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Biofarmacología en RT AsistencialTaxanos
Dra. Asunción HervásServicio de Oncología Radioterápica
IV SIMPOSIO
Madrid, 2008
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Control tumoral Toxicidad
Pro
babi
lidad
Dosis de radiación
90%
5%
Bases del tratamiento combinado
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� Sistemas de inmovilización� Planificación 3D. Simulación virtual� RT conformada 3D� Modulación intensidad de dosis� Imagen portal, IGRT� BRQ: HDR, LDR, PDR� Radiocirugía- Rt estereotáxica� Radioterapia intraoperatoria
Avances tecnológicos
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� Fraccionamientos alterados� Radiosensibilizadores y
Radioprotectores� Hipertermia� Combinaciones con quimioterapia� Fototerapia� Partículas pesadas� Terapias biológicas
Indice terapéutico
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G0
M
S
G1
G2
Bases del tratamiento combinado
Ciclo celular
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Objetivos
� Mejorar el control locorregional� Disminuir las metástasis a distancia� Aumentar la supervivencia� Preservación de órganos� No aumentar la toxicidad con la combinación
Bases del tratamiento combinado
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1. Cooperación espacial
2. Efecto aditivo y toxicidad independiente.
3. Protección de tejidos sanos.
4. Aumento de la respuesta tumoral.
Steel and Peckham, 1979
Bases del tratamiento combinado
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Secuencia terapéutica.
1. Quimioterapia de inducción.
2. Adyuvante.
3. Alternante.
4. Concomitante.
Bases del tratamiento combinado
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QT Concomitante. Ventajas.
- Disminución de la repoblación tumoral.
- Menor resistencia cruzada.
- Administración precoz de ambos tratamientos.
Bases del tratamiento combinado
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QT Concomitante. Inconvenientes.
- Poco poder antimetastásico al no administrarse la QT a dosis eficaces.
- Aumento de la toxicidad.
Bases del tratamiento combinado
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Situación ideal
� Utilización de ambas terapeúticas a dosis óptimas.
� Supraaditividad a nivel local.� Eficacia a nivel sistémico.� Toxicidades en tejidos/orgános/sistemas
independientes.� Subaditividad a nivel de toxicidades.
Bases del tratamiento combinado
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Taxanoscomo
Radiopotenciadores
Biofarmacología en RT asistencial
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�Potentes productos antineoplásicos naturales- Leucemia- T. Sólidos:Mama,Ovario,Cerebro,Pulmón
�Paclitaxel: aislado de la corteza del Tejo del Pacífico (Taxus Brevifolia )
�Docetaxel: aislado de la corteza del TejoEuropeo (Taxus baccata)
�Actualmente obtenidos de forma sintética
Taxanos como radiopotenciadores
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Mecanismo de Acción
� Los microtúbulos son polímeros de tubulina.
� Estabilización de los microtúbulos: imposibilidad de formar el huso mitótico
� Efecto antiangiogénico
� Incrementa la apoptosis ( oncogen bcl-2)
Taxanos como radiopotenciadores
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Taxanos como radiopotenciadores
� Acción antimicrotúbulo
TT
ββ
αα
� Fosforila BCL-2 inactivándola
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Taxanos como radiopotenciadores
Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2
� Pollack A et al, Cancer 2003, 97 (7): 1630-1638� Scherr DS et al, J Urol 1999, 162 (1): 12-6� Mackey TJ et al, Urology, 1998, 52(6):1085-90� Rosser CJ et all, IJROBP, 2003, (56): 1-6� Mc Donnell TJ et all, Cancer Res, 1992, 52: 6940-
6944� Zellweger T et all, Prostate 2003, 55:20-29� Grossfeld et all, J Urol 1998, 159:1437-1443
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Taxanos como radiopotenciadores
Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2
Todos estos estudios encuentran que la sobreexpresión de bcl-2 se correlaciona con los no respondedores a radioterapia.
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Parámetro Docetaxel Paclitaxel� Afinidad por
beta tubulina 1.9 × 1.0� Lugar Unión a N-terminal
beta tubulina Tau aminoácido 31 � Inhibición
Despolimerización 2 × potencia 1.0*� Estruct. Mitótica Afecta Centrosoma Huso Mitótico� Cambios en
Nº Protofilamentos ninguno 12- 13� Fase Ciclo Celular Fase G2/M Fase G2/M
Diferencias en el Mecanismo de Acción entre Docetaxel y Paclitaxel
Taxanos como radiopotenciadores
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Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel:
- Ovario
- Mama
- Pulmón (CPNCP)
Toxicidad:
Mielosupresión, neuropatía, cardiaca, alopecia.
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Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores
Docetaxel:
- Mama localmente avanzada y metastásica
- Pulmón CPNCP
-Próstata hormonorrefactario
- Gástrico metastásico
-CyC
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Taxanos como radiopotenciadores
Toxicidad:
Mielosupresión, dermatitis, astenia, alopecia, mucositis.
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�Tishler RB. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992
� Choy H. Cancer 1993
�Liebmann J. J Natl Cancer Inst 1994
�Minarik L. Radiother Oncol 1994
�Gerard CR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos
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� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular
� Incrementa la apoptosis
� Incrementa la oxigenación tumoral
� Antiangiogénico
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos
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� Efectos supraaditivos en la mayoría de losestudios.
� Según el tipo tumoral, es importante el momento de exposición a Taxanos duranteel tratamiento con radioterapia
� La radioquimioterapia con Taxanos puedeser eficaz en tumores resistentes a ellos en monoterapia.
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos. Conclusiones
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� Entre las 9-24 h tras la admón del Taxol hay muchas células en mitosis. Esto aumenta la apoptosis inducida por la radiación ya quese mantiene hasta 12 horas.
� También se produce una reoxigenacióntumoral haciendo más sensibles las células a la radiación.
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos. Conclusiones
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� Choy et al, 1994
� Hoffman et al, 1997
� Tischler et al, 1999
� Machtay et al, 1999
� David et al, 2001
� Willner et al, 2001
� Bucci et al, 2002
Taxanos como radiopotenciadoresPaclitaxel y RT. Estudios Fase I
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- Nº pacientes: 14-38 pacientes
- Localizaciones: CCC (5), CPNCP (2), Gliomas (1)
- TLD: - mucositis, dermatitis, disfagia
- esofagitis
- Dosis recomendada para estudios fase II
CPNCP: 60 mg/m2 /semana× 6 semanas (3 horas)
CCC: 30 mg/m2/semana × 7 semanas (1 hora)
75 mg/m2 (24 h) cada 3 semanas
100 mg/m2 (96 h) semanas 1 y 5
10.5 mg/m2/d IC × 7 semanas
Taxanoscomo radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase I. Conclusiones
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CPNCP33 pacientesP: 60 mg/m2/semana × 6 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitisEficaciaRC: 2/29 (7%) RG: 86%RP: 23/29 (79%)
Choy et al, 1995
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
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Páncreas44 pacientesP: 50 mg/m2/ (3 h)semana× 5 semanasRt: 50.4 Gy en 5 semanasToxicidad: náuseas y vómitos
EficaciaRG: 26%SG: 30% (1 año)Superv. Mediana: 8 meses
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
Safran et al, 2000
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CCC33 pacientesP: 105-120 mg/m2/ (120 h) 3 semanasRt: 70.2-72 Gy en 6 semanasToxicidad: mucositis, dermatitis, disfagiaEficaciaRC: 70% CLR: 55.7% (3 años)SG: 57.8% (3 años) SLE: 51.1% (3 años)Superv. Mediana > 50 meses
Sunwoo et al, 2001
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase I/II
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Páncreas37 pacientesP: 60 mg/m2/ (3 h)semana× 3 semanasRt: 30 Gy en 3 semanasCir + RIO Toxicidad: náuseas y vómitosEficaciaRG: 21%SG: 28% (3 años)
Pisters et al, 2002
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
![Page 32: Biofarmacología en RT Asistencial Taxanos › simposios › 2008 › mesa2 › Taxanos - A Hervas.pdf · ser eficaz en tumores resistentes a ellos en monoterapia. Taxanos como radiopotenciadores](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022070817/5f12972474fe832654347740/html5/thumbnails/32.jpg)
Cérvix20 pacientesP: 40-60 mg/m2/semana Rt: 50.4 Gy en 5 semanas + BRQ Toxicidad: enteritisEficaciaRC: 17/20 (63%)
Cerrotta et al, 2002
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
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Conclusiones
- Nº pacientes: 20-44
- Localizaciones: CPNCP, Páncreas, cérvix, CCC
- P: 40-60 mg/m2/semana (3 horas)
- Toxicidad: mucositis, esofagitis, enteritis, náuseas y vómitos
- RG: 63-86% y 21-26% en ca. páncreas
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
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� Mauer et al, 1998
� Koukourakis et al, 1998
� Aemdal et al, 1998
� Koukourakis et al, 1999
� Choy et al, 2000
� Tishler et al, 2001
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase I
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� Katori et al, 2004� Airoldi et al, 2004� Schwartz et al, 2005� Iwasaki et al, 2006� Tishler et al, 2006�Tsao et al, 2006� Perrotti et al, 2008
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase I
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Conclusiones
- Nº pacientes: 12-30
- Localizaciones: CPNCP y CCC
- TLD: esofagitis, neumonitis, astenia
mucositis, dermatitis
- Dosis recomendada para estudios fase II
20-30 mg/m2/semama × 6 semanas
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase I
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CPNCP35 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana × 6 semansRt: 64 Gy en 6.5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopenia, neumonitisEficaciaRC: 12/35 (34%) RG: 80%RP: 16/35 (46%) Sup. Med: 12 mesesSG (1 año): 60% SLE (1 año): 48%
Koukourakis et al, 1999
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
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CPNCP
32 pacientes
Txt: 25 mg/m2/ d 1,8 ,22,29
Rt: 50.4 Gy en 6 semanas
Toxicidad: esofagitis, neumonitis
Eficacia
RC: 7/32 (22%) RG: 34%
RP: 4/32 (12%)Sistermanns et al, 1999
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
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CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana 5 semanasRt: 50 Gy en 5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopeniaEficaciaRC: 8/33 (27%) RG: 50%RP: 7/33 (23%)Superv. Mediana: 13.6 meses
Aamdal et al, 2000
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
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CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/2 semanaCarbo: AUC 3 cada 2 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitis,neutropenia 50% G2EficaciaRC: 6 % RG: 90%RP: 84 %Superv. Mediana: 27 meses
Sakai et al, 2004
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
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Conclusiones CPNCP
- Nº pacientes: 32-35
- Txt: 30 mg/m2/semana (5-6 semanas)
- Toxicidad: esofagitis, neumonitis, linfopenia
- RG: 34-80%
- SG (1 año): 60%
- Superv. Mediana: 12 meses
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
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Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
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C y C postoperatorio18 pacientes
Txt: 25 mg/m2/ semana
Rt: 60 Gy en 6 semanas
Toxicidad: neutropenia, intolerable tasa de mucositis G3-4 (78%)
dosis 20 mg/m2/semana
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
Willey et al, 2007
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C y C postoperatorio18 pacientes
Txt: 25 mg/m2/ semana
Rt: 60 Gy en 6 semanas
Toxicidad: neutropenia, intolerable tasa de mucositis G3-4 (78%)
dosis 20 mg/m2/semana
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
Willey et al, 2007
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C y C postoperatorioEficacia
CL a 3 años: 82%
SLE 78%
SG: 1 y 2 años 76% y 55%
Cierre precoz por toxicidad
Dosis recomendada: 15 mg/m2/semana
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
Willey et al, 2007
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Taxanos como radiopotenciadores
Multicéntrico: 6 Hospitales
N: 26 pac CyC III-IV
Enero 01-Enero 03
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Taxanos como radiopotenciadores
TTO
RT: 70.2 Gy (1.8 Gy/fx)
TXT: 20 mg/m2/semana por 6
Seguimiento: 19 meses (3.3-42.2 m)
Tasa de respuestas: 83.4%
Mediana superv: 26.9 meses
SG a 1 y 2 años de 67% y 57%Biete y cols, 2007
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Taxanos como radiopotenciadores
RESULTADOS
Tasa de respuestas: 83.4%
Mediana superv: 26.9 meses
SG a 1 y 2 años de 67% y 57%
Mediana duración respuesta: 15 meses
Biete y cols, 2007
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Taxanos como radiopotenciadores
TOXICIDAD
Mucositis G3-4: 88%
Neutropenia 72%
Toxicidad cutánea: 92% (24% G3-4)
Toxicidad tardía G3-4: 31%
Biete y cols, 2007
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Taxanos como radiopotenciadores
CONCLUSIONES
�Resultados terapéuticos similares a esquemas de CDDP concomitante.
�La alta tasa de mucositis y toxicidad cutánea G3-4 debe ser considerado un factor limitante en este esquema.
Biete y cols, 2007
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Conclusiones C y C
- Txt: 20 mg/m2/semana (5-6 semanas)
- Toxicidad: tasa de mucositis G3-4 de un 80% inaceptable
- Explorar otros esquemas:
- 10-15 mg/m2/semana
- Bajas dosis diarias
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
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Taxanos como radiopotenciadores
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Taxanos como radiopotenciadores
Pacientes dx ca de próstata de alto riesgo
n=20
IMRT: 72 Gy (1.8 Gy/fx)
TXT: 20 mg/m2/semana
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Taxanos como radiopotenciadores
Toxicidad
� Diarrea G2 (40%)
� Astenia G2 (40%)
� Cistitis G2 (35%)
� Estreñimiento G2 (20%)
� Disgeusia G2 (20%)
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Taxanos como radiopotenciadores
Resultados
Mediana seguimiento: 11.7 meses
Todos los pacientes están vivos y sin recidiva bioquímica.
Conclusión
Esquema bien tolerado con aceptable toxicidad.
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Taxanos como radiopotenciadores
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Taxanos como radiopotenciadores
� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular.
� Inactivación BCL-2
� Incrementa la apoptosis.
� Incrementa la oxigenación tumoral.
� Antiangiogénico
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Taxanos como radiopotenciadores
•La testosterona la angiogénesis en la próstata mediada por VEGF/HIF1α
•La castración VEGF en tejido normal y tumoral
Antiangiogénico
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Taxanos como radiopotenciadores
Asociación HT + RT: efectos
� Citoreducción del volumen prostático.
� de la hipoxia tumoral radiosensibilidad
� Repoblación celular durante la RT
� Efecto directo: apoptosis
Roach III M. y col. Expert Pin Pharmacother, 2007;8:257-264Roach III M. y col. RTOG 9413 Clin Oncol, 2003;21:1904-11
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Taxanos como radiopotenciadores
Hormonoterapia Quimioterapia
Radiosensibilización
HT + QT + RT
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Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos
Conclusiones
�En base a los estudios publicados podemos decir que los taxanos potencian la acción de la radioterapia.
�La toxicidad aguda de estas combinaciones es más elevada pero manejable.
�En ningún estudio se valora toxicidad y dosis limitante en órganos de riesgo.
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Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos
Conclusiones
�No se conoce bien la dosis y secuencia óptima de estas combinaciones.
�El porcentaje de respuestas objetivas evaluado en los estudios fase II no es suficiente para documentar el beneficio terapéutico. Se deben realizar estudios fase III en base a estos resultados.