Avances fisiopatogénicosen psoriasis.
Su impacto en nuevas terapiasJ Manuel Carrascosa
Servei de Dermatologia. Hospital Universitari Germans Trias I Pujol
UAB. IGTP
Conflicto de interés
• He participado como PI/SI, recibido honorarios como ponente invitado, miembro de steering comitee, advisor para Janssen, Lilly, Abbvie, Novartis, Almirall, Leo-Pharma, Amgen, Pfizer, Sandoz, Mylan, UCB
Investigación y terapéutica paralelas en patogénesis
Novedades en patogénesis de psoriasisSu impacto en nuevas terapias
• Genética y epigenética en psoriasis
• ¿ Cuál es el “primer paso” en psoriasis?
• Psoriasis: ¿ autoimmune o autoinflamatoria ?
• Circuito inflamatorio en psoriasis: de inmunidadinnata a adaptative
• Neutrófilos en psoriasis
• El lado oscuro de IL23
• IL23 vs IL17
• IL17 más allá de IL17A
HLA-C*06:02
• Explica el 50% de la heredabilidad de la psoriasis
• Frecuencia del alelo en pacientes con psoriasis: 10,5-77,2%• > raza blanca• > psoriasis en gotas (76-100%)
• Características fenotípicas• Psoriasis de debut en edad joven, con antecedentes familiares (PS1)• Psoriasis más extensa, más fenómeno de Koebner (menos afectación
ungueal o cuero cabelludo)• En mujeres, más frecuentemente remisión durante el embarazo• Más asociación con faringo-amigdalitis estreptocócicas (especialmente,
en homocigotos)
• Respuesta a tratamiento• Mejor y más rápida respuesta a ustekinumab, metotrexato (?)• Homozigotos presentan gran mejoría tras amigdalectomía
L. Chen. BJD 2018;178:854-62Slide by M Ferrán
Bases genéticas de la psoriasis
Inmunidad innata
• Función barrera (LCE3B/LCE3C)
• Señalización NF-kB (CARD14, IL-36RN, TNFAIP3, TNIP1, TRAF3IP2, CARM1 )
• Señalización IFNg (SOCS1, DDX58, TYK2)
• Señalización antiviral
Inmunidad adaptativa
• Presentación de Ag (HLA-C, ERAP1)
• Activación linfocitos T (RUNX3)
• Respuesta IL-23/Th17 (IL-12B, IL-17A, IL23A, IL-23R)
• Señalización Th2 (IL-4, IL-5)
• Otras (STAT3, STAT5)
X. Xu. Int J Mol Sci: 2017:18:2650F Capon. Int J Mol Sci 2017;18,2526Chiricozzi. Int J Mol Sci: 2018, 19:179
Psoriasis pustulosa generalizada
Psoriasis tipo I
Slide by M Ferrán
Epigenética en psoriasis
• Fluctuación de enfermedad con periodos de remisión y de exacerbación
• Presencia de piel afecta y piel sana el mismo paciente
• Discordancia de enfermedad entre gemelos homocigotosidénticos
• Diferencias de heredabilidad en función de padre afecto
Explicaría:
• Metilación del ADN• Modificación de histonas• ARN no codificante (miRNA)
R.A. Pollock. J Autoimmunity 2016: 78:29-38
Slide by M Ferrán
Epigenética y psoriasis
• Patrones de metilación e histonas predictivos de respuesta
• Modificaciones con tratamiento
• ¿ Fármacos modificadores de epigenética ?
Piel (Barc). 2019. https://doi.org/10.1016/j.piel.2019.06.005
Psoriasis leve vs grave:El secreto está en el control
• Biopsias de pacientes con psoriasis leve vs moderada-grave
• Estudio histológico, expresión de citocinas, expresión RNA, expresión genética
• Mayor expresión de citocinas y RNA de Th1, Th17 en psoriasis leve
• Mayor expresión de genes regulatorios en psoriasis leve
The spectrum of mild to severe psoriasis vulgaris is defined by a common activation of IL-17 pathway genes, but with keydifferences in immune regulatory genes. Kim J, Bissonnette R, Lee J, et al. J Invest Dermatol. 2016 Nov;136(11):2173-2182
Environment
Genetics
Stress
pDCIFN-α
mDCs
Th1 Th17
Lymph node
IL-12 IL-23
Self DNA+ LL-37
Th1 Th17
IFN-γ
IL-17AIL-17FIL-22
Keratinocyte activation
β-defensinsS100s
Self-peptides (keratins, ADAMTSL5, etc)
INITIATION PHASENon-lesional skin
PLAQUE PROGRESSION
Skin barrierdisruption
CLA
Blood vessel
+
Chronicity
LL-37: antimicrobial peptide, cathellicidin
A current view of psoriasis immunopathology
CD4CLA
CD4
SAg
Palatine tonsil
Streptococci
CD8
APC1
2
3
APC CD4
MHC
+ strep-peptide
TCR
CD4
APC CD8
CD4
CD8
Epidermis
Dermis
Skin
CD4
CD8
KC
5
7
MHC
+ self-peptide
CD4APC
Barrier
disruption
6
APC APCCD4CD8
CD4CD4
Bloodstream
4
Proposed concept of streptococcus-induced psoriasis
through molecular mimicry
Blood
Th17
APC
Strep-sensitizedCLA+T cells
Tonsils
Th1
Guttate psoriasis / Early events
Psoriatic-associatedtranscripts in keratinocytes
Blood
“X”-sensitizedCLA+ T cells
When? Where?
Plaque psoriasis / Chronic
Th17 Th1Th9
+ +
IL-23R
Th17
CLA
CCR6
Integrated results
Major risk, 2 months
MCPIP1 --Altered gene expression
( Catelicidina) LL37 ¿ Contigo empezó todo ?
• Rol de HLA-Cw6 en la presentación de Ag a linfocitos T CD8+ (y NK/NKT)
• La sangre periférica en 75% de los pacientes con psoriasis moderada-grave contienen células T CD4 or CD8 autorreactivas frente a LL-37
• Los complejos LL37-DNA/RNA activan a las células dendríticas plasmocitoides a través de TLR7
• La activación de las CD a través de LL37 favorece la síntesis de interferón de tipo I, TNF y IL-6
Lande R,. Nat Commun 2014;5: 5621.
Lowes MA. Annu Rev Immunol 2014;32:227-55
Ganguly D. J Exp Med 2009;206:1983-94.
¿ Es el melanocito “el antígeno perdido” ?
• Reconstitución de la Vα3S1/Vβ13S1 TCR diana de las células T CD 8 +
• La proteína ADA MTSL5, sólopresente en los melanocitos HLA-C*06:02 + se corresponde con esadiana
Los melanocitos son dianas de CD8 + no citotóxicos en psoriasis
Más allá de las proteínas
• phospholipase A2 group IVD (PLA2G4D) que genera un neolípido no peptídico
• Presente en queratinocitos y mastocitos
• Presentado a células dendríticas CD1a que genera IFN-g and IL-17A
Cheung KL. J Exp Med 2016;213:2399-412.
• La mayor parte de los loci de susceptibilidad de la psoriasis tienen que ver con la inmunidad innata [IL-23R, IL-12B, IL-23A, TYK2, NFkB, STAT3
• Similitud en el perfil genético en psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y periodontitis
• Alteración en la expresión/polimorfimos en The PRRs en la superficie celular(Toll-like receptors (TLRs) y peptidoglycan recognition proteins (PGRPs)
La psoriasis como enfermedad autoinflamatoriaoriginada en la disbiosis de la microbiota
Una respuesta inadecuada a la microbiota da lugar a las lesiones de psoriasis en individuos genéticamente predispuestos
Microbioma y psoriasis
Microbiota cutánea
• ↑Firmicutes , ↓Actinobacteria
• ↓ de la abundancia de Propionibacterium en piel lesional
• ↑ niveles de Streptococcus en piel lesional
• Alteración en Staphylococcus (↑)
• ↓ Malassezia
J Zeng J Dermatol 2017: 1-10Prescott et al. WAO. 2017 10:29Farida Benhadou. Diseases 6, 47;DJ Lewis. Clinics in Dermatology ++++Microbiome. 2018; 6: 154
Cedida por M Ferran
Autoinmunidad vs auto inflamación¿ Un continuo?
Nograles. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:3-9
ADN/ARN de patógenosImiquimod
IL-23
Activación de inmunidad innata
Células dendríticas plasmocitoides/mieloides
IL-17, ….¿ sólo al final del proceso inflamatorio ?
• Los neutrófilos representan el grupo celular
más precoz en las placas de psoriasis
• La disminución de la proliferación y del
infiltrado inflamatorio ( linfocitos T /Células
dendríticas) ocurrió 2 semanas más tarde.
IL-17 en el inicio de las placas de
psoriasis
Neutrophils: sexy again !
• Origen de numerosas IL, citocinas, quimiocinas
• Considerados relevantes en los años 80, posteriormente
mediadores “inespecíficos” de la inflamación.
Neutrophil extracellular traps…una nueva perspectivapara los neutrófilos
• LL-37/DNA activan las células dendríticas plasmocitoides y mieloides y puede servir como autoantígenos para células T
• ¿ Podrían ser los neutrófilos los proveedores de los agregados de LL-37 y DNA que estimulan a las células dendríticas a través de los NETs?
Nograles. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:3-9
ADN/ARN de patógenosImiquimod
IL-23
Activación de inmunidad innata
Células dendríticas plasmocitoides/mieloides
*Comparisons are not from head-to-head trials. PASI responses at Week 10 (infliximab), Week 12 (etanercept, brodalumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab), and Week 16 (methotrexate, adalimumab, apremilast, guselkumab).1. Barker J et al. Br J Dermatol. 2011;165:1109-17; 2. Papp KA et al. J Am Acad Dermatol. 2015;73:37-49; 3. Papp KA et al. Br J Dermatol. 2005;152:1304-12; 4. Menter A et al. J Am Acad Dermatol.2008;58:106-15; 5. Reich K et al. Lancet. 2005;366:1367-74; 6. Papp KA et al. Lancet. 2008;371:1675-84; 7. Langley RG et al. N Engl J Med. 2014;371:326-38; 8. Gordon KB, et al. N Engl J Med. 2016;375:345-56; 9. Blauvelt A et al. J Am Acad Dermatol. 2017;76:405-17; 10. Lebwohl M, et al. N Engl J Med. 2015; 373; 1318-28.
Gains in Efficacy Achieved with Introduction of Biologic Therapies
80
57
Re
spo
nd
ers
(%)
100
80
40
0
20
60
42
Methotrexate1
15→ 20 mg QW
Immunomodulator
19
Etanercept3
50 mg
Anti-TNF
49
21
Ustekinumab6
45 mg
Anti-IL-12/23
67
42
Ustekinumab6
90 mg
Anti-IL-12/23
76
51
Adalimumab4
40 mg
Anti-TNF
71
45
Infliximab5
5 mg/kg
Anti-TNF
33
10
Apremilast2
30 mg BID
Anti-PDE4
Biologics
PASI 75PASI 75 PASI 90PASI 90
Secukinumab7
300 mg
Anti-IL-17
91
73
Guselkumab9
100 mg
Anti-IL-23
89
71
Ixekizumab8
80 mg Q2W
Anti-IL-17A
Small molecules
82
59
86
70
Brodalumab10
210 mg Q2W
Anti-IL-17 RA
Convencionales
Anti TNF Anti IL23/ Anti IL17
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vía de la IL 12/23: nexo inmunidadinnata y adaptativa
• IL-12/IL-23: llave entre inmunidad innata y adquirida
• Th1 en presencia de IL-12
• Th17 en presencia de IL-1β and IL-23
1. Nestle FO, et al. J Exp Med. 2005; 202:135-43.
Figura extraída de
IL12 en psoriasis: not in my name
• IL-12 protege la transcripción desde los queratinocitos y tiene efectos antitumorales (a través de Th1)
1. Kulig P et al. IL-12 protects from psoriasiform skin inflammation. Nat Commun. 2016 Nov 28;7:13466. 2. Ngiow SF et al. A balance of interleukin-12 and -23 in cancer. Trends Immunol. 2013 Nov;34(11):548-55.
Figura extraída de Ngiow et al (2013)
1
Imágenes y figura extraída de Kulig P et al (2016)
1. Nestle FO, et al. J Invest Dermatol. 2004;123:xiv-xxv.
↑Cytokines including
IFN-gTNF-a
IL-2
Th17
Inflammation, keratinocyte hyperplasia, neovascularisation,vasodilatation, T cell/neutrophil influx
Plaque formation
NaïveT cell
IL-23
DC
Th1
NaïveT cell
IL-12
DC
↑Cytokines including
IL-17IL-22
TNF-a
3ª estación: vía de la IL 12/23
Correspondencia con: Inmunidad adquirida
La historia nunca explicada de IL-23 y de Th17 que ya no saben que no lo son
• LoslinfocitosTh17soncélulasquesecaracterizanporlaproduccióndecitocinasproinflamatorias3
• LoslinfocitosTh17sonclaveenlasenfermedadesinflamatoriascomolapsoriasis3
El eje I L- 2 3 / Th1 7 es crucia l para la patogenia de la psoriasis1
§ LoslinfocitosTreg sonesencialesparalahomeostasisinmuneporsucapacidadpara2:
- Suprimirlafuncióndeotroslinfocitos.
- Suprimirlasrespuestasinmunes,lainflamaciónyladestruccióntisular.
El eje I L- 2 3 / Th1 7 es crucia l para la patogenia de la psoriasis1
Equilibrio entre Th17 y Treg
IL-23
RORγT
IL-17
IL23 receptor
IL-17 A
IL-17 F
IL-21
IL-22
STAT3
IL-23 promueve la proliferación y supervivencia de Th17 y estabiliza su fenotipo1,4
Foxp3
IL-23
IL-17 A
RORγT
• Tratamiento con anti IL23
• Efectos biológicos más allá de los efectos
farmacodinámicos
• Intervalos espaciados/mantenimiento de la respuesta
IL-23 como inhibidor de la autoregulación: favorece paso de T Reg a Th17
Producen IFN 𝛾 pero sin expression IL17
Supervivencia incrementada y una activaproducción de citocinas
Resistentes a la acción de Treg
No controlables con IL12
Pueden eludir la acción de los anti IL17
El lado (aún más) oscuro de il-23
• IL23 puede facilitar el paso de Th17 a Th1 no clásicas (ex-Th17)
Nonclassical TH1
(Ex-Th17)
IL-23
The role of IL‐23 and the IL‐23/TH17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis
Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology29 AUG 2017 DOI: 10.1111/jdv.14433http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.14433/full#jdv14433-fig-0001
IL-23IL-12
p40p19
p40 p35
No IL-23 Signal
NK or T cell
membrane
Anti IL23 Mechanism of Action ( guselkumab, tildrakizumab, risankizumab)
IL 17, la principal molécula efectora
TEM: trampas extracelulares de mastocitos; TEN: trampas extracelulares de neutrófilos TLR: toll-like repectores; IL: interleuquina; IFN: interferón; LL-37: gen que codifica la catelicidina, péptido antimicrobiano; HBD-2: beta-defensina 2; S100A7, A8, A9: subgrupos de proteínas S100; CXCL/CXCR: quimiocinas. 1. Imagen adaptada de Lin MA, et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis. J Immunol. 2011 Jul 1; 187(1): 490–500. 2. Krueger JG, et al. (2012). IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J. Allergy Clin. Immunol. [Epub ahead of print] doi: 1016/j.jaci.2012.04.024. 3. Russel CB, et al. Gene Expression Profiles Normalized in Psoriatic Skin by Treatment with Brodalumab, a Human Anti–IL-17 Receptor Monoclonal Antibody. J Immunol 2014; 192:3828-3836.
CD plasmocitoide
Neutrófilos
IL-23IL-1β
TEN
TLR
IL-23
CXCR2
CXCL1CXCL2CXCL8
LL-37HBD-2S100A7S100A8S100A9
QueratinocitosIL-17AIL-17F
TLR
Piel con psoriasis
IL-17
TNF-α
CD mieloide activa
IFN-α
TNF-α Células Th1
Mastocitos
TLR
IL-23IL-1β
IL-17R IL-17R
TEM
Células Th17IL-23
IL-12IFN-γ
Imagen adaptada de Lin MA, et al.
Las ”edades de la psoriasis”
IL-17A es expresada por una variedad de células del sistema inmune innato y adquirido
1. Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129:311-3212. Lin A et al. J Immunol. 2011;187:490-5003. Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361:888-8984. Weaver C et al. Annu Rev Immunol. 2007;25:821-852.
Células inmunitarias adicionales que expresan IL-17A
Innata Adquirida
Natural killer 3 Células T citotóxicas(CD 8) T-cells4
Eosinófilos Células T Natural killer3, 4
Células linfoides CD4+ Células T g T4
IL-17A
Neutrófilo2 Células Th173Mastocitos3 Células dendriticas1Macrófago1
IL17 en psoriasis, innata y adaptativa
J Am Acad Dermatol 2014;71:141-50
Figura construida a partir de Gooderham MJ et al. (2018) y Schön
MP et al. (2019)
IL21 IL17A IL17 A/F IL22
• IL-17 A/F
• IL-22
Inhibición
IL-22 induce induce hiperproliferación epidérmica, secreción AMPc desde queratinocitos y remodelación del tejido
IL-21 incrementa la expresión de IL-23R and ROR𝛾t.
TNF-𝛼 estimula la síntesis de IL-23 y de IFN-𝛾 por las células de memoria, contribuyendo a la perpetuación del
proceso inflamatorio.
TH17: más allá de IL-7A; IL-17F /IL-22/ IL-21
Targets for the IL-17 inhibitors
Antibodies target the cytokine
Antibody targets the receptor
Ixekizumab/Secukinumab/ Bimekizumab
Brodalumab
IL-17CIL-17EIL-17A
IL-17A-IL-17F IL-17F
IL-17A IL-17A-IL-17F
IL-17F
IL-17RC
IL-17RA
IL-17RC
IL-17RA
IL-17RB
IL-17RA
IL-17RE
IL-17RA
MOA
Eli Lilly and Company 42
IL17F, IL17E, IL17C en psoriasis
Via IL23/Th17: IL23 vs IL17
IL23
IL17
Upstream vs Downstream ?
IL-17: rapidez de respuesta
IL23 : persistencia tras suspensión
Tildrakizumab El tiempo medio
hasta la pérdida del PASI 90
desde la última dosis de
tildrakizumab 100 mg 1 fue
aproximadamente de 32 semanas
1) Kimball A. Br J Dermatol 2019
Risankizumab 52% pacientes mantenían PASI 90 24 semanas después la última dosis
Guselkumab: 36,8% pacientes mantenían PASI 90 después de 20 semanas de la última dosis
¿Hay lugar para las moléculas pequeñas enpsoriasis?
1. Nestle FO, et al. J Invest Dermatol. 2004;123:xiv-xxv.
↑Cytokines including
IFN-gTNF-a
IL-2
Th17
Inflammation, keratinocyte hyperplasia, neovascularisation,vasodilatation, T cell/neutrophil influx
Plaque formation
NaïveT cell
IL-23
DC
Th1
NaïveT cell
IL-12
DC
↑Cytokines including
IL-17IL-22
TNF-a
Brück J, Dringen R, Amasuno A, Pau-Charles I, Ghoreschi K. A review of the mechanisms of action of dimethylfumarate in the treatment of psoriasis. Exp Dermatol. 2018 Jun;27(6):611-624.
HCA2: hydroxy-carboxylic acid receptor 2
Nrf2 = nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2
HIF-1a = hypoxia-inducible factor 1-alpha
GSH = Glutathione
Efectos de DMF/MMF las vías de señalización intracelular
Systemic lupus erythematosus
Lupus nephritis
TYK2IBD
(Crohn’s disease/ ulcerative colitis)
Psoriasis
Psoriatic arthritisMajor driver of disease
Disease involvement, extent unconfirmed
TYK2 mediation of immune and inflammatory signaling pathways in psoriatic diseases
• TYK2 is a member of the JAK family of intracellular, nonreceptor TYKs that also includes JAK1, JAK2, and JAK31
• TYK2 activates functional responses downstream of IL-12, IL-23 and IFNγ, which are key cytokines in the pathogenesis of psoriasis and psoriatic arthritis2–4
53
IBD, inflammatory bowel disease; IFN, interferon; IL, interleukin; JAK, Janus kinase; Th, T helper; TYK, tyrosine kinase.1. Adapted from Coskun M, et al. Pharmacol Res 2013;76:1–8. 2. Included with permission from Gillooly K, et al. ACR 2016; Poster 11L. 3. Included with permission form Miao W, et al. ACR 2016; Poster 1911. 4. Adapted from Alwan W, Nestle FO. Clin Exp Rheumatol 2015;33:S2–S6. 5. Adapted from Ahluwalia B, et al. Scand J Gastroenterol 2018;53:379–389. 6. Adapted from Neurath MF. Nat Rev Immunol 2014;14:329–342. 7. Adapted from Watford WT et al. Immunol Rev 2004:202:139-56.
Click on a cytokine to find out more
IFNα
IFNβ
IL-12
IL-23
IFNγ
IFNγ4,5
• Activates keratinocytes from the Th1 pathway
×
IL-234
• Essential for the differentiation of Th17 cells×
IL-124,6,7
• Essential for the differentiation of Th1 cells• Required for production of IFNγ
×
Las “otras” psoriasis
Psoriasis “innatas “: psoriasis eritrodérmica y pustulosa
Clinical Reviews in Allergy & Immunology
https://doi.org/10.1007/s12016-018-8668-1
¿ Porqué recidivan las placas de psoriasis ?
Activación de genes relacionadoscon IL17 en Piel “normal” enpsoriasis
• 252 differentially expressed gene probes in uninvolved skin compared with normal skin, an upregulation of multiple immune-relatedgenes, including IL-17- downstream genes
• Associated with an increased number of CD3+, CD8+, and DC-LAMP+ cells
Br J Dermatol. 2016 January ; 174(1): 136–145.
doi:10.1111/bjd.14034.
Persistencia de inflamacióny genes activados en piel en remisión
• Many cellular markers do return close to nonlesional levels, although five inflammatorygenes did not improve completely (IL-12p35, MX1, IL-22, IL-17, and IFNg
• Genes of interest in psoriasis tissue that did notreturn to baseline included LYVE-1, WNT5A, RAB31, and AQP9
Journal of Investigative Dermatology (2011) 131, 391–400;
doi:10.1038/jid.2010.280
TRM, la memoria de la psoriasis
• In resolved psoriasis, a population of cutaneous lymphocyte–associated Ag, CCR6, CD103, and IL-23R expressingepidermal CD8 T cells was highly enriched
• Epidermal CD8 T cells expressing the TRM marker CD103 responded to ex vivo stimulation with IL-17A production and epidermal CD4 T cells responded with IL-22 production
The Journal of Immunology, 2014, 192: 3111–3120.
…pero no solo TRM: Langerhans cells
• eDCs were absent from resolved psoriasis
• Resident LCs responded to tolllike receptor 4 and toll-like receptor 7/8 activation with increased IL-23 production
• LCs from anti-tumor necrosis factor-treated lesionsretained high IL23A expression and responded to toll-like receptor stimulation by producing IL-23
Journal of Investigative Dermatology (2017) 137,
865e873; doi:10.1016/j.jid.2016.11.033
…y la inmunidad innata ILC3 ( células linfoides innatas )
• Número de RORct+CD56+ ILC3s, que producen IL-22 y IL17 incrementadas en placas de psoriasis y piel no lesional de psoriasis
• Incrementadas en líquido sinovial de PsA pero no de AR
• Receptores para IL23
• Papel en fases iniciales / recurrencias
British Journal of Dermatology (2014) 170, pp609–616
• To determine whether early intervention mightmodify the natural course of the disease
• subjects aged 18–50 years with new-onset (≤12 months) moderate-to-severe plaque psoriasis
• randomized to secukinumab 300 mg or nb-UVB.
JEADV 2018, 32, 1930–1939
Estudio STEP-in
¿ No sería mejor una acción antiinflamatoria“profunda” y sostenida?
• Inhibición clínica/sublínica de todas las poblaciones celularesimplicadas ( incluyendo TRM/ILC3/ LC residents), también en pielnormal
• Normalización de genes sobreexpresados
Novedades en patogénesis de psoriasisSu impacto en nuevas terapias
Psoriasis como ejemplo de éxito de medicina traslacional
Altos estándares en eficacia/mantenimiento/ Seguridad
¿ Existen aún “dianas ocultas” en psoriasis ?
¿ Existe una diana de “curación”?