Antibióticos en investigación: Cuanto aportan para bacterias XDR?
Dr Jaime Labarca
Departamento de Enfermedades Infecciosas
P. Universidad Católica de Chile
Agenda
• Generalidades
• AB nuevos Gram positivos
• AB nuevos Gram negativos
• Nuevas moléculas
• Conclusiones
Antibióticos
• Son la única clase de agentes terapéuticos cuyas objetivo principal no es el tejido humano o sus productos
• Actúan sobre las bacterias
• Alteran la armonía natural ecológico y ejercen una presión evolutiva sobre las bacterias
• Han revolucionado el desarrollo humano como pocos otros descubrimientos científicos
Logros alcanzados con antibióticos Reducción mayor en mortalidad
Mortalidad
Pre-antibiótico
(%)
Mortalidad
Post-antibiótico
(%)
Cambio
(%)
Neumonia
comunitaria 35 10 71
Neumonia
hospitalaria 60 30 50
Endocarditis 100 25 75
Maningitis/
Infeccion
cerebro
80 23 71
Piel y partes
blandas 11 0,5 95
Esperanza de vida al nacer. España 1910 - 2000
Uso antibióticos
Donde son usados Tipo de uso Uso custionable
Humanos 50% 20% Hospital 80% Comunidad
20-50% no necesario
Animales 50% 20 Terapéutico 80 profiláctico Factor crecimiento
40-80% altamente cuestionable
Bacterias resistentes y relevancia
epidemiológica
Enterobacterias BLEE 40-60% Carbapenémicos
Colistin
Tigeciclina
P. aeruginosa pan-resistente 20-40% Colistin
Acinetobacter baumannii pan-
resistente 50-80% Colistin
Tigeciclina
Importancia Tratamiento
S. aureus MR 40-80% Vancomicina,
Linezolid
Daptomicina
Enterococcus VR variable Vancomicina,
Linezolid
Daptomicina
Nu
evo
s A
nti
bac
teri
anos
Nuevos Agentes Antibacterianos
Aprobados 1983-2011
8
1. Adapted from: Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2008;46(2):155-164.
2. Doribax [press release]. October 17, 2007. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm109010.htm. Accessed January 6, 2012.
3. Vibativ [press release]. September 11, 2009. www.astellas.com/en/corporate/news/pdf/090914_eg.pdf. Accessed January 6, 2012.
4. Teflaro [press release]. October 29, 2010. www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm231594.htm. Accessed January 6, 2012.
5. Dificid [press release]. May 27, 2011. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm257024.htm. Accessed January 6, 2012.
Antibióticos: Limitaciones para su desarrollo
• En comparación con otros fármacos (ej. para la diabetes, la hipertensión), los antibióticos se utilizan para cursos de corta duración
• La amenaza de la resistencia emergente ha dado lugar a algunos cambios de comportamiento en las prácticas de prescripción
• No se ha hecho suficiente por medio de la legislación para frenar la prescripción inadecuada
• Aparece el tema de los costos y reguladores «externos»
• La aparición de resistencia a los antibióticos nuevos es casi inevitable
Desarrollo actual antimicrobianos ECCMID 2012
0
2
4
6
8
10
12
Gram (+)tradicional
Gram (+)nuevo
Gram (-)tradicional
Gram (-)nuevo
SoloPseudomonas
Fase 3
Fase 2
Fase 1
Agenda
• Generalidades
• AB nuevos Gram positivos
• AB nuevos Gram negativos
• Nuevas moléculas
• Conclusiones
Nuevos AB Gram positivos
• Telavancina: FDA aprobado 2009
• Ceftarolina : FDA aprobado 2010
• Ceftobiprole: aprobado Europa, pero no FDA
• Tedizolid: fase 3 completos. Aprobado FDA
• Dalbavancina: fase 3 completos. Aprobado FDA
Telavancina
• Lipoglicopeptido activo ontra MRSA
• Dosis unica diaria IV
• Estudios
– ATLAS: no inferioridad contra vancomicina en infecciones de piel y partes balandas.
– NAVM: no inferioridad contra vancomicina. Mayor mortalidad en pacientes con falla renal en Telavancina
• Precaución para nefrotoxicidad y potencial teratogenicidad
Ceftarolina Fosamil
• Cefalosporina anti – MRSA (con alguna act BGN)
• Dosis cada 12 hrs IV
• No inferioridad comparado con vancomicina/aztreonam en PPB
• CAP no inferioridad/superioridad comparado con cetriaxona
• No precauciones de toxicidad
Ceftobiprole
• Cefalosporina anti – MRSA (con alguna act BGN)
• Dosis cada 8 hrs IV
• Aprobado en Europa en Octubre 2013 para el trat de CAP y HAP en adultos (No VAP)
• No inferior a ceftazidima + linezolid en HAP, no VAP
• No inferior a ceftriaxona +/- linezolid en CAP
Tedizolid
• Oxazolididnona con actividad anti MRSA
• Una vez la dia VO o IV
• Marzo 2014: FDA aprobó su indicación para IPPB. 6 dias de Tedizolid fue no inferior a 10 días linezolid para IPPB
• Eventos adversos similar entre las 2 oxazolidinonas.
Dalbavancina
• Lipoglicopeptido anti MRSA
• Dosis una vez / semana IV
• Marzo 2014: FDA aprobó su indicación para IPPB.
• DISCOVER: 1g /sem y dosis 500 mg al dia 8 no inferior a vanco/linezolid en IPPB
Agenda
• Generalidades
• AB nuevos Gram positivos
• AB nuevos Gram negativos
• Nuevas moleculas
• Conclusiones
Nuevos AB Gram Negativos (amplio espectro)
• Inhibidores de betalactamasa • Cefalosporinas
– Ceftobiprole, Ceftarolina*, Ceftolazone*, *Combinado con Avibactam y Tazobactan
• Carbapenémicos: Razupenem • Aminoglicósidos: Plazomicina • Quinolonas: Finafloxacino • Tetraciclina: Eravacicline
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Preclinica
Fase 1
Fase 2/3
Inhibidores de betalactamasas
5 combinaciones
0
2
4
6
8
10
BLEE KPC NDM OXA AmpC
Ac. Clavulanico
Tazobactam
Avibactam
MK 7655
Columnas 5
Inhibidores de betalactamasas
A A B D C
Inhibidores de betalactamasas
• Combinaciones con avibactam (Astra Zeneca)
– Ceftazidima/avibactam (Astra Zeneca) Fase 3
– Ceftaroline/avibactam (Astra Zeneca) Fase2 y 3
– Aztreonam/avibactam (Astra Zeneca) fase 2
• Combinaciones con MK7655 (Merck)
– Imipenem/MK7655. Fase 2
• Otras combinaciones
– Ceftolozane/tazobactam . Astellas Cubist . Fase 3
Ceftazidima avibactam
• Enterobacterias BLEE, mayoría KPC y Oxa 48
• Cepas resistentes a carbapenémicos por ESBL, AmpC + perdida de porinas.
• Limitaciones: MBL, Hiper producción de KPC, AmpC y la mayoría de OXA.
• Estudios Fase 3: – c ITU y cIAI
– CIAI versus meropenem
– NAP, VAP versus meropenem.
Ceftaroline avibactam
• S. aureus
• Enterobacterias BLEE, mayoría KPC y Oxa 48
• Cepas resistentes a carbapenémicos por ESBL, AmpC + perdida de porinas.
• Limitaciones: Pseudomonas, Acinetobacter, MBL, Hiper producción de KPC, AmpC y la mayoría de OXA.
• Estudios clínicos: – Fase 2 completo: cITU versus doripenem
– Fase 3 : cIAI, sin información
Aztreonam avibactam
• Activo contra BGN productores de BLEE (AVI), Carbapenemasas KPC (AVI), MBL (ATM)
• IMI (ND488)
– Fase Ia-IIa para determinar PK, PK/PD, seguridad, tolerabilidad vs meropenem en cIAI, NP/VAP
– 2H2014. Fase 3 . Infecciones serias por BGN XDR comparado con meropenem + colistin
Imipenem/MK-7655
• P. aeruginosa (IAI e ITU, 2011)
– 67% susceptible solo a imipenem
– 33% resistente solo a imipenem56% susceptible a MK7655
– 67% imipenem85% imipenem/MK7655
• Enterobacterias
– 96% susceptible solo a imipenem
– 4% resistente solo a imipenem64% susceptible a MK/7655
– 96% imipenem 99% imipenem /MK7655
Ceftolozane
• Similar a Ceftazidima, mejora actividad para P. aeruginosa.
• Estable para AmpC (dependiendo de la cantidad de enzima)
• No se afecta por deficiencias de porinas o mecanismos de eflujo (tiene aumentada la afinidad por PBP3)
Ceftolozane/Tazobactam
• Tazobactam protege para BLEE
• No inhibición por enzimas MBL y KPC
• PK similar a ceftazidima
• Estudios Fase 3. – Ceftolozane/tazobactam vs
levofloxacino en cITU , incluyendo pielonefritis
– Ceftolozane /tazobactam + metronidazol vs meropenem en cIAI
– Ceftolozane/tazobactam vs meropenem en VAP
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
MBL Eflujo AmpC OprD
%
P. aeruginosa no susceptible a
carbapenem
M. Castanhera et al. JAC, Marzo 2014
55-90%
Inhibidores de betalactamasas
Nuevas combinaciones
• Principal Uso.
– Ambientes con alta prevalencia de BGN MDR: principalmente BLEE y KPC.
– Parcialmente P. aeruginosa
• Probablemente con menos valor para XDR
– Productoras de MBL y OXA
– Híper producción de b-lactamasas
– Otros mecanismos de resistencia
Plazomicin (ACHN-490)
Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2012;10(4):459–473.
• Aminoglucósido de nueva generación. Deriva de sisomicina añadiendo un sustituyente hidroxi-ácido aminobutírico en la posición 1 y un sustituyente en la posición 6 hidroxietil
• Inhibe la síntesis de proteínas bacteriana y muestra una actividad bactericida dosis dependiente
• Actividad Gram-negativas y Gram-positivas, incluyendo cepas resistentes por enzimas modificantes de aminoglucósidos
• No es activo contra cepas bacterianas que expresan metiltransferasas ribosomales
Plazomicin
Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2012;10(4):459–473.
Plazomicin
Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2012;10(4):459–473.
• Dosis de 15 mg / kg EV
• Actividad sinérgica: Combinado con daptomicina o ceftobiprole frente a:
SAMS, SA heterorresistente, VISA, VRSA
Combinado con cefepime, doripenem, imipenem o piperacilina-tazobactam: Pseudomonas aeruginosa
• En humanos hasta la fecha no se han reportado nefrotoxicidad /
ototoxicidad
Plazomicin
Agenda
• Generalidades
• AB nuevos Gram positivos
• AB nuevos Gram negativos
• Nuevas moléculas
• Conclusiones
Nuevas moléculas y Fase I β lactamicos & monobactamicos
Avibactam (NXL 104)
MK-7655 (BLI)
Ceftaroline
Ceftolozane (CXA 101)
Ceftolozane/Tazobactam
Aztreonam/Avibactam
Ceftazidime/Avibactam
Ceftaroline/Avibactam
Imipenem/MK7655
• BAL 30072 (monobactam)
• Piperacillin/LI-489 (BLI)
• Biapenem/RPX7009
• 6-alkylidenepenam sulfones (BLI)
• Bis-indole compounds (BLI)
Nuevas moléculas y Fase I
Nuevas Quinolonas
• NXL 101
• Sitafloxacin
• Delafloxacin
• Nemonoxacin
• Quinazolinediones
• Isothiazoloquinolone: ACH 702
Nuevas moléculas y Fase I
Nuevas oxazolidinonas • Radezolid
• Sutezolid
• AZD5847
Nuevas glycylcyclines • Omadacycline
Análogos de polymyxina • CB-182,804 (lipopeptide)
Ketólidos
• Cetromycin
• Solitromycin
Agenda
• Generalidades
• AB nuevos Gram positivos
• AB nuevos Gram negativos
• Nuevas moléculas
• Conclusiones
Antimicrobiano Clase Indicación Fase
Ceftolozane +Tazobactam Cefalosporina/IBL cITU y cIIA III
Ceftazidima + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU y cIIA III
Ceftarolina + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU II
Imipenem + MK7655 Carbapenem /IBL cIIA II
Plazomicin Aminoglicosido cITU II
TP 434 IV y VO Tetraciclina AC - cIIA II
Carbapenem + ME 1071 Carbapenem /IBL I
BAL 30072 Monobactam I
Desarrollo actual antimicrobianos ECCMID 2012
Antimicrobiano Clase Indicación Fase
Ceftolozane +Tazobactam Cefalosporina/IBL cITU y cIIA III
Ceftazidima + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU y cIIA III
Ceftarolina + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU III
Imipenem + MK7655 Carbapenem /IBL cIIA III
Plazomicin Aminoglicosido cITU III
Eravaciclina IV y VO Tetraciclina AC - cIIA II
Carbapenem + ME 1071 Carbapenem /IBL I
BAL 30072 Monobactam I
Desarrollo actual antimicrobianos ECCMID 2014
Conclusiones
Cocaceas Gram positivas.
• Varios nuevos anti MRSA estarán disponibles pronto.
• Ninguno ha demostrado aumento sobrevida o mejores resultados clínicos.
• Aporte en mejoría en efectos adversos y fácil administración.
Conclusiones
Bacilos Gram negativos.
• Varios nuevos antibióticos para BGN podrían estar disponibles en futuro cercano.
• Importante la incorporación de nuevos inhibidores de betalactamasa
• Aportes en BLEE, P. aeruginosa (porinas)
• Limitaciones en bacterias productoras de MBL (Enterobacterias NDM y P. aeruginosa productora carbapenemasa)
• Nada para A.baumannii resistente a carbapenémicos
MUCHAS GRACIAS !!