Congreso Nacional de la SEMISitges, 22 de Noviembre, 2007
Bloqueo Dual del SRAONTARGET
Josep RedonUnidad de Hipertensión, Hospital Clinico.Universidad de Valencia
ON
TARG
ET
Estudio HOPE: EvoluciEstudio HOPE: Evolucióón de la variable n de la variable principal (Muerte CV/IM/AVC)principal (Muerte CV/IM/AVC)
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0 500 1000 1500Días de seguimiento
RamiprilPlacebo
RR=0.78 (0.70-0.86) p<0.001
Inci
den
cia A
cum
ula
da
Hope Study Investigators. N Engl J Med 2000
ON
TARG
ET
SECURE: Efecto de Ramipril en el SECURE: Efecto de Ramipril en el grosor de la intimagrosor de la intima--media carotideamedia carotidea
Pen
die
nte
IM
T (
mm
/yr)
0
0,005
0,010
0,015
0,020
0,025*
*
Placebo Ramipril(2,5 mg)
Ramipril(10 mg)
Lonn E et al, Circulation 2001;103:919-925
ON
TARG
ET
Efecto a largo plazo de enalapril (20 mg) en niveles plasmáticos de ACE y AGT II
********0
20406080
100
*
0102030
Placebo 24 h 2 4 6
Plasma ACE(nmol/mL/min)
Plasma Ang II(pg/mL)
p < 0.001 vs placebo.
Hospital meses
Modificado Biollaz J et al. Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.
ON
TARG
ET
Aldosterone scape during long-term treatment with ACEi/ARBs
McKelvie et al. Circulation. 1999;100:1056-1064.
ON
TARG
ET
Bloqueo dual del SRA al estimulo con angiotensina II en normotensos
Inhibición de la respuesta de TA (%)
Biollaz J et al. Hypertension 2003
ON
TARG
ET
CHARM-Added: Primary outcomeCV death or CHF hospitalisation
% 50
Placebo
Candesartan
HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010
483 (37.9%)538 (42.3%)
40
30
20
10
00 1 2 3 3.5 years
ON
TARG
ET
CHARM-Added: Secondary outcomes
CV death 302 347
CHF hosp. 309 356
CV death, CHF hosp, 495 550 MI
CV death,CHF hosp, 512 559 MI, stroke
CV death,CHF hosp, 548 596MI, stroke, revasc
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
p-value
0.029
0.014
0.010
0.020
0.015
Candesartan Placebo0.84
0.83
0.85
0.87
0.87
ON
TARG
ET
CHARM-Added: Primary outcome in Subgroups: CV death or CHF hospitalisation
Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/561
Recom. Yes 232/643 275/648dose of No 251/633 263/624ACE inhib.
All patients 483/1276 538/1272
Candesartan Placebo
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
p-value fortreatment interaction
0.14
0.26
ON
TARG
ET
Reducción de PA y proteinuria en estrategias de combinación iECA+ARAII
Estudio Tratamientos Reducción Reducción PA (mmHg) EUA (%)
Nefropatía diabéticaCALM Lisinopril + Candesartan 9.5/5.7 25
Rossing iECA* + Candesartan 3.0/2.0 28
Nefropatía no-diabéticaKincaid iECA + Candesartan 6.0/2.0 21Luño Lisinopril + Candesartan 0.0/-4.0 20COOPERATE Trandolapril + Losartan 0.0/0.0 31
* Dosis completa de iECA
ON
TARG
ET
Proporción de pacientes que alcanzan el evento (IRT + doblar creatinina) en pacientes con nefropatía no-diabética (COOPERATE study)
Nakao et al. Lancet 2003
ON
TARG
ET
Impacto del bloqueo dual en los niveles Impacto del bloqueo dual en los niveles de TGFde TGFββ y EUA en hipertensos con y EUA en hipertensos con microalbuminuriamicroalbuminuria
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Varia
ción
( %
)
TGFbeta Microalb PAS
*
*
Ramipril Losartan Rami.+ Losar5 mg/d 50 mg/d 5 + 50 mg/d
N: 51 con HTA y microalbTerapia: 6 meses
Scaglioni et al J Hypertension 23: 657, 2005
ON
TARG
ET
Impacto del bloqueo dual con Telmisartan Impacto del bloqueo dual con Telmisartan y Ramipril en funciy Ramipril en funcióón endotelialn endotelial
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Dilatación mediada porflujo (%)
6,4
6,6
6,8
7,0
7,2
7,4
7,6
7,8
8,0
105
110
115
120
125
130
135
140
Activador tisular de plasminógeno
Factor von Willebrand (%)
Basal Ramipril Telmisartán Combinación
Symeonides et al. J Am Coll Cardiol 2005;45(Suppl A):428A
ON
TARG
ET
Impacto del bloqueo dual con Impacto del bloqueo dual con Candesartan y Ramipril en HTA esencialCandesartan y Ramipril en HTA esencial
Koh et al. European Heart Journal 2007
ON
TARG
ET
Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Control nodesSystem: Control nodes
Prorenin
Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II
Angiotensin III
ACE also inactivates bradykinin to bradykinin-(1–7) into Abg-(1-5) Angiotensin IV
Angiotensin-(1-9)
Angiotensin-(1-7)
ACE
EPs ACE2
Renin Chymase AT1-R
AT2-R
IRAP
AT1-7-R
mas-R
ON
TARG
ET
Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Feedforward nodeSystem: Feedforward node
Angiotensin I
Angiotensin-(1-7)Angiotensin-(1-5)
Angiotensin II
ACE
ACE2
ON
TARG
ET
Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ACEiSystem: Impact of ACEi
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
ACEACEi EPs
Angiotensin II Angiotensin-(1-7)
AT1-R AT2-R
ACE2
mas-R
Chymase
ON
TARG
ET
Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ARBSystem: Impact of ARB
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
ACE EPs
Angiotensin II Angiotensin-(1-7)
AT1-R AT2-R
ACE2
mas-R
ARB
ACE
ON
TARG
ET
Hierarquic organization of the RAS Hierarquic organization of the RAS System: Impact of ARBs + ACEiSystem: Impact of ARBs + ACEi
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
ACE EPs
Angiotensin II Angiotensin-(1-7)
AT1-R AT2-R
ACE2
mas-R
ARB
ACE
ACEi
ACEi
Bradiquinin
ON
TARG
ET
Estudio ONTARGET:
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
Estudio TRANSCEND:
Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease
Estudio ONTARGET:
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
Estudio TRANSCEND:
Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease
ON
TARG
ET
Telmisartan activity is maintained Telmisartan activity is maintained during the 24 hoursduring the 24 hours
6-week, double-blind forced-dose titration study to demonstrate BP responses
Time after dosing (hours)
2 6 10 14 18 22
p<0.0001 p<0.0001
–4
–8
–10
–14
Cha
nge
from
bas
elin
e (m
mH
g)
SBP
–6
–12
-4
-6
-8
Time after dosing (hours)
DBP-2
-10Telmisartan 80mg (n=437)Valsartan 160mg (n=431)
2 6 10 14 18 22
Cha
nge
from
bas
elin
e (m
mH
g)
Lacourciere Y, et al. Blood Press Monit 2004;9:203–10.
ON
TARG
ET
Comparative antihypertensive Comparative antihypertensive activity of Telmisartan and Ramiprilactivity of Telmisartan and Ramipril
Probe-design, parallel-group comparison of 14 weeks therapy
-4
-3
-2
-1
Telmisartan 80mg (n=397)
24 hour Morning Night Last 6 hoursDay
BP
redu
ctio
n (m
mH
g)
(telm
isar
tan
min
us ra
mip
ril)
Ramipril 10mg (n=404)
0
Williams B, et al. J Hypertens 2006;24:193–200.
ON
TARG
ET
PPARPPARγγ activity of Pioglitazone activity of Pioglitazone and several ARBsand several ARBs
PPAR-γ binding domain activation
0,1 1 10 1000
5
10
15
20
25 Pioglitazone
Telmisartan
Irbesartan
Losartan
Bin
din
g
EC50 Telmisartan 5.02mmol/L
EC50 Pioglitazone 0.2mmol/L
EC50 Irbesartan 26.97mmol/L
EC50 Losartan >50mmol/L
ON
TARG
ET
Telmisartan has additional partial Telmisartan has additional partial PPARPPARγγ agonismagonism
40 patients recently diagnosed with hypertension and metabolic syndrome received 12 weeks telmisartan 80mg or losartan 50mg
Cha
nge
from
bas
elin
e
8
0
–8
–16
–24
–32
Losartan Telmisartan
Fasting glycaemia
Fasting insulinaemia
HOMA index HbA1c
HbA1c, glycosylated haemoglobin; HOMA, homeostasis model assessment.Vitale C, et al. Cardiovasc Diabetol 2005;4:1–8.
ON
TARG
ET
ONTARGET: ObjetivosONTARGET: Objetivos
Comparar la eficacia de Telmisartancon la del IECA, Ramipril, en la prevención de acontecimientos CV estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por ICC
Determinar el beneficio añadido que se derive de combinar Telmisartan con un IECA, en comparación con solo el IECA o Telmisartan
ON
TARG
ET
TRANSCEND: Objetivos
Evaluar la eficacia de Telmisartan vs placebo en la prevención de acontecimientos CV estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular, IM, ictus u hospitalización por ICC en pacientes con intolerancia a los iECAs
ON
TARG
ET
Otros objetivos
Comparar la eficacia en la prevención de:
Procedimientos de revascularización
Desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva
Deterioro de función renal
Desarrollo de fibrilación auricular
Deterioro del nivel cognitivo y desarrollo de demencia
Desarrollo de diabetes mellitus
ON
TARG
ET
ONTARGET y ONTARGET y TRANSCENDTRANSCEND: : SubestudiosSubestudios
Marcadores en sangre – ONT y TRAN
Intolerancia a la glucosa - TRAN
Economía de la Salud – ONT y TRAN
Disfunción erectil – ONT y TRAN
MAPA – ONT y TRAN
Rigidez arterial - TRAN
RNM y ventriculo izquierdo - ONT
ON
TARG
ET
ONTARGET y ONTARGET y TRANSCENDTRANSCEND: : Criterios de inclusiCriterios de inclusióónn
Hombres y mujeres > 55 años con alto riesgo de desarrollar un accidente cardiovascular:
Cardiopatía isquémica
Accidente vasculo-cerebral
Arteriopatía periférica
Diabetes con daño orgánico o enfermedad cardiovascular previa
Intolerancia a iECAs
ON
TARG
ET
ONTARGET: DiseONTARGET: Diseññoo
Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 23400 pacientes de alto riesgo CV
Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 23400 pacientes de alto riesgo CV
Fase de aleatorización/tratamiento doble-ciegoFase de aleatorización/tratamiento doble-ciegoSelecciónSelección InicioInicio
Telmisartan 80 mg/día + ramipril 10 mg/día 7800 pac.Telmisartan 80 mg/día + ramipril 10 mg/día 7800 pac.
Ramipril 10 mg/día 7800 pacientesRamipril 10 mg/día 7800 pacientes
Telmisartan 80 mg/día 7800 pacientesTelmisartan 80 mg/día 7800 pacientesRamipril 2.5-5-10mg/día
Ramipril 2.5-5-10mg/día
5,5 años5,5 años
ON
TARG
ET
TRANSCENDTRANSCEND: Dise: Diseññoo
Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 5000 pacientes de alto riesgo CV
Estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos en 5000 pacientes de alto riesgo CV
Fase de aleatorización/ tratamiento doble-ciegoFase de aleatorización/ tratamiento doble-ciegoSelecciónSelección
Placebo 2500 pacientesPlacebo 2500 pacientes
Telmisartan 80 mg/día 2500 pacientesTelmisartan 80 mg/día 2500 pacientes
5,5 años5,5 años
ON
TARG
ET
ONTARGET y TRANSCEND: Distribución geográfica
14000
12000
Incl
uido
s po
r reg
ión
10000
8000
6000
4000
2000
0Americas Asia Pacific Europe
ON
TARG
ET
ONTARGET y TRANSCEND: Patología a la inclusión
ONTARGET TRANSCEND HOPE
ON
TARG
ET
ONTARGET y TRANSCEND: Historia previa
%ONTARGETONTARGET
n= 25620n= 25620TRANSCENDTRANSCEND
n= 5304n= 5304HOPEHOPE
n= 9541n= 9541
Hipertension 68.3 75.0 46.5
Diabetes 37.2 35.2 38.3
Cataratas +/-cirugía 13.7 14.1 11.8
ON
TARG
ET
ONTARGET y TRANSCEND: Presión arterial basal
ONTARGETONTARGETn= 25620n= 25620
TRANSCENDTRANSCENDn= 5304n= 5304
PA brazo en supino 143 / 82 142 / 82
PA brazo sentado 142 / 82 141 / 82
PA tobillo en supino 152 152
Tobillo/brazo 1.1 1.1
FC sentado 67.9 68.6
ON
TARG
ET
Conclusiones (I)
El bloqueo del SRA es uno de los mecanismos capaces de reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular
Optimizar el control ofrece beneficios adicionales
El bloqueo dual (iECA+ARAII) puede reportar mayores beneficios que la administración de un solo fármaco (iECA o ARAII) en subgrupos de pacientes
ON
TARG
ET
Conclusiones (II)
El estudio ONTARGET nos informará de la capacidad del bloqueo dual en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en general y en subgrupos de pacientes (enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión, etc…)
El estudio TRANSCEND ofreceráinformación respecto al potencial de Telmisartan para reducir el riesgo cardiovascular y prevenir el desarrollo de diabetes