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Características Mancozeb
Revaluación
Primer Seminario Internacional
“Utilización Racional de Mancozeb en la Agricultura”
Guayaquil, Ecuador
Julio 30-31, 2013
Carmen Tiu, Carlos Hidalgo, Ray Brinkmeyer, Chris Orpin
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Índice - presentación
Características & propiedades
Mancozeb / ETU
Revaluación
Posición US EPA
Posición California
Posición UE
LA - posición y riesgo
Conclusión / Discusión
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Presentación - Objetivo
• El fin de la reunión es presentar:
– Información sobre el perfil del producto,
peligrosidad y riesgo
– Estatus global de revisiones regulatorias para
mancozeb / ETU
– Evaluación del Riesgo derivado del uso en
Ecuador/Latinoamérica en cultivos de banano
– Indicaciones en etiquetas para proteger la
salud humana
Mancozeb – propiedades fisico quimicas
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Common name (ISO) MANCOZEB
Chemical name (IUPAC) manganese ethylenebis (dithiocarbamate) (polymeric) complex with zinc
salt
Chemical name (CA) [1,2-ethanediylbis[carbamodithioato](2-)] manganese mixture with [1,2-
ethanediylbis [carbamodithioato] (2-)] zinc
(9CI)[ethylenebis(dithiocarbamato)]manganese mixture with
[ethylenebis(dithiocarbamato)]zinc (8CI)
CIPAC No 34
CAS No 8018-01-7 (formerly 8065-67-5)
EEC No 006-076-00-1
FAO SPECIFICATION Tentative, 1980
Minimum purity 800 g/kg
Molecular formula (C4H6MnN2S4)x(Zn)y
Molecular mass 271.3
Structural formula
Mancozeb is a polymeric complex of the monomer illustrated which contains 20% manganese and 2.5% zinc
S C
S
NH CH2 CH2 NH C S Mn
S
x
Zny
Melting point
Not measurable as the product decomposes without melting.
Boiling point Not applicable, decomposes before melting.
Appearance Yellowish powder (80%)
Relative density density: 1.9938 g/ml at 20°C (81.5%)
relative density: 1.976 g/ml at 22°C. (80%)
Mancozeb – propiedades fisico quimicas
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Vapour pressure 1.33 x 10-5 Pa
Henry's law constant (a) Henry's law constant is calculated from the vapour pressure value
and water solubility. KD < 5.9 x 10-4 Pa x m3 x mol -1 (not volatile).
Solubility in water 2 - 20 mg/l
Solubility in organic solvents Mancozeb is practically insoluble in organic solvents.
Partition co-efficient (log Pow) Kow 1.8 (first partitioning),
and 21.4 (second partitioning of octanol vs fresh water)
Indicative Log POW = 1.33
ETU: Kow (1 ppm ETU in octanol): 0.15.
Kow(10 ppm ETU in octanol): 0.14. (indicative
values)
Indicative Log POW = -0.85
Hydrolytic stability (DT50) < 1 day
Dissociation constant At 25°C, the typical pKa value for Mancozeb is 10.3.
Quantum yield of direct photo-transformation
in water at >290 nm
Quantum yield cannot be calculated for mancozeb because the measured photodegradation rate was negligible.
Flammability Mancozeb technical is not flammable in the sense of the method
EEC A 10.
UV/VIS absorption (max.) The EBDC ion from the soluble disodium salt absorbs at 280.5 - 285
nm (227 nm shoulder) with molar absorbance of 6 x 104 in water and
at 296 nm with molar absorbance of 2.9 x 104 +/- 0.8 x 104 in DMSO.
The test substance has the same spectrum in DMSO as the soluble EBDC ion.
In UV B with a maximum at 310 nm (10% NaOH, pH 9.8).
Photostability in water (DT50) Mancozeb decomposes completely with 3 hours at pH 8.8.Irradiated
and dark control samples showed similar decomposition behaviour
indicating that the major routes were hydrolysis and oxidation not
photolysis. Four main decomposition products were observed: EBIS,
ETU, EDA and EU.
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Mancozeb - Perfil Ambiental • Mancozeb degrada rápidamente en agua y
suelo. Improbable que contamine agua subterránea.
• Mancozeb sin toxicidad aguda a aves, algunos efectos en estudios reproductivos en pato altas dosis (NOEL = 125 ppm).
• Mancozeb, como mayoría de fungicidas, es tóxico a peces y otros organismos acuáticos.
• Por la rápida degradación y falta de bio-acumulación, mancozeb no es peligroso a especies acuáticas o aves, utilizado de acuerdo a indicaciones de la etiqueta.
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ETU - Propiedades Ambientales
• ETU degrada rápidamente en suelo y en agua no-estéril.
• ETU es altamente soluble en agua, no es adsorbido
fuertemente al suelo.
• Contaminación potencial de aguas subterráneas por ETU,
pero ha sido raramente encontrado debido a su rápida
degradación en suelo.
• ETU no es muy tóxico a organismos acuáticos o aves.
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Mancozeb - Prop. Toxicológicas
• Prácticamente No-Tóxico por las rutas de exposición
aguda oral y dermal o por inhalación, ligeramente
irritante a la piel y no irritante a los ojos.
• Tumores en la tiroides vistos en ratas a altas dosis (750
ppm), pero no en ratones (debido a ETU).
• No efectos reproductivos o del desarrollo a la máxima
dosis tolerada (MDT).
Absorción dermal 0.11% por 8 horas (alto nivel de dosis de
formulación)
0.24% por 8 horas (bajo nivel de dosis de
formulación) basado en los resultados in vivo
de absorción dermal en ratas
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Preocupaciones Regulatorias son Generalmente
debido a ETU
EBDC
M = manganeso/zinc;
manganeso; zinc/amoniacales
-- EBDCs rápidamente hidrolizan a ETU
-- ETU es la sustancia toxicológicamente significativa
S S
C – NH –CH2 – CH2 – NH – C
– S S –
S
HN NH
Etilentiourea
(ETU)
M
7.5%
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Toxicología del ETU • La preocupación se debe al potencial de causar
cáncer en estudios de laboratorio: Ratas – tiroides, tumores pituitarios Ratones – tiroides, pituitaria, tumores en el hígado
• Tumores en tiroides son causados por un efecto secundario – desbalance en hormona tiroidea – de manera que hay un umbral para los tumores tiroideos
• ETU no es genotóxico en sistemas de mamíferos (OMS, UE)
• ETU produjo toxicidad del desarrollo en ratas en estudios de laboratorio
• ETU rápidamente excretada en animales
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Relevancia en Humanos de Estudios en Animales hechos con Mancozeb y ETU
1. Efectos del Desarrollo con Mancozeb vistos en estudios de laboratorio fueron
malformaciones en ratas, a dosis altas (512 mg/kg/día), con toxicidad materna severa
2. Ratas son las únicas sensitivas a los efectos teratogénicos, que aparece asociado
con pobre metabolismo y baja eliminación de ETU
3. La siguiente especie más sensitiva es el conejo; ni mancozeb ni ETU producen
esos efectos en el desarrollo
4. En otras especies (n = 4), NOEL’s son por lo menos 12X más altos que en ratas
5. Nueva información sugiere que humanos metabolizan ETU más eficientemente que
las ratas y el metabolismo y la eliminación in vivo a los niveles de exposición de la
vida-real son eficientes y rápidos
Utilizando las directrices de evaluación actuales y los estándares éticos, mancozeb
no sería teratogénico, aún en ratas, y no habría base para preocupación
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512
360
128
100
70
174,8 0.035
0
100
200
300
400
500
Do
se -
mg
/kg
/day
Dosis teratogénica - ratas NOEL teratogénico - ratas NOEL Desarrollo - ratas NOEL Desarrollo - conejos NOEL Reproductivo - ratas LOEL Tiroides - ratas NOEL General - ratas Máxima dosis humanos (AOEL)
Resumen de efectos tóxicos y niveles de no efecto para mancozeb
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Valores Referencia para Riesgo
• Salud Ocupacional
– UE en base a efectos en tiroides
• AOEL = 0.035 mg/kg/día derivadode corto plazo NOAEL=7
mg/kg/día en ratas 90-dias, 1-año en perro, más 50%
corrección para absorción oral.
– EU crónico NOEL = 5 mg/kg estudios de cáncer en
ratas
• MOE aceptable > 100
• Riesgo Dietario a consumidores
– ADI=0.05 mg/kg/día basado en efectos en tiroides en
estudios de 2-años en ratas (NOAEL=4.8 mg/kg/día)
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Usos etiqueta Ecuador
• Cultivos: bananos, papa, tomate (árbol), rosas.
• Recomendaciones de uso (BPA’s)
– 2 kg/ha (papa, tomate), 0.9 kg/ha (banano)
– IPC (intervalo pre-cosecha) = 0 -1 días
– Intervalo de Re-entrada: 12 horas
– Equipo protector: overoles, guantes, máscara full-face y delantal (mezcla), máscara full-face (aplicación WP)
Residuos & LMR’s • Estudios de residuos fueron generados en todos los
continentes para soportar los Límites Máximos de
Residuos (LMR’s)
• Base de datos USDA-LMR ww.mrldatabase.com
– 102 cultivos con LMR’s
– Otorgados en 74 países
• Intervalos Pre-cosecha (PHI) en mayoría de cultivos 0-7 días
• Intervalos de Re-entrada (REI) típicamente 0-1 día
• Ejemplo: LMR Banano (PHI = 0, RTI = 0 days)
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US 1 Cod 2 EU 3 Aus 4 Bra 5 Jpn 6 Tai 9
4 {2} {2} {2} {2} {2} {2.5}
PPM PPM PPM PPM PPM PPM PPM
Eficacia biológica
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Revisiones regulatorias
(revaluaciones)
• Exposición, Peligrosidad, Riesgo &
Mitigación en Etiqueta
• US-EPA 2005
• EU-SANCO 2005
• Codex (OMS + FAO)
• Evaluación Riesgo para Latinoamérica
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Exposición vs. Peligrosidad = Riesgo
• Peligrosidad (toxicidad) – específico al producto:
– Basado estrictamente en toxicidad medida o extrapolada de estudios de laboratorio, proporcional a la dosis
• Exposición – relativa a los usos:
– Basada en cultivos y usos recomendados etiqueta
Estudios
Lab./ Campo Evaluación Exposición
Toxicidad (peligros.)
Evaluación Riesgo
Usos locales
(etiqueta)
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Ecuador – uso etiqueta
(exposición)
• Cultivos: bananos, papas, tomate (árbol), rosas
• Recomendaciones de uso en etiqueta (BPA’s)
– 2 kg/ha (papa, tomate), 0.9 kg/ha (banano)
– IPC = 0 -1 días
– Intervalo de Re-entrada: 0 días (cuando la aplicación ha secado)
– Equipo protector: overoles, guantes, máscara full-face y delantal (mezcla), máscara full-face (aplicación WP)
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Comentarios de US-EPA sobre el Riesgo
a Humanos (RED, 2005) • El análisis de riesgo agregado para exposicion corta y crónica
(cáncer y no cáncer) a mancozeb/ETU no es de preocupación • Agudo, crónico y cáncer de mancozeb/ETU no son de preocupación
• ETU en agua potable no es de preocupación (mancozeb es de corta vida)
• Riesgo residencial posee alguna preocupación para infantes (que gatean), mitigado con 3 días de PHI en césped para trasplante.
• Análisis de riesgo ocupacional para trabajadores mostró preocupación para dosis altas/hectareaje, mitigado con medidas adicionales de equipo protector (respirador PF5) – Banderilleros humanos son prohibidos en EU para aplicaciones aéreas
• Período de re-entrada = 24 horas, indicado para la mayoría de cultivos en las etiquetas (enfoque estándar en EU para todos los productos)
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Posición de US EPA
Riesgo Dietario • “Riesgo agudo y crónico por alimento no
excede el nivel de preocupación de EPA, … incluyendo infantes y niños, utilizando supuestos altamente conservadores”
• “El riesgo de cáncer dietario por ETU derivado de mancozeb está dentro del rango de riesgo insignificante de 1x10-6 … no se requiere mitigación” – 10-6 igual a 1 caso en un millón
De EPA RED publicado en Sep., 2005. Todos los usos se mantienen excepto los retirados voluntariamente en césped, algodón, semilla piña
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Riesgo de Cáncer y Q*
• Riesgo de Cáncer = exposición x Q*
– La exposición promedio diaria durante toda la vida se
multiplica por el factor potenciador de cáncer (Q*),
para obtener el valor de exceso de cáncer atribuido al
plaguicida durante la vida
Q* = 0.06 mg/kg/día (punto final toxicidad)
• Valores de riesgo dentro del rango de un
incremento estimado de cáncer de uno en un
millón (1x10-6), están por debajo del nivel de
preocupación de EPA
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Clasificación cáncer ETU
• Clasificaciones de agencias Regulatorias:
– EPA considera ETU como carcinógeno B2 y regula basada en los tumores en hígado de ratones;
– Europa no considera que los tumores en hígado de ratones sean significativos para Humanos
– UE no clasifica ETU como carcinogénico.
• Absolutamente ningún efecto se ha observado en animales a los niveles a los cuales son expuestos los humanos
• Hay un amplio margen de seguridad para consumidores y trabajadores
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Riesgo al Trabajador
• Varios escenarios trabajador / aplicador
incluyendo estudios aéreos mostró lo siguiente:
– Exposición dermal no causa efecto
– Exposición inhalatoria no es de preocupación
– Cáncer por exposición crónica – no es de
preocupación:
• Mancozeb – No es de preocupación cuando se utiliza traje
de manga y pantalón largo (capa sencilla)
– Exposición combinada dermal e inhalatoria a ETU; riesgo
estimado está por debajo de 1x10-6 en casi todos los casos y
en todos los casos donde equipo de protección adicional es
utilizado
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Posición US EPA – Riesgo al
Trabajador
• Polvos mojables (WP) – Escenario de mayor potencial estimado de riesgo – Mitigación:
• Para actividades terrestres – EPP a incluir capa simple con guantes y respirador de polvos PF5 –
• Para actividades aéreas – riesgo de cáncer es 10-5 que es insignificante
• Floable (DF) – significativamente de menor riesgo – Mitigación: EPP de capa sencilla y guantes; aplicadores aéreos
con EPP de capa sencilla, sin guantes
– Riesgo de cáncer insignificante con EPP
• Líquido – significativamente menor riesgo – Mitigación – EPP de capa sencilla y guantes; aplicadores aéreos
con EPP de capa sencilla sin guantes
– Riesgo por Cáncer insignificante con EPP
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Etiquetas EU – formulaciones WP
• Pre – RED – Aplicadores y otros manipuladores
(mezcladores y cargadores) debían usar ropa de
doble capa:
– Overoles con camisa de manga larga y pantalones largos
• Revisión post RED -- Aplicadores y otros
manipuladores (mezcladores y cargadores) pueden
utilizar EPP de capa sencilla:
– EPP de capa sencilla (camisa de manga larga y
pantalones largos)
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Posición California • Etiqueta de EPA California dice: “ Este producto contiene
mancozeb y ETU, químicos conocidos por el Estado de California de causar cáncer. ETU es también conocido por el Estado de California por causar defectos al nacimiento u otros daños reproductivos“
• PORQUÉ ? – California tiene una regulación denominada Proposición 65 que
requiere “enlistar” cualquier químico que pueda causar cáncer o efectos Reproductivos/Desarrollo.
– Lista basada en recomendaciones de la Junta del Consejo del Estado o listas de alguna Autoridad (e.g. USEPA). En el caso de mancozeb, fue enlistado debido a los comentarios de EPA. No se ha hecho una revisión por parte de California.
– Basado en toxicidad inherente (peligrosidad), no en riesgo del mundo real.
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Otros químicos en la Lista de
Prop. 65
Aspirina – efectos sobre desarrollo (hembras )
Estrógenos (control natal) – cáncer
Alcohol en bebidas alcohólicas – cáncer, desarrollo
Anticonceptivos orales – cáncer
Vitamina A – desarrollo
Testosterona – cáncer
Antibióticos (Tetraciclina) - desarrollo
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Resumen – posición de EEUU y California
• Lista de la Prop. 65 de California es inconsistente y representa un enfoque basado en peligrosidad más que en riesgo real – un criterio pobre para escenarios de la vida real.
• Exposición al mancozeb y ETU para el trabajador es extremadamente baja si los trabajadores utilizan el EPP indicado en las etiquetas. Después de la revisión de US EPA el EPP ha sido realmente disminuido!
• Problemas potenciales por exposición dietaria de consumidores requeriría un volumen irreal de alimento
• La Evaluación de Riesgo a la Salud Humana de la EPA (2007) establece que mancozeb y ETU no excede el “nivel de preocupación” de EPA
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Estatus Regulatorio en UE
• Mancozeb – incluido en Anexo I en 2005
– Anexo III (formulaciones) hacia Julio 2010
– Anexo III dado en Reino Unido en Julio 2009
• Sin frases de toxicología excepto sensibilización a
la piel (R43)
• FF3 – equipo de protección requerido (guantes,
respirador, overol)
• … ver frases relevantes a riesgo a humanos, cont.
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Tipo Código Frase Estatus
CHIP 3 Xi Irritante Obligatorio
CHIP 3 R37 Irritante al sistema respiratorio Obligatorio
CHIP 3 R43 Puede causar sensibilización por contacto
con la piel Obligatorio
CHIP 3 S2 Mantener fuera del alcance de los niños Recomendado
CHIP 3 S13 Mantener alejado de alimentos, bebidas
y piensos animales. Recomendado
CHIP 3 S24 Evitar contacto con la piel Obligatorio
CHIP 3 S36 Utilizar ropa protectora adecuada Obligatorio
CHIP 3 S37 Utilizar guantes adecuados Obligatorio
Frases en etiquetas – UE para proteger salud
humana
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Leyendas en etiquetas UE
• Para formulaciones WP
Manipuladores deben utilizar overol, guantes,
y respirador ( FFP3)
• Para formulaciones DG
Manipuladores deben utilizar overol, guantes,
y respirador ( FFP2)
Frases estándar por tipo de formulación
Similar a leyendas en EU
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Posición FAO & OMS
• FAO Manual de Especificaciones 2006 –
– Relevancia de la impureza cuando hay
probabilidad de peligrosidad bajo condiciones
reales de uso
– Relevancia impureza: > 0.01 ppm
• OMS/IARC clasifica ETU como no
cancerígena en humanos, sólo para ratas,
debido a mayor sensibilidad para efectos
en tiroides
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Estatus y riesgo en América Latina
• Mancozeb registrado en todos los países – No tiene restricciones, re-registro en Brasil 2007
• Evaluación de riesgo resultó aceptable para: – Brasil: mancozeb dietario sólo, EBDC’s cumulativo,
ETU
– Costa-Rica: riesgo de re-entrada para trabajadores de plantaciones bananeras tratadas
– Países Andinos: riesgo ambiental/ecológico, riesgo a trabajadores agrícolas (peor-caso)
• Etiquetas en Ecuador son similares, por tanto evaluaciones de riesgo pueden ser extrapoladas y aceptadas
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Riesgo Dietario en Brasil
• Usos de Mancozeb en etiquetas brasileñas
Exposición = Residuos x Consumo / Peso-corporal
– Consumo de data de consumo local IBGE
– Residuos según MRL (tier 1) o valores de campo (tier 2)
• Referencias-Tox.: Codex IDA
• Exposición de mancozeb fue 3.7% de la IDA (tier 1)
• Exposición agregada (mancozeb, propineb, thiram) fue
9.6% de la IDA
• Exposición cumulativa de EBDC’s siguiendo modelo-Codex
adaptado a Brasil mostró 0.6% de la IDA (tier 2)
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Riesgo estimado para trabajadores
agrícolas en Andinos
• Exposición para mezcladores, cargadores,
aplicadores
– Uso del peor escenario (papa, foliar)
– Overol, guantes
– EPA-PHED exposición unitaria dermal e inhalatoria
• EPA/OMS puntos finales - toxicología
• Margen de exposición MOE = NOEL / Exposición
– Aceptable > 100 todos los escenarios
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Ejemplo de cálculo de exposición y riesgo a
trabajadores utilizando Dithane®WP/DG en banano Product: Dithane® 80WP Crop : Bananas
Aerial, Liq.Open Mixer/Loader WP(single layer, gloves) Aerial Applicator granulars- (single layer, gloves)
Maximum Label Rate: product/Acre = 0.90 lb ai/A Maximum Label Rate: product/A = 0.90 lb ai/A
Clothing: single layer, gloves Clothing: single layer, gloves
Assumptions: Assumptions:
a) Acres sprayed per day = 10 a) Acres sprayed per day = 350
b) Estimated Dermal exposure = 170 ug/lb ai (scenario 4, PHED Aug'98) b) Estimated exposure, ug/lb ai = 2 ug/lb ai
c) Estimated Inhalation exposure = 43.4 ug/lb ai c) Estimated Inhalation exposure = 1.3 ug/lb ai
d) NOEL (oral, 2-y rat) = 5 mg/kg/day d) NOEL (dermal) = 5.00 mg/kg/day
e) Dermal absoption = 1% e) Dermal absoption = 1%
Daily Dermal Exposure = lb ai/A x A/day x dermal ug/lb ai x %dermal absorbtion =15.30 ug/day Daily Dermal Exposure = lb ai/A x A/day x dermal ug/lb ai x %dermal absorbtion =5.36 ug/day
Daily Inhalation Exposure = lb ai/A x A/day x inhal ug/lb ai = 391 ug/day Daily Inhalation Exposure = lb ai/A x A/day x inhal ug/lb ai = 410 ug/day
Daily Dose = (Daily Derm. Exp. +Daily Inhal. Exp.)/70kg/1000ug/mg = 0.01 mg/kg/day Daily Dose = (Daily Derm. Exp. +Daily Inhal. Exp.)/70kg/1000ug/mg = 0.01 mg/kg/day
MOE = NOEL/Daily Dose MOE = NOEL/Daily Dose
M/L/A MOE = 862 M/L/A MOE = 844
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Riesgo Re-entrada trabajadores
bananeros Costa Rica
• Exposición evaluada según patrones uso etiqueta local (3 lb/ha, aéreo) y estudios locales de residuos – Estudio de deposición foliar local (Rhom & Haas, Kleinn,
1998)
– Coeficientes de Transferencia del task-force BREITT (Perkins & Finlay, 2003)
– Cálculo de exposición con algoritmos EPA para trabajadores re-entrando áreas tratadas para cosecha, embolse y deshoja al día-0
– Exposición de corto, intermedio y largo plazo (cáncer)
– Exposición de mancozeb y ETU (6.8% conversión) Exposición = Residuo Foliar x Transferabilidad x Tiempo-trabajado / Peso-
corporal
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Riesgo Re-entrada trabajadores
bananeros Costa Rica
• Endpoints de toxicidad establecidos por EPA y JMPR con base en estudios de R&Haas y DAS: – RfD aguda oral desde NOEL 30 mg/día (estudios desarrollo
conejos)
– NOEL agudo inhalatorio 23 mg/l (incluye 44 % fracción respirable)
– NOEL crónico 4.8 mg/kg/día de estudios de 2-años en ratas
– Endpoint cáncer Q*=0.0601 mg/kg/día (ETU)
Margen de Exposición MOE = Tox / Exp
• Intervalo de Re-entrada (REI) 0-días aceptable para todos los escenarios – MOE’s > 100 para todos los escenarios a REI = 0 día (seco)
– Riesgo adicional aceptable para cáncer < 2 x10-6
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Conclusión - Discusión
• Mancozeb, EBDC’s y ETU han sido estudiados, registrados y usados en más de 80 países por más de 60 años sin problema
• Extensos paquetes de toxicología y evaluación de riesgos generados durante muchos años por entidades científicas (EU, EPA, WHO, etc.) han demostrado seguridad.
• Mancozeb/ETU no han sido detectados en programas de monitoreo de seguridad alimentaria, vigilancia epidemiológica y escrutinios relacionados con comercio
• Etiquetas de UE, EU y Ecuador son consistentes en cuanto a lenguaje relacionado a EPP para protección de los trabajadores
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Thank you! Gracias!
Carmen Tiu Global Residue & Risk Assessment
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Phone: 1-317-337-4041
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