Avances en Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer
Dr Norbel Román Garita.Geriatra / Neurólogo / Gerontólogo
Neurociencias .
Director de Clínica de Envejecimiento y Memoria Hospital San Juan de Dios.
Presidente de la Asociación Alzheimer de Costa Rica
Fisiopatología
Compromiso Vascular
Factores Genéticos
APOE E4, PSEN-1,-2, otras
Factores BiológicosHTN, CVD, DM, hypoperfusion
Factores Ambientales
Trauma, toxinas, dieta
Estrés oxidativo
Neuroinflamación TAUAmiloide
Envejecimiento Poblacional
Reporte OMS 2012
Prevalencia
4.8% en
cohorte de población Latina
Am Geriatr Soc 2003 Feb; xxxBMC Psychiatry 2004 Feb 18;4:3
16% en
hogares de ancianos en México
Prevalencia
Fuente: ADI 2010 Alzheimer’s Disease International
Seria condición para el paciente y devastante para cuidadores y familiares
14 de abril 2012. Por Dra Margaret Chan
Por prevalencia global, impacto global y efecto social.
Actuar sobre factores modificables desde la infancia
¿Por qué hacer diagnóstico temprano?
Menos del 50% son diagnosticados .
De los diagnosticados menos de 50% se tratan con terapias aprobadas
Fuente: Cummings JL. Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2004; 351 (1):56-67
• Es una evaluación experimental prospectivo de una sustancia.
• Utilizados en personas.
• Tienen demostrados efectos beneficiosos.
• Utilidad.
• Mecanismo.
• Efectividad comparativa.
• Efectos secundarios
Ensayo Clínico
CA
RA
CTE
RÍS
TIC
AS • Variables controladas.
• Aleatorio.
• Control de sesgos.
• Grupo control.
• Parte de hipótesis observacional .
• Retrospectivos .
• Aprobado por comité de ética.
• Consentimiento Informado.
• Motivos de término.
Ensayo Clínico
Clasificación
DESARROLLO CLÍNICO
FASE I
FASE II
FASE III
FASE IV
Fase I
Clasificación
Primera administración en humanos.
No más de 100 individuos.
Adultos jóvenes sanos masculinos.
Se analiza toxicidad .
Farmacocinética.
Fase II
En individuos enfermos.
Población Homogénea.
Solo la enfermedad de estudio.
De 100 a 200 individuos.
Grupo control con el mejor medicamento conocido.
Mide eficacia/toxicidad.
Dosis optima .
Fase III
Multicéntrico.
Mayor cantidad de individuos hasta miles.
Eficacia /toxicidad.
Fase IV
Farmacovigilancia.
Ya comercializado.
Toxicidad no conocida.
Eficacia a largo plazo.
Reacciones adversas raras 1/1000.
Aplicaciones adicionales.
9 sitios nuevos
Neuropathology and Applied Neurobiology2011, 37, 353 -357
Existentes con licencia.
No existe medicamento de la causa fisiopatológica.
Placas y ovillos neurofibrilares
Inhibidores de Acetilcolinesterasa
Clinical Intervenions in Aging 2008 :3 (2) 211-225
Sugerido
• Uso de ChEi desde el diagnóstico Nivel AEuropean Guidelines por la Federación de Sociedades
Neurológicas .
• Recomendado con educación Familiar
• Puede combinarse California WorkGroup . 2008
• Iniciar con un criterio Individual. Recomendación 1.
• De acuerdo a perfil de seguridad. Recomendación 2.Guias Practicas del Colegio
Americano de Médicos .
• Sigue Evidencia a Favor.
• 4 estudios de metaanálisis.
• Son recomendados leve a moderado .
• Es vital el diagnóstico temprano.
National Institute for Healthand Clinical Excellence. NICE
2011.
Fuente: European Journal of Neurology 2007, 14:
Fuente: European Journal of Neurology 2007, 14:
Fuente: Ann Intern Med 2008
Fuente: www.nice.org.uk
Horizontes Terapéuticos
ACC-001 FASE II Activo y Reclutando
• Vacuna .
• Producción de Ac contra Beta amiloide .
• Igual mecanismo de AN-1792 .
• Diferente formulación.
AN-1792 Fase II . Descontinuado
• Primera Vacuna.
• Se detuvo el estudio.
• 6% con encefalitis.
Horizontes Terapéuticos
AAB-001. Bapineuzumab Fase III Estudios clínicos activos y reclutando.
Horizontes Terapéuticos
• Anticuerpo Monoclonal.
• Sobre beta amiloide .
• Fase II , con mayor utilidad en DA con APOe 4 negativo.
• Se reducen niveles en PET .
• Componente Pittsburgh B.
AL-108 Davunetide Fase II . Completado . Se planea Fase III
• Mejoró pruebas de memoria .
• NAP de 8 aa.
• Derivado de ADN P
• Remodela cromatina .
• 400 genes.
• Lesión tau.
Curr Pharm Des 2011
Horizontes Terapéuticos
Dimebon Fase III . Estudio coCompletado.NEGATIVO
• No mejor que placebo.
• Con drogas estándar.
• Donepezil.
• Teoría mejora producción energética.
• Bloqueo neurotóxico de AB .
• Modula AMPA NMDA
• Canales de calcio.
• Poros mitocondriales .
Horizontes Terapeúticos
Docosahexanenoic Acid (DHA)Fase III. (2) DCL y DA. Completado. Beneficio DCL y APOe4 negativo
• Omega 3 .
• Componente de membranas.
• Util en adultos saludables.
• Faltan datos.
Horizontes Terapéuticos
Insulina Intranasal.
• Disminución en LCR.
• Disminución de receptores.
• Disminuye depósito de amiloide .
Inmunoglobulina IV. Fase III .
Activo y reclutando.
• Promueve el aclaramiento de BA.
• Resultados favorables en estudios de escasos participantes .
• Prometedor.
Horizontes Terapeúticos
Azul de Metileno Fase II. Completado.
• Recientemente presentado.
• AAIC.
• Previene la agregación de Tau.
Horizontes Terapeúticos
PBT-2 Clioquinol . Fase II . Completado . Positivo.
• Mejoramiento en pruebas cognitivas.
• Menores niveles de BA en LCR.
• Previene la agregación de BA en placas .
• Inhibe unión de zinc y cobre de BA.
• Más soluble y factible de eliminarse .
Horizontes Terapeúticos
Resveratrol .Fase III.
Activo y reclutando.
• Efecto de protección neuronal.
• Semejante a la restricción calórica.
Lancet Neurolo 2011
Horizontes Terapeúticos
Rosiglitazona . Fase III .
Completado. NEGATIVO.
• Aprobado por FDA para DM tipo 2.
• En teoria útil con APOe4 negativo.
OTROS
Horizontes Terapeúticos
• Descontinuado por empeoramiento de pacientes.
Semagacestat .
• Fase III en actividad.Solanezumab.
• Fase III Negativo.Tarenflurbil .
• Fase III .Negativo Tramiprosate .
AU
MEN
TAN • Genotipo ApoE 4.
• Depresión.
• DM
• Hiperlipidemia en mediana edad.
• Trauma.
• Pesticidas.
• Menor soporte social.
• FumadoD
ISM
INU
YEN • Dieta del
Mediterráneo.
• Acido Fólico.
• Statinas.
• Alto Nivel Educativo.
• Ingesta moderada de alcohol.
• Actividades Cognitivas.
• Actividad Física
RIESGO
Evidence Report .US Department of Health and Human Services 2010
Hipertensión
Dislipidemia .
Hiperhomocisteinemia
Obesidad.
Diabetes Mellitu
Revisión Sistemática .MEDLINE 1292EMBASE 1362.Cochrane 880 Selección de 43
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
FACTORES DE RIESGO
6015 pacientes.
Presión sistólica de más de 160
Alta Variabilidad.
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
Hipertensión
Reducción de eventos de 24 a 42%.Discreto efecto cognitivo si usa MMSE. Efecto tardío.
Solo dos estudios.
20536 individuos.
Seguimiento corto
Lesiones establecidas.
Variabilidad de métodos.
Dislipidemia
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
– 6 Estudios.
– Se uso nivel de homocisteina.
– Seleccionado en sujetos con lesión primaria.
– Diversos esquemas .
– Diversas mediciones.
Hiperhomocisteinemia
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
– No hay estudios sobre sobre peso.
– 5571 diabéticos .
– Intervensión con 6.5% de Hbg vs 7.3% .
– Reducción de eventos mayores.
DM y Obesidad
VascularHealth and Risk Management 2010: 6 775-785
Existe evidencia sobre inhibidores de acetilcolinesterasa y memantide.
Los ensayos clínicos son prometedores en algunas líneas teóricas.
Sigue siendo multifactorial.
El manejo de factores vasculares son de utilidad.
Conclusiones
Avances en Tratamiento de Enfermedad de Alzheimer
Dr Norbel Román Garita.Geriatra / Neurólogo / Gerontólogo
Neurociencias
Director de Clínica de Envejecimiento y Memoria Hospital San Juan de Dios.