Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria
Eduardo Arellano Rodrigo
Servicio de Hemoterapia y Hemostasia
XVII Curso de Citología de Sangre Periférica
The two discoverers of the Philadelphia chromosome in the early 1960s. Peter Nowell is on the left; David Hungerford, right.
Neoplasias mieloproliferativas cromosoma Filadelfia negativas clásicas
– Policitemia vera (PV)
– Trombocitemia esencial (TE)
– Mielofibrosis primaria (MFP)
• Neoplasias hemopoyéticas clonales
• Panmielosis madura
• Hemopoyesis extramedular
• Tendencia a trombosis y hemorragia
• Transformación ocasional de una a otra
• Posible evolución a leucemia aguda
• Presencia de la mutación V617F en JAK2
MFP
TE PV
Mielofibrosis post-PV y post-TE116 PV
Alvarez-Larrán A et al. Br J Haematol 2010;146:504 y Cervantes F et al. Br J Haematol 2002;118:786
198 TE
8.3% at 10 y
16% at 10 y
Mielofibrosis primaria
Es una neoplasia mieloproliferativa crónica cuyo
origen reside en una célula madre clonal
pluripotente y se caracteriza por
fibrosis de médula ósea, hematopoyesis
extramedular con esplenomegalia y anemia con
dacriocitosis y leucoeritroblastosis
Cervantes F. Blood Cancer J 2011;1:e37
• Incidencia anual: 0,4-1,4 casos por 100.000
habitantes/año
• Varón/mujer ratio: 1,4 / 1
• Edad media: 64 años (extremos 10-90)
• < 50 años: 17%
• < 40 años: 5%
Mielofibrosis primaria: incidencia
Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
Presentación clínica
Síntomas Incidencia OrigenConstitucionales(anorexia, pérdida de peso, sudoración, febrícula)
Inicial: 30%Evolución: 80%
Hipermetabolismo secundario a mieloproliferaciónProducción anormal de citocinas
Síndrome anémico(astenia, disnea de esfuerzo, taquicardia, edemas)
Inicial: 25%Evolución: 80%
Multifactorial: anemia arregenerativa, eritropoyesis ineficaz, hiperesplenismo, hemólisis, ferropenia, déficit vitamínico
Molestias abdominales(dolor en hipocondrioizquierdo, repleciónpostprandial)
Inicial: 20%Evolución: 80%
Esplenomegalia por hematopoyesisextramedular
Otros(prurito, dolor óseo, trombosis, ascitis)
Inicial: 10%Evolución: 20%
Hiperhistaminemia, mieloproliferación, hipertensiónportal
Fatiga
Dolor abdominal
Sudoración noctu
rna
Dolor óse
oPru
rito
Pérdida d
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0
25
50
75
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nte
(%)
n= 148
Sintomatología
Mesa R et al. Leuk Res 2009;33:1199
Exploración física
• Palidez cutánea y mucosa• Esplenomegalia (90%)• Esplenomegalia masiva (10%)• Hepatomegalia (50-60%)
Hemoglobina (g/L)* 109 (17-164)< 100 g/L Inicio: 35 %/ Evol: 80 %
Anisopoiquilocitosis y dacriocitosis 100 %Leucoeritroblastosis 75 %Leucocitos (x109/L)* 9 (0,7-108)
< 4 x109/L 25 %> 25 x109/L 10 %
Plaquetas (x109/L)* 277 (3-3279)< 100 x109/L 20 %> 400 x109/L 30 %
Blastos > 1 % 36 % LDH elevada 80 %
Hallazgos de laboratorio
* Mediana (extremos) Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
Alteraciones citogéneticas
Categorías Incidencia AlteracionesNormal 60 % Ninguna
Favorable 27 % Otras que no incluyen lasdesfavorables, tales como: -13q, -20q, +1q, +9
Desfavorable 15 % Cariotipo complejo o las siguientes: +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, -12p, o reordenamiento de 11q23
Tefferi A et al. Blood 2011;118:4595
Mutaciones adquiridas “principales”
FERM JH2SH2Amino-terminal
Carboxi-terminalJH1
JAK2 V617F 65%
10%Receptor de latrombopoyetina(MPL W515L/K)
Tefferi A. Blood 2011;117:3494 & Am J Hematol 2011;86:1018
JAK2 V617F
JAK2nativa
Epo
P P
PP
P
P
P
P
R-Epo
R-Epoc-MPL
R-GCSF
Ausencia de señal
STAT STATPP
Pl3K
AktP
mTOR FoxOPP
RAS
RafCitoplasma
Núcleo
MEK
ERKP
Transducción de señales
Activación constitutiva
Otras mutaciones descritas
TET2 (TET oncogene family member 2)
ASXL1 (Additional Sex Combs-Like 1)
EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)
DNMT3A (DNA cytosine methyltransferase 3a)
SF3B1 (splicing factor 3B subunit 1)
CBL (Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene)
IDH1/IDH2 (Isocitrate dehydrogenase)
TP53 (Tumor protein p53)
LNK (as in Links)
Frecuencia
17%
13%
7%
6%
4%
rara
Mutación
7%
7%
4%
Tefferi A. Am J Hematol 2011;86:1018
Criterios mayores(debe cumplir todos)
1. Hiperplasia megacariocítica atípica con fibrosis reticulínica y/o colágena
2. Ausencia de criterios diagnósticos para otraneoplasia mieloide o mielodisplasia
3. Presencia de la mutación V617F u otromarcador clonal o ausencia de fibrosis medularreactiva
Criterios menores(debe cumplir dos)
1. Leucoeritroblastosis2. Elevación de la LDH sérica3. Anemia4. Esplenomegalia palpable
Criterios diagnósticos de mielofibrosis primaria (OMS, 2008)
Tefferi & Vardiman. Leukemia 2008;22:14
Criterios diagnósticos
Modificado de Alvarez-Larrán, 2008; Tefferi A. Blood 2011 & JCO 2011
Patogenia celular y molecular de la mielofibrosis primaria
TGF- = transforming growth factor-PDFG = platelet derived growth factor
FGF-b = fibroblast growth factor-bVEGF = vascular endothelial growth factor
Proinflammatory cytokines(IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15 or IL-2R)
MO
Fibroblast Endothelium
M-CSFSCFIL-6
TGF-
MYELOPROLIFERATION MYELOFIBROSIS NEOANGIOGENESIS
TGF-FGF-bPDGF
MKCD34+
TGF-VEGF
OSTEOSCLEROSIS
Proinflammatorycytokines
JAK2 46/1, JAK2 V617F, MPL W515L/K Other mutations
ILs
ILs
Supervivencia y mortalidad
Causas de fallecimiento Leucemia aguda
Progresión de MF
Trombosis+cardiovasc
Infección
Hemorragia
Hipertensión portal
Otras neoplasias
Otros
31%
19%
14%
10%
5%
4%
4%
10%
Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
SRV: 5,7 años
Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
International Prognostic Scoring System (IPSS) for Primary Myelofibrosis
Age > 65 years Constitutionalsymptoms
Anemia(Hb < 10 g/dL)
Leukocytosis(> 25x109/L)
Circulating blasts(> 1%)
No. of factors: 0 1 2 > 3
1054 patients
Proposed Algorithm for PMF Treatment
* Check cytogeneticsand tranfusiondependence
* Depending onage or response to invest. drugs
Low risk
Wait & see
Intermediate-1risk
Wait & seeor Conventional
treatment *
Intermediate-2 risk
Investigationaldrugs or
Allo-HSCT *
High risk
Allo-HSCT orInvestigational
drugs
Tratamientomédico
Esplenectomíao RT esplénica
Soporte transfusional Agentes estimulantes de la eritropoyesis
Andrógenos como danazolTalidomida o lenalidomidaprednisona
Pomalidomida
Anemia
Hidroxiurea Interferón alfa
Talidomida o lenalidomidaprednisonaBusulfán, melfalán o 2CdA
Inhibidores de JAK2
Mieloproliferación, síndrome constitucional y esplenomegalia
Alotrasplante
Sangrado 14%
Trombosis 10%
Cervantes F. Br J Haematol 2005;128:583, Mesa R. Blood 2009;113:5394, Tefferi A. Blood 2011
Tratamiento según el riesgo
Compound JAK2 (nM)IC50
JAK1 (fold)
JAK3 (fold)
TYK2 (fold)
Development in MF
TG101348 3 35 332 135 Entering III
XL019 2 65 125 170 Withdrawn
SB1518 22 58 24 - Entering III
CEP701 1 - 3 - II
CYT387 18 0.6 9 - Completing I/II
AZD1480 0.26 - 14 - I/II
R723 2 370 13 >500 Preclinical
JAK Inhibitors in MyelofibrosisAll are ATP-competitive inhibitors which target both
wild-type and JAK2V617F in vitro
Conclusiones• La mielofibrosis primaria es la neoplasia mieloproliferativa
cromosoma Filadelfia negativa más infrecuente y de peor pronóstico• Se caracteriza por fibrosis medular, hematopoyesis extramedular con
esplenomegalia y anemia con dacriocitosis y eritroblastosis• La presencia de las mutaciones en JAK2 y MPL son un hallazgo
frecuente• Los síntomas constitucionales, la clínica anémica y el dolor
abdominal son las principales manifestaciones clínicas• La aparición de trombosis y la evolución a leucemia aguda es
frecuente, comprometiendo la esperanza de vida• El índice pronóstico internacional incluye 5 factores de riesgo: edad,
síntomas constitucionales, anemia, leucocitosis y porcentaje de blastos
• El manejo clínico viene determinado por este índice y descansa en el tratamiento de la anemia (transfusión, epo, danazol), síntomas constitucionales y esplenomegalia (hidroxiurea)
• El tratamiento con inhibidores de JAK1/2 es eficaz en pacientes de riesgo intermedio 2 y alto