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Dr. Alex Díaz Molina.
Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
Farmacología de los Antineoplásicos
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Biología del CáncerBiología del Cáncer
Ciclo celular Ciclo celular y acciones y acciones citotóxicas citotóxicas
DIFERENCIACIÓN DIFERENCIACIÓN CELULARCELULAR
CICLO DE VIDACICLO DE VIDACELULARCELULAR
TIEMPOTIEMPO
DIVISIÓN DIVISIÓN CELULARCELULAR
PERIODO GPERIODO G22
PERIODO GPERIODO G11
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Biología del Biología del Cáncer Cáncer
Emergencia de células tumorales
Neoplasia primariaNeoplasia primaria MetástasisMetástasis
TRANSFORMACIÓNTRANSFORMACIÓN EVOLUCIÓN DEL TUMOREVOLUCIÓN DEL TUMOR EVOLUCIÓN DEL TUMOR EVOLUCIÓN DEL TUMORY PROGRESIÓNY PROGRESIÓN METASTASIS Y PROGRESIÓN METASTASIS Y PROGRESIÓN
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Agentes CitotóxicosAgentes Citotóxicos
• Toxicidad selectiva basada en características que distinguen células malignas de células normales
• Efectos antineoplásicos
• Muerte celular
• Inhibición del crecimiento de la célula
• Diferenciación celular
Efectos de quimioterapiaEfectos de quimioterapia
Haskell CM. Cancer Treatment. 4th ed. 1995;32.
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Interfase
ProfaseCélulas hijas
Telofase
Anafase
Metafase
Fases de la mitosisFases de la mitosis
Fundamentos de Quimioterapia
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ClasificaciónClasificación
• Alquilantes
• Antimetabolitos
• Antitúbulos
• Inhibidores de la topoisomerasa
• Otros
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Busulfan Arab Citosina Paclitaxol Topotecan L-asparaginase
Carmustine Gemcitabina Docetaxel Irinoteca Hydroxyurea
Chlorambucil Floxuridine Vinblastine Daunorubicin Procarbazine
Cisplatin Fluorouracil Vincristine Doxorubicin Bleomycin
Ciclofosfamide Capecitabina Vindesine Mitoxantrone Mitomycin-c
Ifosfamide Methotrexate Navelbina Etoposide Dactinomycin
Melphalan Mercaptopurine Teniposide
AgentesAgentes
alquilantesalquilantes AntitúbulosAntitúbulos InhibidoresInhibidores
topoisomerasatopoisomerasaOtrosOtros
Agentes CitotóxicosAgentes Citotóxicos
Clasificación de agentes citotóxicos
Antimetabolitos
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AlquilantesAlquilantes
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• Compuestos polifuncionales
• La citotoxicidad es el resultado de alquilación de
guanina y la interferencia con la replicación de
ADN y trascripción a RNA.
• Fase ciclo celular no específico
Agentes Alquilantes: Mecanismos de acciónAgentes Alquilantes: Mecanismos de acción
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Busulfan Cisplatin
Carmustine Carboplatino
Clorambucil Oxaliplatino
Ciclofosfamida
Ifosfamide
Melphalan
Agentes alquilantes
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Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, melfalán)
Aziridines (tiotepa)
Alkyl sulfonatos (busulfan)
Nitrosoureas (carmustine)
Agentes alquilantes no clásicos (procarbazine)
Platinoides (carboplatin, cisplatino, oxaliplatin)
Clases : Agentes alquilantes
Gerson SL. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;1.
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Formación de uniones inter / intracadenas, impide la síntesis de DNA
Mecanismos de platinoidesMecanismos de platinoides
PlatinoPlatino
TT
CC
AACC
AA
GG
TTGG
GGCC
GG CC
Conexiones de platino
intracatenarias
G-G adducts: 55%
G-A adducts: 31%
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OxaliplatinOxaliplatin
Causes inter- and intra-
strand cross-
links in DNA, inhibiting
DNA synthesis and
proliferation
Peripheral neuropathy is
the major toxicity
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ADUCTOSADUCTOS
Un aducto corresponde a bases de ADN con un grupo químico adicional, no asociado con la fisiología normal.
NH
Guanina
OHHO
HO
Algunos aductos de ADN no interfieren con las funciones normales de ADN y son rápidamentereparadas, otros son mutagénicos y otros letales.
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ClasificaciónClasificación
• Alquilantes
• Antimetabolitos
• Antitúbulos
• Inhibidores de la topoisomerasa
• Otros
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AntimetabolitosAntimetabolitos
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Reemplazando metabolitos en la formación DNA/RNA.
Compitiendo con metabolitos en sitios catalíticos de enzimas claves
Compitiendo con metabolitos en sitios de regulación catalítica (key
enzymes)
Antimetabolitos: Mecanismos de acción
Haskell CM. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;36.
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S(2-6h)
G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
G1
(2-h)
G0
Antimetabolites
Antimetabolitos: acción en ciclo celularAntimetabolitos: acción en ciclo celular
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1. Antifolatos (metotrexato y 5FU)
2. Análogos de purina (tioguanina, pentostatina, cladribina)
3. Análogos de pirimidina (fluorouracilo, citarabina,
gemcitabina)
Antimetabolitos: Clases
Chiao J, et al. Current Cancer Therapetuics. 3rd ed. 1998;50-66.
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![Page 23: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/23.jpg)
5-Fluorouracilo (5-FU) Inhibe la TS5-Fluorouracilo (5-FU) Inhibe la TS
5-FU inhibe la TS y la
síntesis de nucleótidos de
timidina requeridos para la
síntesis del DNA.
Evita la división celular
La administración en
“bolus” se asocia con
mielosupresión, mucositis
y toxicidad GI.
5-FU
5-FU 5-FUTP RNA
5-FUdR
5-FdUMP
Inhibición de sintesis DNA
Membrana
Celular
Timidina
DNA
5-dUMPTimidilatosintetasa
Timidinefosforilasa
Timidinakinasa
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5-FU inhibe la TS y
la síntesis de
nucleótidos de
timidina requeridos
para la síntesis del
DNA.
Metotrexato inhibe
la dihidrofolato
reductasa
INHIBICION DE TS POR 5-FU y/o METOTREXATO
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El ácido folínico Potencia
la acción de 5-FU
FA Aumenta la cito-
toxicidad de 5-FU al
estabilizar el complejo
formado entre TS, FA y el
metabolito activo de 5-FU
Acción mas potente y
prolongada
La toxicidad es la
estomatitis
5-FU
5-FU 5-FUTP RNA
5-FUdR
5-FdUMP
Inhibición de sintesis DNA
Membrana
Celular
Timidina
DNA
5-dUMPTimidilatosintetasa
Timidinefosforilasa
Timidinakinasa
Acido Folínico
Biomodulación con ácido folínico (FA)Biomodulación con ácido folínico (FA)
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Activación Enzimatica de XelodaActivación Enzimatica de Xeloda® ®
(capecitabina(capecitabina))
Intestino hígado
Xeloda®
5'-DFCR
5'-DFUR
CyD
5'-DFCR
5'-DFUR
5-FU
TumorXeloda®
Timidinefosforilase (TP)
CyD
CE
5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase
![Page 27: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/27.jpg)
Gemcitabina Mecanismos de acción
1. Incorporación del nucleótido de gemcitabina en
el DNA
2. Terminación en ´´Cadena Enmascarada´´
3. Fenómeno de Autopotenciación (producción de
enzimas que estimulan la incorporación)
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Gemcitabina: Mecanismo de acción Terminación enmascarada de la cadena
INCORPORACION DE d-CITIDINA TRI-FOSFATO (d-CTP)
(NULEOTIDO NORMAL)
LA REPLICACIÓN DE LA CADENA DE ADN
CONTINUA NORMALMENTE
INCORPORACION DE GEMCITABINA TRI-FOSFATO
(di-FLUOR, desoxi-CTP)
LA REPLICACIÓN DE LA CADENA DE ADN SE INTERRUMPE LUEGO DE INCORPORAR
OTRO NUCLEÓTIDO
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Gemcitabine : Masked DNA Chain Termination
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ClasificaciónClasificación
• Alquilantes
• Antimetabolitos
• Antitúbulos
• Inhibidores de la topoisomerasa
• Otros
![Page 31: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/31.jpg)
Inhibidores del Huso mitóticoInhibidores del Huso mitótico
![Page 32: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/32.jpg)
Vinblastine Paclitaxel
Vincristine Taxotere
Vindesine
Inhibidores del huso mitótico
![Page 33: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/33.jpg)
ClasificaciónClasificación
Colchicina
Alcaloides de la vinca
Taxanos
![Page 34: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/34.jpg)
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
![Page 35: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/35.jpg)
Alcaloides de la vinca:
– vincristina, vinblastina, vindesina,
vinorelbina.
Inhibidores de la formación de micro-túbulos
![Page 36: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/36.jpg)
Interfase
ProfaseCélulas hijas
Telofase
Anafase
Metafase
Fases de la mitosisFases de la mitosis
Fundamentos de Quimioterapia
![Page 37: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/37.jpg)
Taxanos:
– Paclitaxel y docetaxel.
Inhibidores del desarme de micro-túbulos
![Page 38: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/38.jpg)
Interfase
ProfaseCélulas hijas
Telofase
Anafase
Metafase
Fases de la mitosisFases de la mitosis
Fundamentos de Quimioterapia
![Page 39: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/39.jpg)
S(2-6h)
G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
G1
(2-h)
G0
Alkaloids de la Vinca
Inhibidores de la Mitosis
Taxoids
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ClasificaciónClasificación
• Alquilantes
• Antimetabolitos
• Antitúbulos
• Inhibidores de la topoisomerasa
• Otros
![Page 41: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/41.jpg)
Inhibidores de la TopoisomerasaInhibidores de la Topoisomerasa
![Page 42: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/42.jpg)
Derivados de podofillotoxina (etoposido, teniposido)
Derivados de camptotecina (topotecan, irinotecan)
Inhibidores topoisomerase: Clases
Agarwala SS. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;105.
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![Page 44: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/44.jpg)
EpipodofilotoxinasEpipodofilotoxinas
Forman un complejo ternario con TI-2 y el DNA rotura de la
doble hélice.
No ocurre el posterior sellado se acumulan trozos de DNA.
Las células que están en las fases S y G2 > sensibilidad.
La resistencia esta mediada por el gen mdr-1 que codifica la P-
glucoproteína
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S(2-6h)
G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
G1
(2-h)
G0
Inhibidores de topoisomerasa
![Page 46: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/46.jpg)
IrinotecanIrinotecan
Irinotecan is a
topoisomerase I
inhibitor, which causes
DNA double strand breaks
and S-phase specific
cytotoxicity
The main toxicities are GI
(diarrhea, nausea,
vomiting) and neutropenia
![Page 47: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/47.jpg)
Síntesis DNA
AntimetabolitosAntimetabolitos
DNA
DNA transcription DNA duplication
Mitosis
AgentesAgentes
alkilantesalkilantes
Tóxinas deTóxinas de
túbulostúbulos
Agentes Intercalantes (TI)Agentes Intercalantes (TI)Nivel CelularNivel Celular
Sitio de acción agentes citótoxicosSitio de acción agentes citótoxicos
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6-MERCAPTOPURINE
6-THIOGUANINE
METHOTREXATE
5-FLUOROURACIL
HYDROXYUREA
CYTARABINE
PURINE SINTESISPURINE SINTESIS PIRIMIDINE SINTESISPIRIMIDINE SINTESIS
RIBONUCLEOTIDOSRIBONUCLEOTIDOS
DEOXYRIBONUCLEOTIDOSDEOXYRIBONUCLEOTIDOS
DNADNA
RNARNA
PROTEINASPROTEINAS
MICROTUBULOSMICROTUBULOSENZIMASENZIMAS
L-ASPARAGINASE
VINCA ALKALOIDS
TAXOIDS
ALKYLATING AGENTS
ANTIBIOTICS
ETOPOSIDE
Sitio de acción de agentes citotóxicos
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Mucositis
Nausea/vomiting
Diarrhea
Cystitis
Sterility
Myalgia
Neuropathy
Alopecia
Pulmonary fibrosis
Cardiotoxicity
Local reaction
Renal failure
Myelosuppression
Phlebitis
Efectos adversos de la Quimioterapia
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Farmacología de los Antieméticos
Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.
Farmacología Clínica.
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![Page 52: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/52.jpg)
The major visceral and
central structures
involved in the emetic reflex
The major visceral and
central structures
involved in the emetic reflex
soft palatene soft palatene
epiglottisepiglottis
phrenoesophagealligament
phrenoesophagealligament
diaphragmdiaphragm
pylori sphincterpylori sphincter
duodenal bulbduodenal bulb
cardiacardia
pyloric antrumpyloric antrum
cardiac spinctercardiac spincter
esophagusesophagus
vomiting centervomiting center
pharynxpharynx
area postrema (chemoreceptor
trigger zone)
area postrema (chemoreceptor
trigger zone)
tracheatrachea
body
fundus
duodenumduodenum
![Page 53: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/53.jpg)
CENTRODEL
VÓMITO
ZONA GATILLOQUIMIORRECEPTORA
(D2, 5-HT3, otros)
Fármacos y tóxicos
Receptores viscerales(5-HT3) Estímulos en
tracto GI
Respuesta refleja
Estímulos aparato urinario y área
genital
Corteza cerebral Estadoemocional
Estímulossensoriales
Centros cerebelososy núcleos vestibulares
(H1, M)
Cinetosis
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Chemical transmittersa mediating
emetic stimuli
nucleustractus
solitarius
H1
DA
5-HT3
ACh
capillary
vagal/splanchicafferent nerves
gutcirculation
afferent vagus nerve
5-HT
EC 5-HT
capillary platelets
PGskinis
inflammationGI irritationchemotherapy, radiation,Infection, drugs
lumen
NTS
VC
areapostrema
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SII - Fisiología Receptores Serotoninérgicos
Neurona motora excitatoria
Neurona motora excitatoria
5-HT35-HT3
5-HT45-HT4
5-HT1A5-HT1A
5-HT1D5-HT1D
Neurona motora
Inhibitoria
Neurona motora
Inhibitoria
AChACh NO, VIPNO, VIP
ContracciónContracción RelajaciónRelajación
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Antagonistas dopaminérgicos
• Domperidona (Idon)
– Domperidona es muy segura
• Metoclopramida
ZONA GATILLOQUIMIORRECEPTORA
(D2, 5-HT3, otros)
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Domperidona (Idon)
• Mecanismo de acción :
– Antagonista DA2 periférico, no atraviesa BHE (á postrema)
– Actividad antiemética
– Aumento de secreción de prolactina Acción procinética
moderada e inconstante
• Cinética:
– Buena abs. VO (BD 15% x 1° paso).
– UPP: 90%.
– T ½: 8 hrs.
• Administración antes de comidas.
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Domperidona (Idon)
• RAM :
– Ocasionalmente sequedad bucal, sed,
cefalea, nerviosismo, diarrea
– Galactorrea en mujeres
– Arritmias graves y convulsiones (IV)
![Page 60: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/60.jpg)
Metoclopramida
• Mecanismo de acción :
– Antagonista DA2 acción procinética periférica y
antiemética central.
– Aumenta liberación de ACh en plexo mientérico.
– Posibilidad de sensibilizar a receptores M1
• RAM :
– Ansiedad, depresión, insomnio, confusión, desorientación.
– Hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea
– Ocasionalmente diarrea
![Page 61: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/62.jpg)
Antagonistas de los receptores 5HT3
• Ondansetron; Granisetron
– Los más potentes: quimioterapia, radioterapia y
postoperatorios
– Mas eficaces como preventivos
– Baja toxicidad: cefaleas ( analgésicos)
ZONA GATILLOQUIMIORRECEPTORA
(D2, 5-HT3, otros)
Receptores viscerales(5-HT3)
![Page 63: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/63.jpg)
• Anticolinérgicos (escopolamina)
• Antihistamínicos anti H1
– Cinetosis y vértigo
– Los anti H1 son menos potentes, pero más seguros
• Ansiolíticos y sedantes: BZD– Coadyuvantes– Vómitos previos a la quimioterapia
Centros cerebelososy núcleos vestibulares
(H1, M)
Cinetosis
Corteza cerebral Estadoemocional
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Mecanismo incierto• Glucocorticoides (dexametasona)
– Aumentan la acción de otros.
La combinación ondansentron/dexametasona proporciona la potencia antiemética más alta en la actualidad
• Derivados del cannabis (marihuana): Nabilona, tetrahidrocannabinol– Mecanismo de acción: ¿receptor opioide?– Combinados con los anteriores
![Page 65: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/65.jpg)
Farmacología del VómitoEfecto antiemético
• Acción Periférica:
– Antagonistas H
– Procinéticos Metoclopramida, Domperidona.
• Acción central:
– Antagonistas DA2 (Clorpromazina,
metoclopramida).
– Antagonistas 5-HT3 (Ondasentrón).
– Canabinoides, nabilona
– Corticoides (Dexametasona).
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![Page 67: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 68: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/68.jpg)
![Page 69: Antineoplásicos Dr. Alex Díaz](https://reader035.vdocuments.co/reader035/viewer/2022081420/557d2756d8b42a7a608b4984/html5/thumbnails/69.jpg)
Preguntas???
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Gracias!!