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Aportaciones de Ceftolozano-Tazobactam en el manejo de las infecciones graves en UCI
Ricard Ferrer Intensive Care Department
Vall d’Hebron University Hospital Barcelona, Spain
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Ceftolozane/tazobactam
Product Description
Ceftolozane/tazobactam is a novel broad spectrum anti-pseudomonal
cephalosporin combined with a beta-lactamase inhibitor .
Highly differentiated profile covering multidrug-resistant Gram-negative
bacteria
Development Status
Phase 2 trials completed in cIAI/cUTI
Phase 3 trials completed in cIAI/cUTI
Next Steps
Phase 3 trial in HAP/VAP on going (3g/8h)
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Ceftolozane/Tazobactam Overview
Ceftolozane
• Novel antipseudomonal cephalosporin
• Bactericidal
• Inhibits cell-wall synthesis (by inactivating
essential penicillin-binding proteins)
• In Pseudomonas, in vitro activity against
organisms harboring certain resistance
mechanisms (porin deficiencies, efflux
mutations, and modification of PBPs)
Zhanel GG et al. Drugs 2014;74:31–51.
Ceftolozane/Tazobactam
Tazobactam
• Well-established β-lactamase inhibitor
• Inhibits certain class A and some
class C β-lactamases
• Protects ceftolozane from
hydrolysis by select extended-
spectrum β-lactamase -producing
Enterobacteriaceae
• No activity against metallo-β-
lactamase, Klebsiella pneumoniae
carbapenamase or carbapenem
resistant Enterobacteriaceae
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What is a β-Lactamase? Nomenclature
Includes Multiple Classes and Enzymes
ESBL = extended-spectrum β-lactamase; MBL = metallo-β-lactamases.
1. Bush K. Ann N Y Acad Sci 2013;1277:84–90. 2. Pournaras S et al. J Antimicrob Chemother
2010;65:1604–1607. 5
Class Substrates Enzymes Group
Metallo Class B Carbapenemase MBLs: IMP, VIM, NDM
Class D
Carbapenemase OXA-48
Oxacillinase OXA-11
Class C Extended-spectrum cephalosporinase
AmpC
β-lactamase1,2
Serine
Class A
Broad-spectrum β-lactamase
TEM-1, SHV-1
ESBL CTX-M 14/15, TEM-2, SHV-2
Carbapenemase KPC
Reproduction of figure
pending copyright permission
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• Ceftolozane exhibits linear, dose dependent pharmacokinetic ( Cmax
and AUC).
• The binding of ceftolozane and tazobactam to human plasma proteins
is low
• Ceftolozane is eliminated in the urine. The mean T1/2 for ceftolozane
and tazobactam is approximately 3 hours and 1 hour, respectively
• For ceftolozane, the time that the plasma concentration exceeds the
minimum inhibitory concentration of ceftolozane for the infecting
organism is the best predictor of efficacy
• For tazobactam, the pharmacodynamic index associated with efficacy
was determined to be the percentage of the dose interval during which
the plasma concentration of tazobactam exceeds a threshold value
MIC = minimum inhibitory concentration; PTA = probability of target attainment; T½ = elimination half life.
Miller B et al. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:3086–3091.
Ficha tecnica de Zerbaxa.
PK/PD of Ceftolozane/Tazobactam
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Indications
Ceftolozane/tazobactam is indicated for the treatment of the following
infections in adults:
• Complicated intra-abdominal infections
• Acute pyelonephritis
• Complicated urinary tract infections
Efficacy has been demonstrated in clinical studies against the pathogens
listed under each indication that were susceptible to ZERBAXA® in vitro:
IAI = intra-abdominal infection; UTI = urinary tract infection.
Ficha tecnica Zerbaxa
Complicated IAIs
Gram-negative bacteria
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa
Gram-positive bacteria
• Streptococcus anginosus
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus salivarius
Complicated UTIs, including pyelonephritis
Gram-negative bacteria
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
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Intravenous Dose of Ceftolozane/Tazobactam in Patients With
Creatinine Clearance ≤ 50 mL/min
Dosing and Administration
Intravenous Dose of Ceftolozane/Tazobactam by Type of Infection in
Patients With Creatinine Clearance > 50 mL/min
aUsed in conjunction with metronidazole 500 mg IV every 8 hours for the treatment of cIAI when
anaerobic pathogens are suspected. bCreatinine clearance estimated using Cockcroft-Gault formula. cAll
doses of ceftolozane/tazobactam are administered over 1 hour for all indications.
cIAI = complicated intra-abdominal infection; cUTI = complicated urinary tract infection; TOL/TAZ =
ceftolozane/tazobactam.
Ficha tecnica Zerbaxa.
Infection Dose Frequency Infusion
Time (h)
Duration of
Treatment
cIAIsa 1 g TOL/0.5 g TAZ Every 8 hours 1 4–14 days
cUTIs
Acute pyelonephritis 1 g TOL/0.5 g TAZ Every 8 hours 1 7 days
Estimated CrCLb Recommended Dosage Regimen for ZERBAXA® c
30–50 mL/min IV 500 mg TOL/250 mg TAZ every 8 hours
15–29 mL/min IV 250 mg TOL/125 mg TAZ every 8 hours
End-stage renal
disease on
hemodialysis
A single loading dose of 500 mg TOL/250 mg TAZ followed after 8 hours
by a 100 mg TOL/50 mg TAZ maintenance dose administered every
8 hours for the remainder of the treatment period (on hemodialysis days,
the dose should be administered at the earliest possible time following
completion of hemodialysis)
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Special Populations
Dose adjustment
• Is required in patients with moderate to severe renal
impairment (creatinine clearance ≤ 50 mL/min) and end
stage renal disease on hemodialysis
• No dose adjustment is recommended based on gender,
race, or age
• No dose adjustment is necessary in patients with hepatic
impairment
Safety
• Safety and effectiveness in children and adolescents below
18 years of age have not been established
• There are no data on the use of ceftolozane/tazobactam in
breastfeeding or pregnant women
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Interaction with Other Medicinal Products
and Other Forms of Interaction
• No significant medicinal product interactions are
anticipated between ceftolozane/tazobactam and
substrates, inhibitors, and inducers of cytochrome
P450 enzymes based on in vitro and in vivo
studies
Ficha tecnica Zerbaxa
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TOL/TAZ 1.5 g IV q8h
N:543
Levofloxacin 750 mg IV daily
N:540
1,083 patients with cUTI
Randomized (1:1)
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CID 2015
TOL/TAZ 1.5 g IV q8h
+ MTZ 500 mg IV q8h
Meropenem 1 g IV q8h
993 total patients with cIAI
Randomized (1:1)
Duration of treatment:
4-14 days of IV study drug (no oral
switch)
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FDA Subgroup Analysis
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Concentrations in ELF
Ceftolozane/tazobactam
Penetrates Well Into Lung
0
5
10
15
20
25
0 2 4 6 8
CXA-101
Time (hr)
Mean Concentration
(ug/mL)
Proposed breakpoint
Penetration 48%
63% Time above
target MIC of 8ug/mL
Penetration of
Piperacillin 26%
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Alan J. Xiao et al.
C/T 3g/8h C/T 1.5g/8h
Monte Carlo simulations
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ceftolozane/tazobactam 3000 mg (comprising 2000 mg ceftolozane and 1000 mg tazobactam) every 8 hours
VS meropenem 1000 mg every 8 hours administered as an IV infusion
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Process of care ICU Infections
Empirical
TTM
Broad
Spectrum
Cultures
Biomarkers
Clin
ical S
usp
icio
n
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Process of care ICU Infections
Empirical
TTM
Definitive
TTM
Broad
Spectrum
Initial MB info: LAB ALERTS
Expert Consultation
MO identification + MIC LAB-ICU communication plan
Cultures
Biomarkers
Clin
ical S
usp
icio
n
Targeted –Optimal TTM
Empirical
Modified
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Process of care ICU Infections
Empirical
TTM
Definitive
TTM
Broad
Spectrum Targeted –Optimal TTM
Initial MB info: LAB ALERTS
Expert Consultation
MO identification + MIC LAB-ICU communication plan
Clinical evolution + ∆ PCT
Duration
Cultures
Biomarkers
STOP
TTM
Dose and Interval
PK/PD, CRRT, TDM
Clin
ical S
usp
icio
n
Adequate Source Control
Empirical
Modified
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Caso clínico
• Paciente varón de 57 años de edad
• Antecedentes
– Exfumador (80 paquetes/año)
– Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema)
• FEV1 18%
• Oxígeno domiciliario
– Valorado y aceptado en lista de trasplante pulmonar
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Día 0. Trasplante pulmonar
• Intraoperatorio – No necesidad de asistencia circulatoria extracorporea – Disociación electromecánica (maniobras RCP 2 min) – Sangrado 2,5 litros (transfunsión 4 concentrados de hematies)
• Postoperatorio – Immediato.-
• Sangrado por drenajes pleurales izquierdos (no reintervención) – Posterior.-
• Paresia diafragmática. Traqueostomía día + 7 • Fistula broncopleural derecha
– Tratamiento • Ceftazidima + amoxicil.lina-clavúlanico • Profilaxis : anfotericina B nebulizada + ganciclovir EV • Immunosupresión: tacrolimus + micofenolato + esteroides
– Cultivos (donante y al ingreso) negativos
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Rx. Tórax ingreso
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Día + 9-11. Trasplante pulmonar
FBS. Suturas bronquiales correctas BAS y BAL negativos
UROKINASA por drenaje pleural izquierdo
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Día + 18. Trasplante pulmonar
• Incremento secreciones purulentas • Afebril. 6.900 leucocitos /μL • No alteración del intercambio gaseoso • Cultivo de aspirado traqueal
•Colimicina nebulizada con OD: TRAQUEOBRONQUITIS PURULENTA
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Día + 19. Trasplante pulmonar
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Día + 23. Trasplante pulmonar Fibrobroncoscopia
• Isquemia de la sutura bronquial derecha
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Día + 30. Trasplante pulmonar
• Fiebre
• Leucocitosis
• Empeoramiento del intercambio gaseoso
• Inicio de soporte vasoactivo
• Exudado purulento por drenaje pleural izquierdo
• Recultivos. AT negativo, Líquido pleural (P.aeruginosa)
• Inicio tratamiento antimicrobiano empírico. OD: NAV + MEDIASTINITIS – Ceftazidima + Amikacina + colimicina nebulizada
– Estudio sinergias
– Se solicita sensibilidad ceftolozano-tazobactam
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Día + 34. Trasplante pulmonar
CONFIRMACIÓN FBS DE ORIFICIO EN BPD DE 1-1,5 cm
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COLOCACIÓN PROTESIS BRONQUIAL DERECHA
INICIAR TRATAMIENTO CEFTOLOZANO-TAZOBACTAM
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Evolución clínica
COLIMICINA NEBULIZADA
CEFTAZIDIMA + AMIKACINA CEFTOLOZANO-TAZOBACTAM
TOBRAMICINA NEBULIZADA
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Evolución radiológica
18 /DES/2015 10/JAN/2016
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Febrero a Abril 2016:
• Colecisititis x Pseudomonas MR bacteriémica
• ITU x Pseudomonas MR bacteriémica
• BAC por SPC-.
Mayo 2016
• Alta de UCI.
Caso clínico
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Caso clínico 2
• Mujer 67a
• Sin alergias conocidas ni hábitos tóxicos
• HTA en tratamiento con IECAs
• DM tipo 2 en tratamiento con Metformina
• Episodio depresivo mayor con ideación suicida en 2011. Tratamiento con Olanzapina, Venlafaxina y Lorazepam.
• Fractura L1 tras caída accidental; fractura osteoporótica, recibiendo tratamiento con bifosfonato ev.
• Trasplante unipulmonar izdo en Julio/16 por fibrosis pulmonar idiopática diagnosticada en 2012. Rechazo persistente A3. Inmunosupresión con Micofenolato 500 mg c/24h, Tacrolimus 6.5 mg c/12 h y Urbason 8 mg c/24h.
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• Dolor paranasal dcho. En la exploración del 8/01/17 mostraba ligeros signos de inflamación, con borramiento de surco nasogeniano dcho y leve enrojecimiento. Durante las 24h seguientes: progresión de la lesión + febrícula Amoxicilina-Clavulánico a 2 g c/8h ev.
• TC Facial + Órbita (10/01/17): CELULITIS PERIORBITARIA – Afectación inflamatoria de tejidos blandos periorbitario
superficiales en órbita derecha – Engrosamiento en region nasal inferior y mayor lateralizacion
hacia region nasogeniana derecha que aparece engrosada e hipodensa por edema de mucosa pero sin colecciones organizadas.
– No se visualiza contraste en la vena angular derecha, confluente de la vena facial.
– Importante componente inflamatorio en las celdillas etmoidales y senos maxilar y etmoidal.
Caso clínico 2 Enfermedad actual
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TC 10/01/17
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TC 10/01/17
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• El 11/01/17 presenta franco empeoramiento del estado general, obnubilación y evidente progresión de la lesión facial, con aparición de rinorrea purulenta bilateral.
• Se avisa a UCI, activándose Código Sepsis, cambiando cobertura antibiótica a Meropenem + Linezolid + Amfotericina B y realizándose nuevo TC cráneo-facial.
• Ingresa en UCI en Shock séptico: VM + drogas vasoactivas.
Caso clínico 2 CELULITIS PERIORBITARIA
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El TC facial y cervical realizado muestra: • Clara progresión en 24h con aumento de volumen de la lesión
hipodensa situada en vestíbulo nasal derecho con captación periférica de sus limites, contenido hipodenso homogéneo y extensión hacia región nasal donde la lesión muestra márgenes irregulares y contenido aéreo, indicando colección probablemente abierta a cavidad nasal con captación intensa de contraste en relación a cornetes y tabique nasal que aparecen preservados, con desviación del tabique hacia la izquierda.
• Moderada progresión de los cambios inflamatorios hacia región nasogeniana y orbitaria claramente situada en región preseptal, sin lesión intraorbitaria.
• Ocupación discontinua de celdas etmoidales y engrosamiento de mucosa periférico en senos maxilares, esfenoidal y frontal con captación de contraste de mucosa en relación a cambios inflamatorios que también afectan a planos grasos de región hemifacial y parotidea derecha.
• Persiste la compresión de vena angular en relación a celulitis preseptal orbitaria derecha ,sin otras anomalías vasculares.
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TC 11/01/17
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TC 11/01/17
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TC 11/01/17
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• Tratamiento empírica con Meropenem + amikacina + linezolid + amfotericina B IV por sospecha de mucor.
• Se cursaron cultivos locales (secreciones nasales, cultivo de biopsia) y hemocultivos.
• PL negativa
• Control foco: Valoración ORL de debridamiento de la zona pero no lo consideraron necesario.
• A las 24 hs: Tratamiento dirigido tras identificarse P. aeruginosa XDR (únicamente sensible a amikacina y colistina), inició Ceftolozano/tazobactam a dosis de 3 g/ 8 hs IV + Amikacina, se retira al 3 día al comprobar S a C/T.
Caso clínico 2 Evolución UCI
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• TAC craneal (23/01): disminución significativa de las imágenes a nivel sinusal y nasal, aunque no desaparición completa.
• Se decidió en sesión multidisciplinaria mantener el tratamiento por 3 semanas con Ceftolozano/tazobactam (13/01 al 9/02).
Caso clínico 2 Evolución UCI
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TC 23/01/17
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TC 23/01/17
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• Requirió soporte vasoactivo con dosis máxima de
Noradrenalina de 0.15 mcg/kg/min. No ha presentado deterioro de la función renal.
• IOT + VM al ingreso, FIO2 0.45 máximo. Fue extubada el día 20/01, sin incidencias. Se da de alta con GN 3 lpm , manteniendo SpO2 96%.
• Durante los primeros 6 días de ingreso, se suspendió la inmunosupresión por niveles tóxicos de tacrolimus (>60 mcg/ml), y leucopenia. Reintroducción con buena tolerancia.
• Dos determinaciones de CMV negativas. • Alta a planta de Pneumología el 25/01/17.
Caso clínico 2 Evolución UCI
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Caso clínicos incluido
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• 58-year-old man with HIV admitted to the intensive care unit for a CAP due to influenza A virus with high fever and suffering a severe acute respiratory distress syndrome.
• In the second week he presented a ventilator-associated tracheobronchitis and sacral pressure ulcer with necrotic tissue: multiresistant P. aeruginosa only susceptible to colistin and amikacin.
• 3 days later: Bacteriemia by multiresistant P. aeruginosa .
• Succesful treatment with C/T 1,5g/8h, 10 days.
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N= 35 Pneumonia > 50% 6 Secondary bacteriemia Mainly C/T Monotherapy Dose variability Success rate: 74%
9 Therapeutic Failures:
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Antimicrobial susceptibility profile of the carbapenem-resistant P. aeruginosa isolates included in the study.
Distribution of minimum inhibitory concentrations to ceftolozane/tazobactam and its relation with clinical failure
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12
82
56
51
2
% microorganismos
Pseudomonas aeruginosa XDR Hospital Vall d’Hebron. n=18
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• Complicated vascular soft-tissue infection by MDR P. aeruginosa.
• Not responding to colistin/tobra + nephro and neuro toxicity.
• Good response to C/T 1,5g/8h, 14 days.
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ceftolozane/tazobactam dosage of 1.5 g every 8 hours is sufficient for patients with pneumonia caused by a gram-negative organism, including P. aeruginosa, while receiving CVVHDF (20-30 ml/kg/h)
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Ceftolozane/tazobactam
In the ICU
Empirical
TTM
Definitive
TTM
STOP
TTM
Clin
ica
l S
usp
icio
n
Pseudomonas MR MIC< 4
Enterobacterias BLEE,
alternativa carbapenems
Alto riesgo
de MDR
Initial MB info: LAB ALERTS
Expert Consultation
MO identification + MIC LAB-ICU communication plan
Alertas de MDR
Antibiograma de
ceftolozano-tazobactam