Casoclínico:fármacoaprobadosinprecioparaotrasindicaciones.
Dra.AnaCristinaCercós LletíHospitalUniversitarioDr.Peset.
Valencia,1defebrerode2020
Hombre,72años,carcinomadepulmónnomicrocítico,cT3cN2M0(marzo2013)EstadioIIIirresecable
ExfumadorEGFRnomutadoALKnotraslocado
T/M Label N0 N1 N2 N3
T1 T1a≤1 IA1 IIB IIIA IIIBT1b>1‒2 IA2 IIB IIIA IIIBT1c>2‒3 IA3 IIB IIIA IIIB
T2 T2aCent,Yisc Pl IB IIB IIIA IIIB
T2a>3‒4 IB IIB IIIA IIIB
T2b>4‒5 IIA IIB IIIA IIIBT3 T3>5‒7 IIB IIIA IIIB IIIC
T3Inv IIB IIIA IIIB IIICT3Satell IIB IIIA IIIB IIIC
T4 T4>7 IIIA IIIA IIIB IIICT4Inv IIIA IIIA IIIB IIICT4IpstNod IIIA IIIA IIIB IIIC
M1 M1aContrNod IVA IVA IVA IVAM1aPlDissem IVA IVA IVA IVAM1bSingle IVA IVA IVA IVAM1cMulti IVB IVB IVB IVB
IASLC/UICC8th edition2
Estadio IVEstadio III >50%30%
Aldiagnóstico:
Estadiaje y pronóstico del Cáncer de Pulmón
Paclitaxel+carboplatinoVII-X/2013
RT
PemetrexedVIII-X/2104
DocetaxelX/2014-II/2015
GemcitabinaIX-XII/2015
10m 4m
TACDiag
EE
TAC
EE
TAC
PEMetástasishepáticacompatibleconadenocarcinomapobrementediferenciado
EGFR- ALK-
TAC
PEAumentodecargatumoraldel45%
TAC
EEReduccióncargatumoral10%
TAC
PEAparicióndenuevalesión
PET-TAC
CaptaciónSCespalda
TAC
PE
CarcinomaepidermoidedepulmóncT3cN2M0(abril2013)
Condensacióndecarácterinfeccioso.Cambiospost-RTigual.
Aumentodelesiónmetastásica hepáticayaparicióndeotrasnuevas
Caso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea
1Lenfermedadmetastásica:
PEMETREXED
••ECOG0/ECOG1••Episodiosdehipotensión••Sarpullidosautolimitados
2Lenfermedadmetastásica:DOCETAXEL
•ECOG1/ECOG2/ECOG1•DiarreaG1-2•NeutropeniaG2•Toxicidadungueal G2•INGRESOpordescompensaciónglucémica
3Lenfermedadmetastásica
GEMCITABINA
•ECOG1-2/ECOG-0•Toxicidadungueal G1•NeutropeniaG1•Micosisungueal
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNM
Efectossecundariosdocumentadosrelacionadosconlaquimioterapia
Caso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea
SolicitudNIVOLUMABusoexpandido
I/2016
InicioNIVOLUMABc/15dII/2016
PECondensacióndecarácter
infeccioso.Cambiospost-RTigual.Aumentodelesión
metastásicahepáticayaparicióndeotrasnuevas
1
Caso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea
¿ Existen suficientes evidencias para iniciar inmunoterapiaen CPNMmetastásico más allá de la segunda línea ?
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNM
Supervivenciaglobal(SG)(variableprincipal):HR0,59(0,44-0,79)p<0,001
Brahmer,NEnglJMed,2015
CheckMate-017
BeneficioenSGporsubgrupos
EFICACIADEITEN2LENCPNM:NIVOLUMAB
Supervivencialibredeprogresión(SLP)(variablesecundaria):HR0,62(0,47-0,81)p<0,001
Inmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: eficacia
CheckMate-017 CheckMate-057 Keynote-010# OAKDiseño NIVOLUMABvsDOCETAXEL
FaseIIIEstadío IIIB/IVAbierto,aleatorizado (1:1)n=272(135vs137)
NIVOLUMABvsDOCETAXELFaseIIIEstadío IIIB/IVAbierto,aleatorizado (1:1)n=582(292vs290)
PEMBROLIZUMABvsDOCETAXELFaseII/IIIEstadío IIIB/IVAbierto,aleatorizado (1:1:1)n=1033(344vs346vs343)
ATEZOLIZUMABvsDOCETAXELFaseIIIEstadío IIIB/IVAbierto,Aleatorizado (1:1)n=1225(425vs425)
ECOG0/ECOG1 24%/76% 31%/69% 34%/66% 37%/63%
CPNM-histología Escamoso(100%) Noescamoso(100%) Escamoso(22%)Noescamoso(70%)
Escamoso(26%)Noescamoso(74%)
SelecciónPD-L1 No No Si(PD-L1≥1%) No
Tratamientoprevio(%):
2L3L>3LDesconocido
1Lpreviabasadaenplatinos
100000
1Lbasadaenplatinos,permitemantenimiento
8811<10
≥1líneasprevias
69209<1
≥1líneasprevias
752500
CrucebrazoQTaIO(%) Permitido(4%) Permitido(6%) Nopermitido Nopermitido
MedianaSG(meses)HRvsdocetaxel (IC95%)(pvalor)
9,2(7,3-13,3)vs6,0(5,1-7,3)
HR:0,59(0,44-0,79)P<0,001
12,2(9,7-15,0)vs9,4(8,1-10,7)
HR:0,73(0,59-0,89)P=0,002
#:pembrolizumab2mg/Kg
10,4(9,4-11,9)vs8,5(7,5-9,8)
HR:0,71(0,58-0,88)P=0,0008
13,8(11,8-15,7)vs9,6(8,6-11,2)
HR:0,73(0,62-0,87)P=0,0003
CONTROVERSIAS:SELECCIÓNDEPACIENTESBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONIT
CercósAC.MásterenInmnoterapiadelCáncer,1ªEd(2018-2019),UIMP
BASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: eficacia
Noesposiblesacarconclusionesdelbeneficioenpacientesquehanrecibido3omáslíneasdetratamientodeQTprevioaICIapartirdelosECpivotales
CheckMate-057
Borghaei,NEnglJMed,2015
RittmeyerA,etal.Lancet2017
OAK
BASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITIT en 2L de CPNM metastásico: incertidumbre en ≥ 3L
“LosprogramasdeusoexpandidonospermitenobtenerresultadosdeEFECTIVIDADenlaprácticaclínica”.
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNM
En la actualidad, ¿se tratan pacientes con IT más allá de lasegunda línea de tratamiento en enfermedad metastásica?
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNM
GarassinoWCLC2016
CONTROVERSIAS:SELECCIÓNDEPACIENTES/EGFR+IT en ≥ 3L de CPNM metastásico: nuevas evidencias
AdaptadodeGarassino,WCLC2016
ESTUDIOCita
Número pacientes
TRO (%) SLP (meses)
SG (meses)
ATLANTIC (<25% PDL1)Garassino MC, et al. Lancet Oncol 2018
93 7.5 1.9 9.3
ATLANTIC (≥25% PDL1)Garassino MC, et al. Lancet Oncol 2018
146 16.4 3.3 10.9
ATLANTIC (>90% PDL1)Garassino MC, et al. Lancet Oncol 2018
68 30.9 2.4 NR
CHECKMATE-063 (CPNM escamoso)Rizvi NA, et al. Lancet Oncol 2015
117 14.5 1.9 8.2
KEYNOTE-001 (expresión PDL1 positivo)Garon EB, et al. NEJM 2015
394 18 3.0 9.3
CA 209-003Gettinger S, et al. JCO 2018
129 17 2.3 9.9
BASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONIT
Cercós AC.MásterenInmnoterapia delCáncer,1ªEd(2018-2019),UIMP
Orlova R,Laktonov K,Bolotina L,etal.Multicenter observational prospective study ofnivolumab(Nivo)as2+linetreatment inadvanced refractory NSCLCpts:Clinical andquality oflifeoutcomes.JClin Oncol 27,2019(suppl,abstr.e20567).
Inmunoterapia ≥ 3L CPNM metastásico
HannaN,etal.JClinOncol2017
BrahmerJR,etal.JImmunotherCancer2018
PlanchardD,etal.AnnOncol2018
MajemM,etal.ClinTranslOncol2018
IT en CPNM (estadio IV): guías de práctica clínica
MajemM,etal.ClinTranslOncol2018
IT en CPNM (estadio IV): guías de práctica clínica
SolicitudNIVOLUMABusoexpandido
I/2016
InicioNIVOLUMABc/15dII/2016– VII/2017
1…………5………………………………………………..…………….
PECondensacióndecarácter
infeccioso.Cambiospost-RTigual.Aumentodelesión
metastásicahepáticayaparicióndeotrasnuevas
9
TACEE
16
TACRP
RPReducción47%carga
tumoral
27
TACRP
33
TACRP
1 38
PS1Cuadrocatarral.AsteniaDificultadrespiratoriaPérdidadepeso
TAC
SesuspendeNIVOLUMABpor
neumonitisVII/2017
EENeumonitis
Caso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea
1Lenfermedadmetastásica:
PEMETREXED
••PS0/PS1••Episodiosdehipotensión••Sarpullidosautolimitados
••PS0/PS1-2/PS0••Astenia••Disminuciónapetito••Prurito••HiperglucemiarelacionadaCT
2Lenfermedadmetastásica:DOCETAXEL
•PS1/PS2/PS1•DiarreaG1-2•NeutropeniaG2•ToxicidadunguealG2•INGRESOpordescompensaciónglucémica
3Lenfermedadmetastásica
GEMCITABINA
•PS1-2/PS0•ToxicidadunguealG1•NeutropeniaG1•Micosisungueal
4LenfermedadmetastásicaNIVOLUMAB
TratamientoadicionalporEA:ninguno
TratamientoadicionalporEA:SoporteG-CSF
TratamientoadicionalporEA:SoporteG-CSFAntifúngicoOR
TratamientoadicionalporEA:suplementosNECorticoidesOR,tópicosAntibióticos
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNM
Efectossecundariosdocumentadosrelacionadosconlostratamientos
Caso clínico: paciente con CPNM avanzado
Con las evidencias actuales, ¿podríamos decir que existemayor riesgo de neumonitis en pacientes que recibeninmunoterapia en CPNM respecto a los que reciben QT?
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNM
CheckMate017
Nivolumab/docetaxel
CheckMate057
Nivolumab/docetaxel
Keynote010
Pembrolizumab/Pembrolizumab/docetaxel2mg/Kg10mg/Kg
OAK
Atezolizumab/docetaxel
Duracióndeltratamiento,meses(intervalo)
-- -- -- -- 3,5(0,2-22,4)
3,5(0,03-20,8)
2,0(0,03-13,7)
3,4(0-26)
2,1(0-23)
Medianadosisadminitradas(intervalo)
8(1-48)
3(1-29)
6(1-52)
4(1-23)
EAdecualquiergrado(%)
58 86 69 88 63 66 81 94 96
EAgrado3-5(%) -- -- - -- 63 13 66 16 81 35
EAgrado3-4(%) 7 55 10 54 -- -- -- 37 54
InterrupciónporEA(%) 3 10 5 15 4 5 10 8 19
MuertesporEA 0 3 1 1 1 1 2 0 1
EA(%)másfrecuentesdecualquiergrado
Fatiga:16
Pérdidaapetito:11
Astenia:10
Neutrop:33
Fatiga:33
Náuseas:23
Alopecia:22
Fatiga:16
Náuseas:12
Pérdidaapetito:
10Astenia:
10
Neutrop:31
Fatiga:29
Náuseas:26
Alopecia:25
Dosis2mg/Kgc/21 díasFatiga:13,6
Pérdidaapetito:13,6
Náueas:10,9Rash:8,6
Alopecia:32,7Fatiga:29,6
Diarrea:18,1
Náuseas:14,6
Neutropenia:14,2
Fatiga:14
Náuseas:9
Pérdidaapetito:
9Astenia:
8
--
RESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNM
EAinmunorelacionados seobservanenel25%delospacientes,siendomayoritariamentedegrado1-2;losmásfrecuentes:disfuncióntiroidea(aproximadamente10%),neumonitis(5%)ycolitis(2%)
Inmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad
Cercós AC.MásterenInmnoterapia delCáncer,1ªEd(2018-2019),UIMP
ElOstaB,etal.CritRevOncology/Hematology2017
NotodoslosICItienenelmismoperfildeseguridad
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad
PillaiRN,etal.Cancer2017
ElperfildeseguridaddelosinhibidoresPD-1yPD-L1parecesersimilar
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad
WuJ,etal.,NatureRew2017
LosinhibidoresPD-1aumentanelriesgodeneumonitisinmunoasociada
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad
MayorincidenciadeneumonitisconinhibidoresPD-1queconPD-L1
KhungerMetal.,Chest2017
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad
Toxicidad asociada a los ICI: cronopatología
EENeumonitis
PS1AstenialeveLevedificultadrespiratoriaPérdidadepeso
TAC
VII/2017 X/2017
PS2EmpeoramientoclínicoHiporexiaDolorcostadoizdo
I/18
PS2DesaturaciónDisneaTossecaDesorientaciónOxigenodomiciliario
EENeumonitis
reactivadaporinfección
respiratoria
TAC
II/18 V/18
EEMejoríadeneumonitis
secundariaaIT
TAC
PS0DisneaTosseca
Corticoterapia Corticoterapia Corticoterapia
CTpautadescendente CTpautadescendente CTpautadescendente
CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMCaso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea
Grado Recomendaciones
1Asintomática,hallazgoRx
Monitorizaciónsinmodificacióndetto
2Aparicióndesíntomas
Suspensiónmomentáneadettoytratamientoconcorticoidesorales
3-43:Síntomasseveros,serecomiendaoxigenoterapia4:Compromisovital
Hospitalizaciónyevaluaciónporneumólogo
Dosisaltasdecorticoidesiv.Sinohaymejoríabroncoscopia
Serecomiendasuspensióndefinitivadetto
Toxicidad pulmonar inmunorrelacionada por ICIs
Neumonitis
¿ Un paciente similar diagnosticado en abril de 2019 hubiesepodido ser tratado con alguna alternativa aprobada pero sinresolución de precio de financiación?
CASOCLÍNICO-2:NIVOLUMABEN2LENCPNM
Paclitaxel+carboplatinoVII-X/2013
RT
PemetrexedVIII-X/2104
DocetaxelX/2014-II/2015
GemcitabinaIX-XII/2015
10m 4m
TACDiag
EE
TAC
EE
TAC
PEMetástasishepáticacompatibleconadenocarcinomapobrementediferenciado
EGFR- ALK-
TAC
PEAumentodecargatumoraldel45%
TAC
EEReduccióncargatumoral10%
TAC
PEAparicióndenuevalesión
PET-TAC
CaptaciónSCespalda
TAC
PE
CarcinomaepidermoidedepulmóncT3cN2M0(abril2013)
Condensacióndecarácterinfeccioso.Cambiospost-RTigual.
Aumentodelesiónmetastásica hepáticayaparicióndeotrasnuevas
Caso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea
GUIASDEPRÁCTICACLÍNICABASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONIT
MajemM,etal.ClinTranslOncol2018
Lasdecisionesdetratamientodebenserllevadasacaboporunequipomultidisciplinar
experimentado
GUIASDEPRÁCTICACLÍNICABASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITIT en CPNM (estadio III): guías de práctica clínica
PACIFIC FaseII,aleatorizado,dobleciego,controladoconplacebo,multicéntrico,internacional.
IT en CPNM estadío III no resecable
AntoniaSJ,etal.NEJM2018
PACIFIC
IT en CPNM estadío III no resecable
PACIFIC Resumendeeficaciayseguridad
AntoniaSJ,etal.NEJM2018
IT en CPNM estadío III no resecable
PACIFIC
• AprobaciónporFDA(febrero2018)• AprobaciónporEMA(septiembre2018)enestadíoIIIirresecableenpacientesconPD-L1≥1%quenohayan
progresadotrasquimio-radioterapiaconcomitantebasadaenplatinos.
FaseIII,aleatorizado,dobleciego,controladoconplacebo,multicéntrico,internacional.
IT en CPNM estadío III no resecable
¿ Estaría justificado iniciar IT con durvalumab trasquimiorradioterapia concomitante en este paciente conCPNM estadio IIIB irresecable?
¿ Es equitativo el acceso de lospacientes a la innovaciónterapéutica en este escenario ?
¿ Qué estrategia seguiría ?
CASOCLÍNICO-3:PEMBROLIZUMABEN1LENCPNM
TODOS
CASOCLÍNICO-2:NIVOLUMABEN>3LENCPNM