ay 2016D Dr. Julio Martí Almor
Servicio de Cardiologia Hospital del Mar
Anticoagulación en Ablación-FA:
resultados del estudio RE-CIRCUIT
1
La ablación por catéter está asociada a riesgo tromboembólico y a
cualquier tipo de sangrado
2
Global survey of 20 825 catheter ablation procedures in 16 309 patients
TIA, transient ischaemic attack
Cappato et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
Majo
r com
plic
ations (
%)
Ictus
0.23
AIT
0.71
Taponamiento
1.31
La anticoagulación antes, durante y después de la ablación debe de manejarse con
precaución para minimizar el riesgo de ictus y de sangrado
Las recomendaciones en relación a la anticoagulación
periprocedimiento han cambiado en los últimos años
3 LMWH, low-molecular-weight heparin. Kirchhof P et al. Europace 2016; Sticherling C et al. Europace 2015;
Calkins H et al. Europace 2012; Calkins H et al. Europace 2007
2007
2012
2015
2016
En el pasado se recomendaban las
terapias puente…
Hoy en día las guías ya no
recomiendan realizar terapias puente
EHRA Position Paper ‘In patients receiving a VKA, the ablation should be
performed without interruption of VKA therapy’
ESC Guidelines ‘Continuation of oral anticoagulation with a VKA or
NOAC should be considered during the procedure,
maintaining effective anticoagulation’
HRS/EHRA/ECAS
Expert Consensus Statement
‘In patients who are not therapeutically anticoagulated
with warfarin at the time of AF ablation, LMWH or
intravenous heparin should be used as a bridge to
resumption of systemic anticoagulation with warfarin’
HRS/EHRA/ECAS
Expert Consensus Statement ‘LMWH or intravenous heparin should be used as a
bridge to resumption of systemic anticoagulation
following AF ablation’
En un metanalisis se observó que el tratamiento con warfarina de forma
ininterrumpida disminuía el ictus y el sangrado mayor vs. la interrupción de
warfarina
4 Nairooz et al. Int J Cardiol 2015
Ictus
Sangrado Mayor
Sangrado Menor
vs VKAs
vs
Ictus/ AIT
Warfarina no interrumpida vs interrumpida
7877 pacientes con warfarina
no interrumpida
9557 con warfarina
interrumpida y terapia puente
con heparinas
0.17 (0.08–0.35)
0.72 (0.54–0.95)
0.33 (0.21–0.52)
0.25 (0.10–0.62)
HR (95% CI)
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4
Favours uninterrupted Favours interrupted
¿Que dicen las guías actuales en relación a la anticoagulación en
ablación de FA?
5
ACT, activated clotting time
Kirchhof P et al. Europace 2016
• Los pacientes deberían de continuar el
tratamiento con AVKs durante la
ablación (INR 2–3) o ACOD
• Durante la ablación se deben de
administrar heparinas para mantener
ACT >300 s
• La anticoagulación debe de mantenerse
al menos durante 8 semanas después
de la ablación
• Después de la ablación deben de
seguirse las recomendaciones habituales
en relación a la anticoagulación
2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE Expert
Consensus Statement on
Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation
6
Que teníamos en 2014? SEA presentación Martí-Almor
•10 estudios observacionales
•Solo dos multicéntricos
•Diferentes regímenes de anticoagulación
•Todos RF salvo uno que incluía pocos pacientes con Cryo
•Diferentes ACT óptimos
•Diferentes regímenes de parar y reiniciar NACOs
•Diferentes resultados (se desprende de los anterior)
Si no sabes la verdad: Metaanálisis
• Problemas: también hay varios!!!
• Resultados dispares, utilizando casi los mismos estudios!!!!
• El Colmo: Dan números de pacientes diferentes para un
mismo estudio
Safety and Efficacy of Uninterrupted Anticoagulation with
Dabigatran Etexilate versus Warfarin in Patients Undergoing
Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: The RE-CIRCUIT™
Study
Hugh Calkins, M.D.,1 Stephan Willems, M.D., Atul Verma, M.D., Richard Schilling, M.D., Stefan H. Hohnloser, M.D., Ken Okumura, M.D.,
Ph.D., Kelly Guiver, M.Sc., Branislav Biss, M.D., M.B.A, Matias Nordaby, M.D.,
Edward P. Gerstenfeld, M.D.
On behalf of the RE-CIRCUIT™ Investigators
1Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD, USA.
March 19, 2017
10:45 am – 10:55 am
OFF LABEL INFORMATION
Objetivos y diseño del estudio
• El objetivo del estudio RECIRCUIT es investigar la seguridad y
eficacia de dabigatrán ininterrumpido vs warfarina ininterrumpido
en pacientes con FA sometidos a ablación por catéter
• Es un ensayo clínico prospectivo, randomizado y multicéntrico
que incluyo a 704 pacientes de104 centros, en 11 países entre
Abril 2015 y Julio 2016
• En el diseño del estudio se contó con un comité ciego de
adjudicación independiente y un comité de monitorización
OFF LABEL INFORMATION
Diseño del estudio
• Endpoint primario:
incidencia de
sangrado mayor por
ISTH hasta 8
semanas después
del a ablación †
• Endpoints
secundario: incluye
eventos
tromboembolicos
adjudicados hasta
después de 8
semanas post-
ablación †
Primary
endpoint Pacientes con FA no
valvular paroxística
o persistente con
ablación por catéter
programada *
0-2 semanas
de screening
Dabigatran no interrumpido
150 mg bid
Ablación
Foll
ow
-up
1 w
eek
R
4-8
semanas 8 semanas
Warfarina no interrumpida
(INR 2.0-3.0)
*And eligible for dabigatran 150 mg bid according to local prescribing information. †Primary end point assessed from the start of the ablation procedure and up to 8 weeks post-ablation.
OFF LABEL INFORMATION
Pacientes incluidos
AE, adverse event; DE, dabigatran etexilate.
8 prematurely discontinued:
• 4 AEs
• 3 refused continued medication
• 1 other
7 prematurely discontinued:
• 2 AEs
• 4 refused continued
medication
• 1 other
21 discontinued early:
• 10 AEs
• 4 refused continued
medication
• 2 protocol
noncompliance
• 5 other
20 discontinued early:
• 3 AEs
• 7 refused continued
medication
• 1 protocol
noncompliance
• 9 other
704 pacientes
reclutados
Randomizados
(N = 678)
26 no
randomizados
DE 150 mg bid
(n = 339)
Warfarina
(n = 339)
≥ 1 dosis de DE
(n = 338; treated set)
≥ 1 dosis de warfarina
(n = 338; treated set)
317 se les realizó ablación 318 se les realizó ablación
OFF LABEL INFORMATION
Características pacientes
Carcterísticas Dabigatran 150 mg bid
(n = 317)
Warfarian
(n = 318)
Mediana edad (desviación
estandar), años 59.1 (10.4) 59.3 (10.3)
Fibrilación auricular, n (%)
Paroxistica 213 (67.2) 219 (68.9)
Persistente 86 (27.1) 81 (25.5)
Persistente a largo plazo 18 (5.7) 18 (5.7)
CHA2DS2-VASc score, mediana 2.0 2.2
Historia médica, n (%)
Insuficiencia cardiaca
congestiva 31 (9.8) 34 (10.7)
Hipertensión 166 (52.4) 177 (55.7)
Diabetes mellitus 30 (9.5) 34 (10.7)
Ictus previo 10 (3.2) 9 (2.8)
Enfermedad arterial coronaria 32 (10.1) 48 (15.1)
Infarto de miocardio previo 10 (3.2) 15 (4.7)
Sangrado mayor previo o
predisposición 3 (0.9) 4 (1.3)
TTR durante estudio, %* – 66.4
TTR, time in therapeutic range of INR 2.0-3.0. *Based on treated set, n = 330.
OFF LABEL INFORMATION
0
2
4
6
8
Pati
ents
wit
h I
STH
majo
r b
leed
ing e
ven
ts,
%
1.6%
6.9%
n = 5
n = 22
Los pacientes tratados con Dabigatrán de forma ininterrumpida
presentaban menos hemorragias mayores de forma significativa vs
warfarina
Dabigatran
n = 317
Warfarina
n = 318
Diferecia del riesgo absoluto
-5.3%
(95% CI -8.4, -2.2)
P = 0.0009
Reducción del riesgo
relativo77.2%
OFF LABEL INFORMATION
22
Dabigatran Warfarin
Patients with ISTH MBEs, n 5 22
ISTH MBEs, n* 5 23†
Pericardial tamponade 1 6
Pericardial effusion 1 0
Groin bleed 2 2
Groin haematoma 0 8
GI bleed 1 2
Intracranial bleed 0 2
Pseudoaneurysm 0 1
Haematoma 0 2
Required medical action 4 21
Intervention/procedure 1 11
Los pacientes tratados con Dabigatrán de forma ininterrumpida
presentaban menos hemorragias mayores de forma significativa vs
warfarina
RE-CIRCUIT™ mostró menos eventos de sangrado mayor con
dabigatrán que con warfarina, particularmente durante los 7
primeros días después de la ablación
24 *Cox proportional hazard model and Wald confidence limits; Calkins et al. N Engl J Med 2017
HR=0.22 (95% CI=0.08–0.59)*
Time from ablation (days)
Pro
ba
bili
ty o
f e
ve
nt
0
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
Dabigatran 150 mg BID
Warfarina
Patients at risk
D150
Warfarin
317
318
313
301
311
297
311
296
306
295
305
295
297
278
83
85
4
13
2
5
1
3
0
1
0
0
Eventos de sangrado mayor
RE-CIRCUIT™: Ocurrieron menos sangrados mayores y menos
eventos tromboembólicos en el brazo de Dabigatrán ininterrumpido
25
Dabigatran 150 mg BID
(n=317)
Warfarin
(n=318)
Minor bleeding event, n (%) 59 (18.6) 54 (17)
Thromboembolic events, n (%)
Stroke/SE
TIA
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1 (0.3)
Composite major bleeding and
thromboembolic events, n (%) 5 (1.6) 23 (7.2)
TIA, transient ischaemic attack; Calkins et al. N Engl J Med 2017
Resultados
• La ablación realizada de forma ininterrumpida con dabigatrán
mostró de forma significativa menores tasas de sangrado mayor
vs warfarina de forma ininterrumpida
• Se observó una reducción del riesgo absoluto del 5,3% y una
reducción del riesgo relativo del 77%
• No se observaron eventos tromboembólicos en ningún grupo y
solo un accidente isquémico transitorio en el grupo de warfarina
• Las tasas de sangrados menores fueron similares para ambos
grupos
• No se observaron muertes en ningún grupo
OFF LABEL INFORMATION
29
Información adicional sobre el estudio
Todos los pacientes se sometieron a un TEE antes de la ablación
El tipo de ablación se dejó a criterio de los investigadores siempre
se siguieran as guías. En cuanto a la técnica empleada en el
material complementario aparece la siguiente información:
Otro dato importante es que las bajas tasas de sangrados para los
pacientes tratados con dabigatrán se observaron
independientemente de cuando el paciente habia tomado la última
dosis de dabigatrán (pacientes clasificados como < 4 horas, 4-8
horas y > 8 horas)
VENTURE-AF evalua la seguridad del tratamiento ininterrumpido de
rivaroxaban vs warafrina en pacientes sometidos a ablación
31 ACT, activated clotting time; ICE, intracardiac echocardiography; R, randomization; TEE, transoesophageal
echocardiography; R, randomization; Cappato et al. Eur Heart J 2015; ClinicalTrials.gov: NCT01729871
Catheter ablation
IV heparin
(target ACT 300–400 s)
End of
treatment
Early strategy
Planned TEE
or ICE
Delayed
strategy
Rivaroxaban 20 mg OD
Uninterrupted VKA
(target INR 2.0–3.0)
Rivaroxaban 20 mg OD
Uninterrupted VKA
(target INR 2.0–3.0)
Catheter ablation
IV heparin
(target ACT 300–400 s)
End of
treatment
1–7 days 30±5 days
>3 weeks 30±5 days
Primary
endpoint:
major bleeding
after catheter
ablation
Adults with
NVAF
scheduled
for catheter
ablation
248 pacientes con seguimiento hasta los 30 días post-ablación
R
R
32 *Safety population, n=123 for rivaroxaban, n=121 for VKA ; †Per-protocol population, n=114 for rivaroxaban, n=107 for
VKA; Cappato et al. Eur Heart J 2015
Adjudicated outcome, n Rivaroxaban 20 mg OD
(n=124)
VKA
(n=124)
Any event 26 25
Any thromboembolic event 0 2
Ischaemic stroke 0 1
Vascular death 0 1
Any bleeding events* 21 18
Major bleeding 0 1
Non-major bleeding 21 17
Any other procedure-attributable events† 5 5
En el seguimiento post-ablación los eventos fueron similares. Resultados
descriptivos, pues no se observaron diferencias estadisticamente significativas
VENTURE-AF evalua la seguridad del tratamiento ininterrumpido de
rivaroxaban vs warafrina en pacientes sometido a ablación
Diferencias entre RE-CIRCUIT y VENTURE
33
Características RE-CIRCUIT VENTURE
Pacientes incluídos 704 248
Resultados
Diferencias de eventos
significativas validadas por HR
robusto
Nº eventos similares. Sin
resultados significativos.
Potencia estadística
límitada
Inicio seguimiento de
los eventos Se inicia desde la ablación Se inicia post-ablación
Evaluación Enpoint HM por ISTH HM por TIMI
Seguimiento 8 semanas 30 días
Mediana
CHASD2VASC2 2 1,6
Estudio de Vamos et al. metaanalisis
34
• Revisa 7400 pacientes incluidos en 15 estudios observacionales y uno randomizado (VENTURE AF) comparando el efecto de R frente a AVK en pacientes sometidos a ablación (1994 pacientes en el grupo R y 5406 en el grupo AVK).
• En este meta-análisis los autores concluyen que el riesgo de eventos tromboembólicos tiene una tendencia a ser menor con R (4/1954) que con AVK (19/5219;p=0,052).
• Las hemorragias mayores tendieron a ser iguales (23/1994 en el R frente a 90/5406 en los AVK; p=0,23). Los eventos menores tampoco mostraron diferencias entre ambas estrategias.
Vamos M, Cappato R, Marchlinski FE, Natale A, Hohnloser SH. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with vitamin
K antagonists for peri-procedural anticoagulation in catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and meta-
analysis. Europace 2016;18: 1787-1794.
Estudios en marcha para otros ACODs
35 1. Di Biase et al. Europace 2016; 2. ClinicalTrials.gov: NCT02227550; 3. ClinicalTrials.gov: NCT02608099;
4. ClinicalTrials.gov: NCT02942576
ELIMINATE-AF4
• Uninterrupted edoxaban vs VKA
• Estimated enrolment: 560
• Expected completion: November 2018
AXAFA-AFNET 51,2
• Uninterrupted apixaban vs VKA
• Investigator-initiated trial
• Estimated enrolment: 650
• Expected completion: October 2017
Apixaban
AEIOU3
• Uninterrupted apixaban vs
interrupted apixaban
• Estimated enrolment: 360
• Expected completion: April 2017
Edoxaban
CONCLUSIONES
48 AE, adverse event; Calkins et al. N Engl J Med 2017
Comparado con warfarina ininterrumpida, dabigatrán 150 mg
ininterrumpido se asoció con una menor incidencia de
sangrado mayor durante y hasta 2 meses después de la
ablación
1
No se obervaron eventos tromboembólico en pacientes
tratados con dabigatrán de forma ininterrumpida. Además
estos pacientes experimentaron menos EAs graves que los
pacientes tratados con warfarina ininterrumpida
2
Otra potencial ventaja del uso de dabigatrán en
periprocedimientos es la disponibolidad de idarucizumab, su
agente de reversión específico 3