Cáncer de vejiga:Neoadyuvancia y adyuvancia en cáncer de
vejiga: ¿Algo nuevo?
Albert FontServicio de Oncologia Médica
Institut Català d´Oncologia, Hospital Germans Trias i PujolBadalona
Guadalajara, 16 de junio del 2017
Autor Año Regimen No p Beneficiosupervivencia
Cumplimientoreclutamiento
previstoSkinner (1) 1991 CISCA 102 SI SI
Studer (2) 1994 Cisplatino 77 No SI
Stockle (3) 1995 M-VAC/M-VEC 49 SI SI
Freiha (4) 1996 CMV 55 No SI
Stadler (5) 2011 M-VAC (p53+) 114 No No
Cognetti (6) 2011 CG 192 No No
Paz-Ares (7) 2010 PCG 142 SI No
EORTC (8) 2012 M-VAC, CGDD-MVAC
242 N0 No
Estudio aleatorizados de quimioterapia adyuvante encarcinoma vesical musculo-invasivo (CVMI)
Autor Año Regimen No p Beneficiosupervivencia
Cumplimientoreclutamiento
previstoSkinner (1) 1991 CISCA 102 SI SI
Studer (2) 1994 Cisplatino 77 No SI
Stockle (3) 1995 M-VAC/M-VEC 49 SI SI
Freiha (4) 1996 CMV 55 No SI
Stadler (5) 2011 M-VAC (p53+) 114 No No
Cognetti (6) 2011 CG 192 No No
Paz-Ares (7) 2010 PCG 142 SI No
EORTC (8) 2012 M-VAC, CGDD-MVAC
242 N0 No
1. Skinner DG, et al. J Urol 1991;145:459-64
2. Studer UE, et al. J Urol 1994;152:81-4
3. Stockle M, et al. J Urol 1995;153:47-52
4. Freiha F, et al. J Urol 1996;155:495-9
5. Stadler WM, et al. J Clin Oncol 2011;29: 3443-9
6. Cognetti F, et al. Ann Oncol 2012;23:695-700
7. Paz- Ares L, et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl):18s
8. Sternberg CN et al. Lancet Oncol 2015;16:76-86
Effectiveness of adjuvant chemotherapy forlocally advanced bladder cancer
Nivel de evidenciaquimioterapia adyuvante en
CVMI: IIB
Galsky MD, et al. J Clin Oncol 2016;34:825-32
Nivel de evidenciaquimioterapia adyuvante en
CVMI: IIB
Estudio Estadio(TNM)
No P Quimioterapia Tratamiento local Supervivencia (controlvs quimioterapia)
Nordic I (1) T1G3T4a(NxM0)
325 CA X 2 RT 20Gy + Cistectomia S (5 años): 51% vs 58%
HR: 0.69 p= 0.1
Nordic II (2) T2 – T4a(NxM0)
317 CM X 3 Cistectomia S ( 5 años): 46% vs 53%HR: 0.80 p= 0.24
MRC/EORTC (3) T2G3-T4a 976 CMV x 3 Cistectomia o RT S (10 años): 30% vs 36%HR: 0.84 p= 0.037
Estudios aleatorizados con quimioterapia neoadyuvante encáncer de vejiga musculo-invasivo (CVMI)
SWOG 8710 (4) T2 – T4a(N0M0)
317 MVAC x 3 Cistectomia SM: 46 vs 77 m
S ( 5 años): 43% vs 57%
HR: 1.33 p= 0.06JCOG-0209 (5) T2-4N0M0 130 M-VAC x 2 Cistectomia MS: 82 vs 102 m
S ( 5 años): 62% vs 72%HR: 0.65; p=0.07
CA: cisplatino, adriamicins; CM: cisplatino, metotrexate; CMV: cisplatino, metotrexate, vinblastina; MVAC: cisplatino,vinblastina, adriamicina, metotrexate; RT: radioterapia; S: supervivencia; MS: mediana supervivencia m: meses
1. Malmstrom PU, et al. J Urol 1996; 155: 1903-1906.2. Sherif A, et al. Scand J Urol Nephrol 2002; 36: 419-25.3. Griffiths G, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2171-7.4. Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003; 349: 859–866.5. Kitamura et al. Ann Oncol 2014;25:1192-8
Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer:A Systemic Review and Two-StepMeta-Analysis
• Combinaciones de quimioterapia basadaen cisplatino mejora significativamentela supervivencia respecto a terapia localexclusiva (HR=0.84, p<0.001)
• Beneficio más significativo conesquemas MVAC-CMV-CG (HR=0.82,p<0.001) con un incremento del 8% enla supervivencia a 5 años ( 45% a 53%)respecto a tratamiento local exclusivo
• Beneficio especialmente relevante enpacientes tratados con cistectomia comotratamiento local (HR=0.81, p=0.003)
• No diferencias significativas en tasarespuestas patológicas y supervivenciaentre M-VAC y CG
Nivel de evidenciaquimioterapia
neoadyuvante en CVMI: IA
• Combinaciones de quimioterapia basadaen cisplatino mejora significativamentela supervivencia respecto a terapia localexclusiva (HR=0.84, p<0.001)
• Beneficio más significativo conesquemas MVAC-CMV-CG (HR=0.82,p<0.001) con un incremento del 8% enla supervivencia a 5 años ( 45% a 53%)respecto a tratamiento local exclusivo
• Beneficio especialmente relevante enpacientes tratados con cistectomia comotratamiento local (HR=0.81, p=0.003)
• No diferencias significativas en tasarespuestas patológicas y supervivenciaentre M-VAC y CG
Yin M, et al. The Oncologist 2016;21:1-7
3285 p 1766 p
Nivel de evidenciaquimioterapia
neoadyuvante en CVMI: IA
Indicación de quimioterapia neoadyuvante en CVMI:Evolución en la última decada
Reardon ZD et al. Eur Urol 2015;67:165-170 T.J.N. Hermans et al. Eur J Cancer 2016;54:18-26
USA (NCDB) Europa (Holanda)
cT2-4N0M0: 6032 p5692 p
Reardon ZD et al. Eur Urol 2015;67:165-170 T.J.N. Hermans et al. Eur J Cancer 2016;54:18-26
Factores relacionados con elpaciente
Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente
Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-
operatorias Impacto retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores
predictivos de eficacia
Factores relacionadoscon el equipo médico
Razones para no recomendarquimioterapia neoadyuvante
Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente
Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-
operatorias Impacto retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores
predictivos de eficacia
Factores relacionados con elpaciente
Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente
Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-
operatorias Retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores
predictivos de eficacia
Factores relacionadoscon el equipo médico
Razones para no recomendarquimioterapia neoadyuvante
Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente
Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-
operatorias Retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores
predictivos de eficacia
Ausencia de marcadores predictivos de eficacia
Heterogeneidad en la respuesta a la quimioterapianeoadyuvante
Diagnóstico
A
V 70 a
B
V 62 a
C
V 64 a
cT3N0M0
Feb-14
cT3N0M0
Nov-15
cT3N0M0
Oct-15
QT neoady
Cistectomia
Evolución
Cis-Gem x 3 c Cis-Gem x 3 c
pT2N2M0
Junio-14
No recidiva
Marzo-17
No recidiva
Junio-17
pT0N0M0
Abril-16
Cis-Gem x 3 c
pT2N0M0
Febrero-16
M1 hepáticas yóseas-Oct 16
Exitus Nov-16
¿ Los marcadores clinico-patológicos pueden ayudarnos a seleccionar quepacientes pueden beneficiarse de la quimioterapia neoadyuvante?
Factores pronósticos:
Invasión linfovascular
Hidronefrosis
cT3b-4a
Variantes histológicas
Culp SH, et al. J Urol 2014;191:40-47
Factores pronósticos:
Invasión linfovascular
Hidronefrosis
cT3b-4a
Variantes histológicas
Baseline clinico-pathological features as predictivemarkers of efficacy of neoadjuvant chemotherapy in MIBC
ICO Badalona and Fundació Altahia, ManresaNo. %
No of patients 215
GenderMaleFemale
19916
937
Median age ( range)< 65 years> 65 years
66 (35-83)
years92
123
4357
HistologyUrothelialMixed histology
MS(months)
95% CI p
Age< 65 years> 65 years
12436
NR26.9-45.4
0.002
GenderMaleFemale
5024
35.0-65.09.8-39.2
0.49
HistologyUrothelialMixed histology
5220
34.7-69.20.0-45.7
0.13HistologyUrothelialMixed histology
18332
8614
Lymphovascular inv.NoYes
19124
8911
HydronephosisNoYes
13085
6040
TNM clinicT2-4N0M0TxN+M0
17342
8119
Chemotherapy regimenCMVCisplatin/gemcitabineCarboplatin/gemcitabine
6612220
31579
HistologyUrothelialMixed histology
5220
34.7-69.20.0-45.7
0.13
Lymphovascular inv.NoYes
5132
33.2-69.617.0-46.9
0.11
HydronephosisNoYes
7726
20.2-133.713.2-38.6
0.004
TNM clinicT2-4N0M0TxN+M0
5322
28.9-77.114.1-29.8
0.004
Chemotherapy regimenCMVCisplatin/gemcitabineCarbo/gemcitabine
535121
26.4-79.56.4-96.4
13.6-28.8
0.02
Font A, Domenech M, et al. EMUC 2016
Survival according to number of adverse prognostic factors (n=203)
No. Nopatients
MS(months)
95% IC p
0 36 (17%) NR <0.0001
1 82 (38%) 112.3 47.0-177.60-1
1 82 (38%) 112.3 47.0-177.6
2 45 (21%) 30.0 10.3-49.6
3 31 (14%) 22.0 0.0-44.9
4 9 (4%) 14.9 6.8-23.1
No. No patients MS (months) 95% IC p
0-1 118 124 <0.0001
2-4 85 25 15.7-34.3
Font A, Domenech M, et al. EMUC 2016
2-4
Survival according 0-1 vs 2 vs 3 adverse prognostic factors in patients withbasal stage T2-4N0 treated with cisplatin-based chemotherapy (n=151)
MS(months)
95% CI p
Age< 65 years> 65 years
NR46
NR32.4-59.3
0.048
GenderMaleFemale
7730
15.9-138.116.2-43.5
0.54
HistologyUrothelialMixed histology
11232
19.2-205.50.0-66.5
0.13Histology
UrothelialMixed histology
11232
19.2-205.50.0-66.5
0.13
Lymphovascularinvasion
NoYes
11232
47.2-177.418.4-45.5
0.14
HydronephosisNoYes
12445
50.0-198.013.7-76.2
0.06
Chemotherapyregimen
CMVCis/gemcitabine
68112
0.0-144.119.9-204.8
0.79
Font A, Domenech M, et al. EMUC 2016
No. Nopatients
MS(months)
95% CI p
0-1 109 124 0.001
2 31 52 0.0-132
3 11 14 0.0-33.4
Desafios actuales en el tratamiento sistémico del CVMI
Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que
permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada
paciente
Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no
candidatos a recibir esquemas con cisplatino
Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes
refractarios a la quimioterapia neoadyuvante
Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que
permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada
paciente
Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no
candidatos a recibir esquemas con cisplatino
Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes
refractarios a la quimioterapia neoadyuvante
Desafios actuales en el tratamiento sistémico del CVMI
Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que
permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada
paciente
Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no
candidatos a recibir esquemas con cisplatino
Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes
refractarios a la quimioterapia neoadyuvante
Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que
permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada
paciente
Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no
candidatos a recibir esquemas con cisplatino
Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes
refractarios a la quimioterapia neoadyuvante
¿Como podemos predecir que pacientes van abeneficiarse del tratamiento neoadyuvante?
RTU Cistectomia (post QT)
Imágenes cedidas por Dra Cristina Carrato. Servicio de Anatomia Patologica. Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona
DNA damage repair pathways and regulators
Corcoran et al. Clin Cancer Res 2016;22:3131-9
Clinical validation of chemotherapy response biomarkerERCC2 in muscle invasive urothelial bladder cancer
Liu D, et al. JAMA Oncology 2016;2:1094
8 of 20 responders ( 40%) and 2 of 28 nonrespondershad ERCC2 mutations (odds ratio 8.3, p=0.01)
Mutaciones ATM, RB1 y FANCC se encuentran el 11%, 14% y 2% de carcinomas uroteliales,respectivamente
Discovery set AMVAC ( 34 p): El 87% (13/15) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutacionesATM/RB1 o FANCC vs 0% mutaciones en pacientes no respondedores (p<0.001)
Validation set DDGC (24 p): El 64% (7/11) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutaciones ATM/RB1o FANCC vs 15% (2/13) mutaciones en pacientes no respondedores (p=0.007)
Plimack et al. Eur Urol 2015;68:959-67
Mutaciones ATM, RB1 y FANCC se encuentran el 11%, 14% y 2% de carcinomas uroteliales,respectivamente
Discovery set AMVAC ( 34 p): El 87% (13/15) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutacionesATM/RB1 o FANCC vs 0% mutaciones en pacientes no respondedores (p<0.001)
Validation set DDGC (24 p): El 64% (7/11) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutaciones ATM/RB1o FANCC vs 15% (2/13) mutaciones en pacientes no respondedores (p=0.007)
DNA repair gene alterations and prognosis in patients with advanced urothelial carcinoma
MMR NER HR FA Checkpoint Others
MLH1 ERCC2 BRCA1 BRCA2 ATM POLE
MSH2 ERCC3 MRE11A BRIP1 ATR MUTYH
MSH6 ERCC4 NBN FANCA CHEK1 PARP1
PMS1 ERCC5 RAD50 FANCC CHEK2 RECQL4
PMS2 RAD51 PALB2 MDC1
RAD51B-D RAD51C
RAD51D-52-
54LBLM
Platinum basedchemotherapy (100 p)
Anti PD1/PDL1 checkpoint inhibitors ( 51 p)
Teo MY, et al. ASCO 2017 ( abs 4509)Teo MY, et al. Clin Cancer Res 2017
Platinum basedchemotherapy (100 p)
Anti PD1/PDL1 checkpoint inhibitors ( 51 p)
AECC Project: Retrospective study of MIBC patients treated withneoadjuvant chemotherapy to determine the predictive and prognostic
value of genes involved in DNA repair pathways
MIBC cT2-4a,N0-1M0Tumor tissue
1. Analysis of somatic genetic alterations:- Chromatin remodelling-based MIBC subgroups- DNA repair pathway gene mutation analysis
2. DNA repair pathway: RNA expression analyses3. Analysis of germline variation (SNP)
MIBC cT2-4a,N0-1M0( N: 150 p)
Transurethralresection
Neoadjuvantplatinum-based
CTCystectomyICO, HUGTiP, Badalona
Fundació Althaia, Manresa
AECC-NEOADY-01
Molecular classificationaccording to expression ofCK5, CK14 & GATA3
AECC project: Moving towards precision medicine in MIBC
Validate in aprospective study
(N: 450)SOGUG
CNIO
ICO-IGTP, Badalona
MIBC treated withcystectomy and adjuvant
chemotherapy(N: 439)
SOG-CUI-2014-05
Clinical-molecularsignature predictive
of outcome tocisplatin-based
therapy
Tumortissue
collection
Proyecto I: Validación prospectiva de marcadores de reparación delADN en pacientes con MIBC tratados con quimioterapia
neoadyuvante basada en cisplatino
MIBC cT2-4N0M0
Candidatos a QTneoadyuvante basadaen cisplatino (3 ciclos)
RTU CistectomiaQT neoadyuv
ERCC2
Endpoints
Hipótesis: Presencia mutaciones en genes reparadores del ADN aumenta lasensibilidad a cisplatino y, por tanto, incrementa la probabilidad de obtener RCp
ERCC2
ERBB2
NF1
CDKN2A
ATR
ARID1A
KDM6A
CDKN1A
RB1
ATM
BRCA2
FANCA
BRCA1
ERBB4
ERCC4
Análisis mutaciones engenes reparadores delADN seleccionados enproyecto retrospectivo
No. Pacientes: 200 No. Centros: 15 Periodo inclusión: 18-24 m
Correlación conrespuesta patológica
Valor pronóstico (OS)
Endpoints
Proyecto II: Análisis prospectivo de biomarcadores en cfDNA y enplaquetas (mRNA) en pacientes con MIBC tratados con
quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino
MIBC cT2-4N0M0
Candidatos a QTneoadyuvante basadaen cisplatino (3 ciclos)
RTU CistectomiaQT neoadyuvBasal C2 Pre-cistC3 Post-cist
No. Pacientes: 200 No. Centros: 15-25 Periodo inclusión: 18-24 meses
Detección alteraciones moleculares en cfDNA y enplaquetas en MIBC loco-regional
Correlación de la evolución del perfil molecular en plasmay plaquetas con respuesta patológica a la quimioterapia
Endpoints
Análisis biomacadores en cfDNA y en plaquetas
Intrinsic subtypes of bladder cancer according towhole-genome mRNA expression profiling
Nguyen DP, et al. Nature Rev Urol 2017
McConkey DJ, Eur Urol 2016;69:855-62
Hipotesis: Aumento expresión HIF-alfa yproangiogénicos en pacientes en tumores
con perfil basal
Efficacy of inmunotherapy according to TCGA subtype
First-line treatment in cisplatin-ineligible patientsPatients who have progressed
after platinum-based chemotherapy
Balar AV, et al. Lancet 2017;389:67 Rosenberg J, et al. Lancet 2016;387:1909-20
Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer onPredicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy
Seiler R, et al. Eur Urol 2017 ( in press)
Reflexiones del estudios de Seiler y cols
• Perfil basal: Beneficio significativo de la quimioterapia neoadyuvante
• Perfil luminal: Buen pronóstico independiente de la administración dequimioterapia
• Perfil luminal-inf (TCGA cluster II): Potencial beneficio de inmunoterapia
• Perfil claudin-low ( TCGA cluster IV): Mal pronóstico independiente de laadminsitración o no de quimioterapia neoadyuvante
• Perfil basal: Beneficio significativo de la quimioterapia neoadyuvante
• Perfil luminal: Buen pronóstico independiente de la administración dequimioterapia
• Perfil luminal-inf (TCGA cluster II): Potencial beneficio de inmunoterapia
• Perfil claudin-low ( TCGA cluster IV): Mal pronóstico independiente de laadminsitración o no de quimioterapia neoadyuvante
Nuevas terapias ?
ABACUS study:A phase II study of preoperative atezolizumab prior to
cystectomy in operable MIBC
PI: Thomas Powles (Barts Cancer Institute. London)
PI (SOGUG): I Duran (Virgen del Rocio.Sevilla)
What genomic alterations wereobserved only in the post-tx
tumors ?
What genomic alterations wereobserved only in the post-tx
tumors ?
Ongoing randomized trials of adjuvant therapyfor MIBC
Phase Trial identifier Target Population Control arm Experimental arm
II NCT01353222 HER2 HER2 positive+/- Prior NAC.
No AC
No therapy DN24-02 (autologousantigen presenting cell-
based vaccine)
II(*) NCT01435356 MAGE-A3 MAGE-A3 positive+/-NAC or AC
Placebo MAGE-A3 peptidevaccine
III NCT02450331IMvigor010
PD-L1 PD-L1 positive +/-Prior NAC. No AC
No therapy AtezolizumabIII NCT02450331IMvigor010
PD-L1 PD-L1 positive +/-Prior NAC. No AC
No therapy Atezolizumab
IIINCT02632409
CA209-274
PD-1 +/- Prior NACNo AC
Placebo Nivolumab
(*) Prematurely discontinued NAC: Neoadjuvant chemotherapy AC: Adjuvant chemotherapy
Conclusiones• Quimioterapia neoadyuvante demuestra un beneficio significativo en
pacientes tributarios a recibir un tratamiento basado en cisplatino
• Es necesario definir el perfil molecular de los pacientes que puedenresponder a un tratamiento con cisplatino
• La inmunoterapia puede abrir nuevas oportunidades en el tratamientoperioperatorio del CVMI
• El mejor conocimiento del perfil genético de los tumores resistentes acisplatino puede ayudar a definir la indicación del tratamientoadyuvante
• El diseño de los nuevos estudios deben incorporar la selección deltratamiento en función del perfil molecular
• Quimioterapia neoadyuvante demuestra un beneficio significativo enpacientes tributarios a recibir un tratamiento basado en cisplatino
• Es necesario definir el perfil molecular de los pacientes que puedenresponder a un tratamiento con cisplatino
• La inmunoterapia puede abrir nuevas oportunidades en el tratamientoperioperatorio del CVMI
• El mejor conocimiento del perfil genético de los tumores resistentes acisplatino puede ayudar a definir la indicación del tratamientoadyuvante
• El diseño de los nuevos estudios deben incorporar la selección deltratamiento en función del perfil molecular