Boceprevir y espaciar la administración cada 24h
Tras la primera admon determinar C2 (Cpico)
Monitorizar niveles de TAC a días alternos durante la primera
semana del inicio de Boceprevir y en la semana siguiente a la suspensión
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Monitorización farmacocinética
Solicitud de Monitorización
• Periodo Lead-in - Previo al inicio de Boceprevir (Marzo 2013)
o Cvalle 2 semanas antes del inicio
o Curva (Cv, C2 y C3) 1 semana antes del inicio
Cv 5,2 ng/mL
Cv 4,16 ng/mL C2 15,4 ng/mL C3 11,9 ng/mL
Tacrolim
us
5,5
mg/día
vo
Cpred 4,25 ng/ml AUC 185 ng.h/mL
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+ Simulaciones determinísticas
Cl T½ (h) Cp AUC
1/17 148,5 11,5 285
1/10 87,4 6,6 167,8
1/5 43,7 3,12 83,8
1/2 17,5 1,046 33,6
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PLAN
Tacrolimus/Advagra
f ® 0,5 mg/día vo
5,64
Cv 5,5 ng/mL C2 7,22 ng/mL C3 7,73 ng/mL
Cv 6,09 ng/mL
Cv 6,12 ng/mL
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(Día +78)
Cv 6,63
ng/mL
PLAN
Tacrolimus/Advagra
f ® 1 mg/día vo
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Monitorización farmacocinética
Día +64 • Cvalle 2,89 ng/mL
• C2 3,65 ng/mL
• C3 3,91 ng/mL
Plan Continuar con nueva pauta de Tacrolimus/Advagraf ® 1 mg/día vo • Cest 6,65 ng/mL
• AUCest 175 ng.h/mL
Con actual pauta (0.5
mg/día)
Cpred 3,32 ng/ml
AUC 87,4 ng.h/mL
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Evolución o Mejoría radiológica y clínica
o Alta hospitalaria y control ambulatorio
Tratamientos y recomendaciones al alta o Voriconazol 200 mg/12h vo
#2 CASO CLÍNICO
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Azoles Características
Fluconazol Inhibidor (menos potente) CYP3A4 Sustrato de Gp-P
Voriconazol Inhibidor y sustrato de CYP3A4
Posaconazol Inhibidor de CYP3A4 Inhibidor/sustrato de Gp-P
Isavuconazol Inhibidor de CYP3A4 Inhibidor/sustrato de Gp-P
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Azoles Características
Fluconazol Inhibidor (menos potente) CYP3A4 Sustrato de Gp-P
Voriconazol Inhibidor y sustrato de CYP3A4
Posaconazol Inhibidor de CYP3A4 Inhibidor/sustrato de Gp-P
Isavuconazol Inhibidor de CYP3A4 Inhibidor/sustrato de Gp-P
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Azoles Ciclosporina Tacrólimus Sirólimus
Fluconazol ↑ x 1,8 AUC - -
Voriconazol ↑ x 1,7 AUC ↑ x 2 – 3 AUC ↑ x 11 AUC
Posaconazol ↑ x 1,3 AUC ↑ x 3,6 AUC ↑ x 6,7 AUC
Isavuconazol ↑ x 1,3 AUC ↑ x 2,3 AUC ↑ x 1,8 AUC
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Azoles Ciclosporina Tacrólimus Sirólimus
Fluconazol ↑ x 1,8 AUC - -
Voriconazol ↑ x 1,7 AUC ↑ x 2 – 3 AUC ↑ x 11 AUC
Posaconazol ↑ x 1,3 AUC ↑ x 3,6 AUC ↑ x 6,7 AUC
Isavuconazol ↑ x 1,3 AUC ↑ x 2,3 AUC ↑ x 1,8 AUC
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Situación basal
Tacrólimus 7 mg/24h vo
5,3 5,6 4,9 5,2 5,5
Vc = 128 L Vp = 146 L Cl = 19,3 L/h t1/2 = 4,59 h
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Manteniendo pauta
Voriconazol
Tacrólimus 7 mg/24h vo
AUC = 900 mg∙h/L
AUC = 363 mg∙h/L
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Tacrólimus 7 mg/24h vo
5,3 5,6
Inicio voriconazol
Voricona
zol
4,9 5,2 5,5
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Tacrólimus 7 mg/24h vo
Voriconazol
11
Extracción de nivel valle
Vc = 472 L Vp = 267 L Cl = 11,9 L/h t1/2 = 27,5 h
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Tacrólimus 7 mg/24h vo
Voriconazol
11 No
administrar
dosis e inicio
al día
siguiente
tacrólimus
2,5 mg/24h
Extracción de nivel valle
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Tacrólimus 7 mg/24h vo 1,5 mg/24h 2,5 mg
5,3 5,1
Plan
9,4
Vc = 508 L Vp = 278 L Cl = 9 L/h t1/2 = 39,1 h
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• Varón 77 años
• IRC por nefropatía IgA • Trasplante hepático por cirrosis etílica (2000) o Ciclosporina 25 mg/12h v.o
#3 CASO CLÍNICO
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• Varón 77 años
• IRC por nefropatía IgA • Trasplante hepático por cirrosis etílica (2000) o Ciclosporina 25 mg/12h v.o
• Infección de novo : VHB (2001) y VHC (2007) genotipo 1b
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
• Varón 77 años
• IRC por nefropatía IgA • Trasplante hepático por cirrosis etílica (2000) o Ciclosporina 25 mg/12h v.o
• Infección de novo : VHB (2001) y VHC (2007) genotipo 1b
Fibroscan 7.9 Kpa y FG: 28 ml/minInicia AAD (2017) o Ombitasvir, Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir (3D)
+ Ribavirina
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• Varón 77 años
• IRC por nefropatía IgA • Trasplante hepático por cirrosis etílica (2000) o Ciclosporina 25 mg/12h v.o
• Infección de novo : VHB (2001) y VHC (2007) genotipo 1b
Fibroscan 7.9 Kpa y FG: 28 ml/minInicia AAD (2017) o Ombitasvir, Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir (3D)
+ Ribavirina
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Situación basal
Ciclosporina 25 mg/12h vo
25 49
Vd = 261 ml
Cl = 14.68 ml/min T1/2 = 12.34 h
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Ciclosporina 25 mg/12h vo
Situación basal
Vd = 222 ml
Cl = 14.33 ml/min T1/2 = 10.8 h
3D AUC 0-24 = 1720 ng.h/ml
Valle = 26 ng/ml (20-50 ng/ml)
154
105
26
91
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 36
Manteniendo pauta
Ciclosporina 25 mg/12h vo
Valle = 350 ng/ml
3D
x 14 la Cp de ciclosporina