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FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Y TECNOLOGA FARMACUTICA
ANLISIS
FARMACOCINTICO-FARMACODINMICO
DE VANCOMICINA
EN PACIENTES DE UCI
TESIS DOCTORAL
NATALIA REVILLA CUESTA
2009
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FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Y TECNOLOGA FARMACUTICA
ANLISIS
FARMACOCINTICO-FARMACODINMICO
DE VANCOMICINA
EN PACIENTES DE UCI
Memoria que presenta D. Natalia Revilla Cuesta
para optar al Ttulo de Doctor por la Universidad de Salamanca
Salamanca, 5 de Junio de 2009
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Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica
FACULTAD DE FARMACIA
D M del Mar Fernndez de Gatta, Profesora titular del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Universidad de Salamanca,
D Ana M Martn Surez, Profesora titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Universidad de Salamanca.
En calidad de directoras de la Tesis Doctoral titulada Anlisis
farmacocintico/ farmacodinmico de vancomicina en pacientes de
UCI, realizada por D Natalia Revilla Cuesta, consideran concluido el
trabajo y autorizan su presentacin a fin de que pueda ser defendido ante
el Tribunal correspondiente.
Y para que as conste, firman la presente certificacin en Salamanca, a 12
de Junio de 2009.
Fdo. D M del Mar
Fernndez de Gatta
Fdo. D Ana M
Martn Surez
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AGRADECIMIENTOS
A mi familia
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Este trabajo ha sido elaborado en el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca, en colaboracin con el Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Quisiera expresar mi agradecimiento a las Dras. Da. M del Mar Fernndez de Gatta y Da. Ana Mara Martn Surez por darme la oportunidad de llevar a cabo este trabajo de investigacin, y por haberme asesorado, dirigido y ayudado en la realizacin del mismo desde el inicio y en todo momento, y por todo lo que de ellas he aprendido.
Al Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca, a Toyi
y a D. Alfonso, por darme la oportunidad de desarrollar esta faceta de mi vida profesional. A mis compaeros residentes y adjuntos. De manera muy especial, a mis amigos y compaeros Amelia, Silvia, Pablo y Bea. Por todos los momentos compartidos, su nimo incondicional, y estar siempre durante estos aos, que son slo el inicio de una slida amistad. Y por los muy buenos momentos
Tambin quisiera agradecer su colaboracin al Servicio de Medicina
Intensiva del Hospital Universitario, por prestarme siempre sus conocimientos y experiencia profesional. Y al Servicio de Historias Clnicas por su predisposicin, sus paseos por el pasillo y por ser tan amables.
A todos los miembros del Departamento de Farmacia y Tecnologa
Farmacutica: Al Dr. D.Jos Martnez Lanao, la Dra. Da. Mara Jos Garca y la Dra. Da. Dolores Santos-Buelga, por la ayuda que siempre me han manifestado. A Amparo Snchez-Navarro, M Luisa Sayalero, Clara Isabel Colino, Francisco Gonzlez, Elsa, Pepe, Glenda, M Jos, Isabel, Salvador, Cristina, etc.
A mi familia, las personas ms importantes en mi vida. A mis padres, Javier y Lola, por su apoyo y por comprenderme siempre, y por su ejemplo y esfuerzo por m y mis hermanos. A mis hermanos, Javi y Ricardo, por ser tan especiales y por la admiracin y afecto que me inspiran, y por ayudarme siempre y poder contar con ellos para todo. A todos mis amigos. A Alberto, por su apoyo y su eterna paciencia, especialmente en la fase final de mi estancia en Salamanca.
A todos ellos les dedico este trabajo y les expreso mi agradecimiento.
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NDICE
Abreviaturas 13
I.- INTRODUCCIN 17 1.1.- VANCOMICINA 19
1.1.1. Estructura 20
1.1.2. Mecanismo de accin 22
1.1.3. Actividad antibacteriana 24
1.1.4. Utilizacin clnica 28
1.1.5. Efectos adversos 32
1.1.6. Perfil farmacocintico 34
1.1.7. Perfil farmacodinmico 42
1.2. USO DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES CRTICOS 47
1.2.1. Criterios generales de seleccin y uso 47
1.2.2. Uso de vancomicina en la Unidad de Cuidados Intensivos 54
1.3. FARMACOCINTICA POBLACIONAL 61
1.3.1. Mtodos para la construccin de modelos de poblacin 64
1.3.2. Desarrollo de un modelo de poblacin 67
1.3.3. Evaluacin de un modelo de poblacin 69
1.3.4. Mtodos de dosificacin basados en criterios PK/PD 74
1.4. BIBLIOGRAFA 79
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II. OBJETIVOS 97
III. TRABAJO EXPERIMENTAL 101
3.1. Fernndez de Gatta Garca MM, Revilla N, Calvo MV, Domnguez-Gil A, Snchez Navarro A. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analysis of vancomycin in ICU patients. Intensive Care Med 2007 Feb;33(2):279-85. 103- 109
3.2. Revilla N, Martn-Surez A, Prez M, Martn F, Fernndez de Gatta MM. Vancomycin dosing assessment in intensive care unit patients based on a pharmacokinetic/ pharmacodynamic analysis. Enviado para su publicacin a British Journal of Clinical Pharmacy. 113-140
IV. ANLISIS Y DISCUSIN DE LOS RESULTADOS 143
4.1. Anlisis comparativo de los resultados obtenidos en la caracterizacin poblacional de vancomicina 147
4.2. Resultados relevantes no incluidos en las publicaciones 155
4.2.1. Coadministracin de diurticos 155
4.2.2. Administracin de vancomicina en infusin continua 156
4.2.3. Implementacin del modelo poblacional en un programa de farmacocintica clnica 159
4.3. Comparacin de los resultados obtenidos en el anlisis PK/PD 162
4.4. Bibliografa 167
V.
CONCLUSIONES 173
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ABREVIATURAS
ABC24h: rea bajo la curva concentracin-tiempo (24 horas)
Ab: Albmina srica (g/dl)
AIC: Criterio de informacin de Akaike
APACHE II (APII): Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
Bi: Bicompartimental
CDC: Center for Disease Control and Preventions
CL: Aclaramiento (ml/min) (ml/min/kg)
CLCr: Aclaramiento de creatinina (ml/min) o (ml/min/kg)
Cmax: Concentracin mxima (mg/l)
Cmin: Concentracin mnima (mg/l)
CMI: Concentacin mnima inhibitoria
CrSe: Creatinina srica (mg/dl)
CV: Coeficiente de variacin
Da: Dalton
D: Dosis
: Error residual
EMEA: European Medicines Agency
ENVIN-UCI : Estudio Nacional de Vigilancia de Infeccin Nosocomial
en UCI
EP: Errores de prediccin
EPINE: Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en Espaa
ESP: Errores de prediccin estandarizados
EUCAST: Comit Europeo de Evaluacin de la Susceptibilidad
Antimicrobiana
FDA: Food and Drug Administration
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FO: First-order estimation model
FOCE: First-order conditional estimation method
G: N-acetil glucosamina
GAM: Generalized Additive Model
GISA/ VISA: Staphilococcus aureus de susceptibilidad intermedia a
glicopptidos/ vancomicina
HDFAVC: Hemodiafiltracin arteriovenosa continua
HDFVVC: Hemodiafiltracin venovenosa continua
HFVVC: Hemofiltracin venovenosa continua
HPLC: Cromatografa Lquida de Alta Resolucin
IC: Intervalo de confianza
Ke: Constante de eliminacin (h-1)
LMA: Leucemia mieloblstica aguda
Mono: Monocompartimental
MRSA: Staphylococcus aureus meticilin resistente
MRSE: Staphylococcus epidermidis meticilin resistente
MSC: Model Selection Criteria
N: cido N-acetil murmico
NNIS: National Nosocomial Infections Surveillance System
NONMEM: Non-linear mixed effects modelling
NPSP: Pneumococos no susceptibles a penicilinas
OBJ: Mnima funcin objetivo
OBS: Concentraciones observadas de vancomicina (mg/l)
PD: Farmacodinmico
PK: Farmacocintico
PKS: Abbott Pharmacokinetic System
PPC: Posterior predictive check
PRED: Concentraciones predichas de vancomicina (mg/l)
RES: Errores de prediccin computados por el programa NONMEM
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SD: Desviacin estndar
t: Tiempo (h)
t1/2: Semivida de eliminacin (h)
UCI: Unidad de Cuidados Intensivos
V: Volumen de distribucin (l)
VRE: Enterococos resistentes a vancomicina
VRSA: Staphilococcus aureus resistente a vancomicina
WRES: Errores de prediccin estandarizados computados por el
programa NONMEM
= Variabilidad interindividual
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1-INTRODUCCIN
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Introduccin 19
1.1.- VANCOMICINA
Los antibiticos glucopptidos son molculas de estructura
compleja que actan sobre la pared bacteriana principalmente inhibiendo
la sntesis del peptidoglicano. Se han empleado desde hace casi 50 aos,
fundamentalmente para el tratamiento de infecciones causadas por
grmenes Gram(+), especialmente en el entorno hospitalario. Sus
principales representantes en clnica son vancomicina y teicoplanina.
Vancomicina es un antibitico natural aislado por primera vez en
1956 en una muestra de suelo procedente de Borneo a partir de cepas de
Streptomyces orientalis. Los cultivos de fermentacin de este
microorganismo resultaron ser bactericidas frente a cepas de
estafilococos y otras bacterias Gram(+). Se etiquet como Compuesto
05865, y posteriormente se le dio el nombre genrico de vancomicina,
derivado de la palabra inglesa vanquish (vencer). En un principio el
preparado contena un alto porcentaje de impurezas, con un aspecto de
color marrn (se le llamaba barro del Mississippi). La mejora en las
tcnicas de purificacin, utilizando cromatografa lquida de alta
resolucin (HPLC) en 1985, permiti reducir los efectos adversos
asociados inicialmente a la administracin del antibitico1.
Vancomicina, desde su aprobacin por la FDA en 1958, cubri el
vaco teraputico existente hasta entonces para el tratamiento de
infecciones por cepas de Staphylococcus aureus resistentes a penicilina.
La aparicin de -lactmicos resistentes a penicilinasas como meticilina,
-
20 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
seguida por cefalosporinas y lincomicina, releg su uso a un segundo
plano. Dos acontecimientos hicieron que a partir de los aos 80 se
revalorizara el uso de vancomicina:
- Su introduccin para el tratamiento de la enterocolitis
pseudomembranosa por Clostridium difficile y S. aureus, aunque
ello ha sido en parte responsable de la aparicin de enterococos
resistentes a vancomicina (VRE).
- La aparicin de cepas de patgenos resistentes a otros
antimicrobianos (Staphylococcus resistentes a meticilina
(MRSA)2,3, Streptococcus pneumoniae penicilin resistente).
De hecho, durante ms de 4 dcadas vancomicina ha mantenido
un lugar indiscutible en la antibioterapia intrahospitalaria por su actividad
consistente frente a la mayora de grmenes Gram(+) y porque la
aparicin de resistencias entre los mismos era, hasta hace poco tiempo,
un hecho espordico3-7.
1.1.1- Estructura
La estructura qumica completa de vancomicina fue identificada
con estudios de difraccin de rayos X en 1978 tras varios aos de
investigacin8. Se trata de un compuesto polipeptdico (Figura 1-1) de
peso molecular (1448 Da) muy superior al de otros antibiticos. Su
frmula emprica es C66H75 Cl2 N9 O24.
Vancomicina es un glicopptido tricclico con dos unidades de -
hidroxiclorotirosina, tres anillos de fenilglicina sustitudos y la amida del
-
Introduccin 21
cido asprtico (N-metil-leucina); tres anillos aromticos y un disacrido
formado por una molcula de glucosa y un aminoazcar, la vancosamina.
La presencia de estos grupos funcionales ionizables se relaciona
con dos caractersticas qumicas del antibitico: su capacidad para unirse
a iones metlicos y para formar complejos con ciertas secuencias de
aminocidos terminales de pptidos bacterianos presentes en la pared
celular.
CH2OH
H
NHCH3H
HO
O
HH
OH
CH3
NH2CH3
OO
O
OH
O
OH
OO
Cl
OH
NH
NH
O
NH
NH
H
NHCH3
CH3
O
HH
O
O
HCl
OHOHOH
OH
H2NCHOOC
O
NH
Figura 1-1.- Estructura de vancomicina8.
Vancomicina es relativamente insoluble en disolventes orgnicos,
y moderadamente soluble en metanol. El polvo seco se presenta
comercialmente en forma de sal clorhidrato. Se reconstituye
generalmente con agua estril y se diluye con glucosa al 5% o cloruro
sdico 0,9%. Las soluciones de vancomicina clorhidrato al 5% en agua
tienen un pH cido (2,5-4,5). La solubilidad acuosa depende del pH; es
muy soluble a pH 4, y disminuye su solubilidad a medida que el pH
-
22 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
aumenta, alcanzando un mnimo a pH 7, en cuyo punto la carga
molecular es cero9.
1.1.2.- Mecanismo de accin
El antibitico inhibe la sntesis de la pared celular bacteriana. Este
bloqueo se debe a su capacidad de unin con las terminaciones peptdicas
del mucopptido de la pared, impidiendo a nivel extracelular el proceso
de polimerizacin final del peptidoglicano.
La pared celular bacteriana est compuesta principalmente por
peptidoglicano (tambin denominado murena o mucopptido). Es una
cubierta rgida exclusiva del mundo bacteriano que da forma, proteccin
y consistencia a la clula. El peptidoglicano es un biopolmero
compuesto por unidades alternativas de los monosacridos cido N-acetil
murmico (M) y N-acetil glucosamina (G). A cada residuo de M va
unido un pentapptido. El proceso de sntesis transcurre bsicamente en
tres pasos:
1. Sntesis de precursores citoslicos, formados por pentapptidos
unidos a un disacrido (G-M).
2. Acoplamiento de estos precursores a un transportador lipdico, y
transferencia de la molcula anfiflica resultante a la superficie
de la membrana.
3. Reticulacin entre precursores individuales por reacciones de
transpeptidacin y transglicosilacin, acompaadas por la
liberacin del transportador lipdico.
-
Introduccin 23
Al ser vancomicina un glicopptido acta como un anlogo
estructural para la glicopptido-sintetasa. Se une fuertemente (a travs de
puentes de H) a los dos residuos terminales D-alanina del pentapptido,
interfiriendo en las reacciones de transglicosilacin y transpeptidacin, y
por tanto en el ensamblaje del peptidoglicano10 (Figura 1-2).
Este mecanismo de accin de vancomicina requiere el acceso de
la molcula completa, de elevado peso molecular, a la superficie del
peptidoglicano en formacin, lo cual explica su especificidad sobre
bacterias Gram(+). El peptidoglicano de las bacterias Gram(-) est
protegido por una membrana externa de lipopolisacrido impermeable a
molculas complejas como los glucopptidos.
Presenta adems otro mecanismo de accin complementario que
contribuye a la interaccin entre el glicopptido y el terminal peptdico
D-Ala-D-Ala, y es la formacin de homodmeros entre las molculas de
glicopptido, confiriendo una rigidez estructural que interfiere
estricamente en la prolongacin de la cadena de peptidoglicano.
El antibitico tambin altera la permeabilidad de la membrana
celular e impide la correcta sntesis del RNA.
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24 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Figura 1-2.- Mecanismo de accin de vancomicina11.
1.1.3.- Actividad antibacteriana
Aunque prcticamente todos los microorganismos Gram(+),
aerobios y anaerobios, son sensibles a vancomicina, el antibitico no
posee actividad significativa frente a Gram(-), a excepcin de algunas
cepas de Neisseria Gonorrhoeae. Se comporta como un antibitico
Membrana celular
Membrana celular
Transportador lipdico
BLOQUEO TRANSGLICOSILACIN
BLOQUEO TRANSPEPTIDACIN
Vancomicina
Pared celular
cido N-acetilmurmico N-acetilglucosamina
Dador de puentes de H Aceptor de puentes de H
-
Introduccin 25
bactericida, excepto para enterococos, para los cuales acta como
bacteriosttico.
Entre los microorganismos sensibles a vancomicina se incluyen
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Staphylococcus
epidermidis, frente a los cuales es bactericida a concentraciones
inferiores a 5 mg/l. Se muestra como agente bacteriosttico frente a
Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium (CMI>50 mg/l). Otras
bacterias sensibles son Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans,
Corynebacterium spp, Listeria spp, Neisseria spp, Bacillus spp,
Actinomyces spp y especies de anaerobios como Clostridium difficile,
Peptococcus spp y Peptostreptococcus spp.
Vancomicina es eficaz frente a Staphylococcus aureus, ya sean
cepas sensibles a meticilina o meticiln-resistentes. Sin duda se trata del
patgeno ms problemtico, responsable de distintos tipos de infecciones
que incluyen neumona, infecciones de piel y tejidos blandos,
osteomielitis, endocarditis y meningitis. En el entorno hospitalario se
asocia con infecciones quirrgicas y es una de las causas fundamentales
de bacteriemias especialmente en pacientes crticos, como consecuencia
del uso de catteres intravasculares7.
Las concentraciones mnimas inhibitorias (CMI) para
vancomicina frente a diferentes microorganismos varan en un amplio
rango (0,25-256 mg/l). Existe una base de datos de uso pblico
(www.eucast.org12) donde se recoge la distribucin de CMI establecida
para diferentes antibiticos en funcin de cada microorganismo. En la
figura 1-3 se muestra un ejemplo para vancomicina. Esta informacin
procede de organizaciones, comits nacionales, industria farmacutica,
-
26 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
proyectos de investigacin y centros de vigilancia de resistencia
antibitica.
Figura I.3.- Ejemplo de distribucin de CMI de Staphylococcus aureus para vancomicina en la base de datos de EUCAST.
En la tabla 1-1 aparecen algunas concentraciones mnimas
inhibitorias (CMI) de vancomicina y teicoplanina frente a distintos
microorganismos.
Vancomycin/ Staphylococcus aureusAntimicrobial wild type distributions of microrganisms- reference database
EUCAST
0
20
40
60
80
0,032 0,664 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64
CMI (mg/L)
%
CMI(mg/l)
-
Introduccin 27
MICROORGANISMO CMI50(mg/l) VANCOMICINA CMI50(mg/l)
TEICOPLANINA
Staphylococcus aureus
meticilin susceptible 0,25-2 0,125-4
meticilin resistente (MRSA)13 0,06-8
vancomicina-susceptible 2
vancomicina-intermedio (VISA) 4-8 8-32
vancomicina-resistente 16
Staphylococcus haemolyticus
meticilin susceptible 0.25-4 0,12-8
meticilin resistente 8 0,5-16
Staphylococcus epidermidis
meticilin susceptible 0,25-2 0,03-16
meticilin resistente 0,5-4 0,512-16
Otros Staphylococcus coagulasa (-)
meticilin susceptibles 0,25-4 0,12-32
meticilin resistentes 0,25-8 0,06-64
Streptococcus pyogenes 0,25-5 0,03-0,12
Streptococcus pneumoniae
penicilin susceptible 0,06-0,5 0,01-0,25
pencilin resistente 0,06-1 0,01-0,25
Streptococcus viridans
penicilin susceptible 0,12-1 0,01-0,25
pencilin resistente 0,25-1 0,12-32
-hemoltico 0,25-1 0,12-25
Enterococcus sp.
vancomicin susceptible 0,01-4 0,012-8
Van A 64->256 32->256
Van B 8-128 0,125-0,5
Van C 4-16 0,125-4
Bacillus sp.
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28 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
1.1.4.- Utilizacin clnica
Vancomicina se us inicialmente en clnica como tratamiento
antibitico de primera lnea frente a la mayora de los grmenes Gram(+).
Su empleo qued relegado a un segundo plano por algunos efectos
secundarios y el descubrimiento de meticilina y otras penicilinas
antiestafiloccicas. Durante 20 aos se utiliz principalmente para el
tratamiento de infecciones estafiloccicas graves en pacientes con alergia
a penicilinas, y administrndose con precaucin debido a su toxicidad. La
emergencia posterior de estafilococos resistentes a meticilina, la nueva
formulacin del antibitico, sin impurezas responsables en gran parte de
sus efectos txicos y la prominencia de estafilococos como agente
etiolgico de infecciones nosocomiales promovieron un incremento del
uso de vancomicina, que conllev a la creciente aparicin de resistencias
al antibitico, como se muestra en la figura 1-4. En primer lugar fueron
los enterococos en 1988, y a partir de 1996, los estafilococos con
susceptibilidad intermedia a glicopptidos (GISA). Este hecho ha llevado
a limitar su uso a aquellas situaciones clnicas en las que no existe una
alternativa mejor, considerndose en la actualidad un antibitico de uso
restringido.
-
Introduccin 29
Figura 1-4.- Resistencia antimicrobiana entre microorganismos Gram(+) en USA. MRSE= Staphylococcus epidermidis meticilin resistente; MRSA= Staphylococcus aureus resistentes a meticilina; NPSP= Pneumococos no susceptibles a penicilinas; VRE= Enterococcus resistentes a vancomicina; GISA= Staphylococcus aureus con susceptibilidad intermedia a glicopptidos.
El Comit Consultivo del CDC (Center for Disease Control and
Preventions) en USA reconoci en 1995 la necesidad de desarrollar una
serie de medidas para prevenir la difusin de resistencias a este
antibitico15. Dichas recomendaciones han sido adoptadas con
modificaciones en la mayora de los pases y especifican16,17:
A. Situaciones en las que el uso de vancomicina es aceptable o
adecuado:
A.1. Tratamiento:
1. Infecciones graves debidas a microorganismos Gram(+)
resistentes a -lactmicos (los -lactmicos poseen mayor efecto
bactericida que vancomicina frente a Gram (+)).
% cepas resistentes
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30 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
2. Infecciones causadas por microorganismos Gram(+) en
pacientes con alergia grave a antibiticos -lactmicos.
3. Pacientes con colitis pseudomembranosa que no responde a
metronidazol o que es especialmente grave.
A.2. Profilaxis:
1. Endocarditis por procedimientos invasivos en pacientes con alto
riesgo de infeccin.
2. Ciruga mayor si conlleva implantacin de material protsico
(vlvulas cardacas, prtesis total de cadera) en instituciones con
elevada incidencia de infecciones por Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina (MRSA) o Streptococcus epidermis
resistentes a meticilina. (Una dosis nica administrada antes de
la ciruga es suficiente a menos que la operacin dure ms de 6
horas, en cuyo caso la dosis debera repetirse. La profilaxis
deber ser interrumpida despus de un mximo de 2 dosis).
B. Situaciones en las que el uso de vancomicina es
inapropiado:
1. Profilaxis quirrgica rutinaria, excepto en pacientes sin alergia
grave a antibiticos -lactmicos.
2. Terapia emprica en pacientes con neutropenia febril, y sin gran
evidencia de infeccin por microorganismos Gram(+) (Ej:
presencia de catter intravenoso).
3. Tratamiento en respuesta a un nico cultivo positivo para
estafilococos coagulasa(-), si otros cultivos son negativos.
4. Tratamiento primario de colitis pseudomembranosa.
5. Profilaxis rutinaria en neonatos de bajo peso.
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Introduccin 31
6. Profilaxis rutinaria en pacientes sometidos a dilisis peritoneal o
hemodilisis.
7. Tratamiento emprico sin gran evidencia de la existencia de
microorganismos Gram(+) resistentes a -lactmicos en el
entorno hospitalario.
8. Profilaxis sistmica o local de infecciones por catteres
(perifricos o centrales).
9. Descontaminacin selectiva del tracto gastrointestinal.
10. Erradicacin de la colonizacin por MRSA.
11. Continuacin del tratamiento cuando los cultivos son positivos
para microorganismos susceptibles a -lactmicos o no tratados
generalmente con vancomicina.
Aparte del tratamiento de infecciones por MRSA documentadas e
infecciones producidas por estafilococos resistentes o sensibles a
meticilina en pacientes alrgicos a -lactmicos, la terapia emprica con
vancomicina se limita a infecciones serias en pacientes
inmunodeprimidos cuando exista una alta prevalencia de MRSA, o en
infecciones serias asociadas a catteres, vlvulas, prtesis, etc.
A pesar de la implantacin de estos criterios, el uso emprico en
ausencia de cultivos y test de sensibilidad sigue siendo la causa
fundamental del uso inadecuado de este antibitico18.
-
32 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
1.1.5.- Efectos adversos
A. Relacionados con la velocidad de perfusin
Las mejoras introducidas en las tcnicas de purificacin para
obtener vancomicina permitieron disminuir la incidencia de efectos
txicos, relacionados en parte con las impurezas existentes en la
presentacin inicial. Pese a ello, la administracin de vancomicina sigue
relacionndose con la aparicin de ciertos efectos adversos graves:
Sndrome de hombre rojo o cuello rojo, que consiste en un
enrojecimiento eritematoso acompaado de prurito y que afecta a la cara,
cuello y parte superior del torso. Ocasionalmente, se acompaa de
hipotensin y angioedema19. Tambin se puede dar un ataque agudo de
dolor msculo-esqueltico de los msculos paraespinales. Estas
manifestaciones son atribuidas a una liberacin de histamina y se
observan especialmente con una velocidad de infusin excesiva y con
soluciones concentradas del frmaco20. Se pueden prevenir
administrando vancomicina durante un mnimo de 60 minutos en una
solucin diluida.
Otros efectos adversos importantes, con un mecanismo
idiosincrsico o de tipo inmune, son tromboflebitis (13%)19,21,
neutropenia reversible (1-2%)22,23, dermatitis bullosa24,25 y necrolisis
txica epidrmica26-28.
-
Introduccin 33
B. Relacionados con la dosis
Los dos efectos adversos ms serios de vancomicina relacionados
con la dosis son ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La ototoxicidad es debida a un dao directo sobre el nervio
auditivo y es un proceso irreversible. La administracin de vancomicina
se ha relacionado con prdida de audicin, tinnitus o vrtigos. Sin
embargo es difcil de evaluar, ya que no es frecuente realizar pruebas
audiomtricas basales a los pacientes, y es habitual el uso concomitante
de otros frmacos ototxicos como aminoglucsidos o eritromicina, lo
que dificulta el establecimiento de una relacin causa-efecto. En un
estudio que evalu este efecto en ausencia de otros frmacos ototxicos,
no hubo evidencias de toxicidad auditiva en ninguno de los pacientes. Se
llev a cabo en pacientes con dilisis peritoneal continua ambulatoria, y
se realizaron pruebas audiomtricas antes y durante el tratamiento (a los
6 y 10 das)29.
La nefrotoxicidad se define generalmente como un descenso de
al menos el 20% del aclaramiento de creatinina (CLCr) basal. El
mecanismo de la nefrotoxicidad de vancomicina no ha sido claramente
definido y en la mayora de los casos es autolimitada y reversible. Parece
existir un aumento en su incidencia con el uso concomitante de otros
frmacos nefrotxicos como los aminoglucsidos30,31, as como con la
presencia de concentraciones altas, especialmente las mnimas, del
antibitico32. Segn un metanlisis33 que analiz los datos de 544
pacientes, vancomicina administrada sin otros frmacos nefrotxicos
produjo toxicidad renal en un 10,7% de los casos. Datos procedentes de
estudios en los que se administr conjuntamente con
aminoglucsidos34,35 elevan esta cifra a 22-35%.
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34 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Aunque muchos estudios sealan una clara relacin entre
concentraciones sricas elevadas de vancomicina y dao renal, muchos
de ellos son retrospectivos, y con gran controversia al establecer los
criterios de nefrotoxicidad. El valor de la concentracin mnima (Cmin)
potencialmente nefrotxica no ha sido establecido. Algunos autores
encuentran una relacin entre el desarrollo de nefrotoxicidad y Cmin de
vancomicina superiores a 10 mg/l35,36, otros con Cmin >20 mg/l37, y
algunos incluso con concentraciones entre 30-65 mg/l34. El riesgo
potencial de causar nefrotoxicidad se estima inferior al 5%34,35, pero si se
asocia a aminoglucsidos potencia los efectos nefrotxicos de stos 3-4
veces.
1.1.6.- Perfil farmacocintico
El tratamiento de infecciones sistmicas con vancomicina
requiere la administracin intravenosa del frmaco, habitualmente en
forma de infusin intermitente, dada su mnima absorcin oral38. Por ello,
esta ltima va slo se usa para el tratamiento de la colitis
pseudomembranosa. Recientemente se ha administrado tambin por va
intraventricular39,40 e inhalada41,42.
La evolucin de las concentraciones sricas de vancomicina en
funcin del tiempo despus de su administracin intravenosa ha sido
descrita utilizando diversos modelos farmacocinticos, siendo el ms
adecuado el modelo tricompartimental. En este caso, pueden distinguirse
en el perfil cintico 3 fases43: una fase de distribucin rpida inicial
-
Introduccin 35
(semivida (t1/2 ) de 4 a 7 minutos), una segunda fase de distribucin
intermedia con un valor de t1/2 entre 30 y 60 minutos y por ltimo, una
fase terminal de eliminacin (t1/2 ) de duracin variable (entre 6 y 12
horas) y dependiente del funcionalismo renal del paciente. En pacientes
con insuficiencia renal la fase inicial puede no ser apreciada. La duracin
de la segunda fase no se ve modificada por la disfuncin renal, mientras
que la duracin de la fase terminal se incrementa proporcionalmente al
descenso del aclaramiento de creatinina (CLCr). En ciertas ocasiones y en
algunos pacientes, el modelo bicompartimental puede ser vlido,
aprecindose entonces una sola fase de distribucin y otra de
eliminacin. Finalmente y sobre todo en clnica, se ha utilizado un
modelo sencillo, monocompartimental, para describir la evolucin
temporal de la concentracin de vancomicina en el organismo, en cuyo
caso se admite slo la existencia de procesos de eliminacin. En
cualquier caso, el descenso inicial y acusado en las concentraciones de
vancomicina, observable tras el fin de la infusin, es debido a los
procesos de distribucin44.
Vancomicina se distribuye en un volumen igual o superior al del
agua corporal total, presentando valores de volumen aparente de
distribucin (V) entre 0,4 y 1 l/kg. El volumen del compartimento central
(Vc) representa un 10-15% del volumen total (Vc = 0,1 0,15 l/kg ) y es
prximo al volumen sanguneo44. Estos valores son compatibles con una
adecuada penetracin y acceso a la mayora de fluidos y tejidos del
organismo (sinovial, asctico, pericrdico, pleural). No obstante, las
concentraciones obtenidas son muy variables y dependen en gran medida
del grado de inflamacin43. Los estudios realizados en pacientes sobre la
distribucin de vancomicina encuentran concentraciones tisulares por lo
-
36 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
general superiores a la CMI de los patgenos implicados, aunque
considerablemente inferiores a las existentes en sangre45-49.
La penetracin de vancomicina al fluido cerebroespinal se ve
favorecida en presencia de inflamacin menngea, pero la variabilidad de
las concentraciones obtenidas y los valores de CMI que se deben alcanzar
suponen la necesidad de administracin intraventricular o intratecal en el
caso de infecciones del Sistema Nervioso Central. Tambin es muy
variable el acceso de vancomicina al tejido pulmonar43, lo que ha
promovido su empleo por va inhalatoria.
Vancomicina se une de forma moderada a protenas plasmticas,
siendo el porcentaje medio de unin en torno al 40-50%, aunque algunos
estudios en pacientes han encontrado un porcentaje inferior (20-30%)50.
Las correlaciones establecidas entre el porcentaje de unin y diversas
protenas plasmticas, indican que la 1-glicoprotena sera la protena
responsable en mayor grado de las variaciones observadas en el grado de
unin a protenas para vancomicina51.
La eliminacin de vancomicina del organismo se produce
fundamentalmente mediante procesos de excrecin renal, de modo que el
90% de la dosis se excreta inalterada en las primeras 24 horas tras su
administracin. La filtracin glomerular es el principal mecanismo de
excrecin renal, aunque la secrecin tubular tambin contribuye a su
eliminacin renal52.
Aunque los mecanismos no renales de eliminacin de
vancomicina no estn muy claros, el aclaramiento heptico parece
-
Introduccin 37
contribuir en este proceso. En los pacientes con fallo renal agudo no
oligrico se preserva la eliminacin de vancomicina, y su aclaramiento
total (CL) presenta valores alrededor de 15 ml/min. A medida que el fallo
renal progresa, el valor del aclaramiento no renal disminuye hasta
situarse en los valores de aclaramiento no renal de pacientes con
insuficiencia renal crnica (CL5-6 ml/min). La semivida de eliminacin
(t1/2) parece ser ms prolongada en pacientes con insuficiencia heptica, y
se ha detectado la presencia de vancomicina en heces o bilis. No
obstante, datos procedentes de algunos estudios demuestran que el
aclaramiento no se ve modificado por la insuficiencia heptica en
pacientes con funcin renal normal53,54. En cualquier caso la contribucin
de los mecanismos no renales a la eliminacin total de vancomicina es
pequea (5-10%)55. De hecho, son numerosos los estudios que a pesar de
la variabilidad interindividual, han encontrado correlaciones lineales
significativas entre el CL de vancomicina y el CLCr (aclaramiento de
creatinina) para diversas poblaciones de pacientes. De estos datos se
deduce que el 7785% de la variabilidad en el CL de vancomicina puede
ser explicada por cambios en el funcionalismo renal del paciente56. As,
la estimacin del funcionalismo renal es el mejor criterio para predecir el
comportamiento cintico de vancomicina.
El comportamiento cintico de vancomicina puede verse
modificado por diferentes factores fisiopatolgicos o clnicos.
Respecto a la influencia de factores de tipo fisiolgico, la edad es
el ms importante, y es la poblacin peditrica la que muestra
modificaciones ms significativas.
-
38 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
En neonatos existe una relacin entre el CL de vancomicina y la
edad postnatal, gestacional y postmenstrual57. Se ha indicado que los
cambios observados son un reflejo de las modificaciones en el
funcionalismo renal como consecuencia del proceso de maduracin
biolgica58. Sin embargo, no parecen existir modificaciones en los
procesos de distribucin dependientes de la edad en la poblacin
peditrica. Por el contrario, en los pacientes geritricos se han sealado
modificaciones tanto en la distribucin como en la eliminacin, y los
cambios observados no guardan una relacin tan clara con el
funcionalismo renal. As, en los ancianos por lo general, tanto el V como
la t1/2 aumentan mientras que disminuye el CL. Estos cambios sugieren
unas necesidades de dosificacin inferiores en esta poblacin38.
Con relacin al sexo se ha establecido que las mujeres presentan
valores de V superiores a los de los hombres, siendo la diferencia ms
acusada en el caso de mujeres obesas. Estos datos sugieren que la
distribucin o acceso de vancomicina a la grasa es mayor en el sexo
femenino.
Se ha establecido la influencia de la obesidad en el
comportamiento cintico de este antibitico, sealndose un aumento en
el V y en el CL de vancomicina, ms acusados cuanto mayor es el grado
de sobrepeso. Debe sealarse que el peso corporal real del paciente
guarda una mejor correlacin con los parmetros cinticos que el ideal, y
por ello parece el ms adecuado a efectos de dosificacin59,60.
Apenas existen datos sobre alteraciones cinticas inducidas por el
embarazo. No obstante, los datos disponibles apuntan a un incremento
-
Introduccin 39
significativo tanto del CL como del V del frmaco, as como de su acceso
a los fluidos fetales61.
Estudios realizados con poblaciones numerosas de pacientes han
permitido identificar y cuantificar la influencia de diversos factores
fisiolgicos sobre los parmetros cinticos de vancomicina62. Estos datos
confirman la influencia de la edad, funcionalismo renal y peso sobre el
CL de vancomicina, lo que resulta lgico; sin embargo, ms sorprendente
es la influencia de la edad, el peso e incluso el sexo sobre el V. Aunque
estos factores conjuntamente explican, como mximo, el 50-55% de la
variabilidad en ste parmetro, debe considerarse que habitualmente los
diversos criterios de dosificacin de vancomicina asumen un valor
homogneo de V que, en realidad, no lo es tanto. As, en el estudio
realizado en un mayor nmero de pacientes dicho parmetro present
valores entre 0,58 y 1,17 l/kg62.
En los ltimos aos se han descrito alteraciones
fundamentalmente a nivel de la eliminacin de vancomicina en algunas
poblaciones de pacientes como quemados, pacientes crticos y
oncolgicos63,64 e incluso diabticos65.
La insuficiencia renal es el proceso patolgico con mayor
repercusin clnica en la cintica de este frmaco38, ya que la filtracin
glomerular es el principal determinante del CL de vancomicina. En
pacientes con insuficiencia renal se produce un aumento notable en la t1/2
y un acusado descenso en el CL a medida que se deteriora el
funcionalismo renal. As en pacientes con insuficiencia renal crnica el
valor de t1/2 puede ser incluso de 6-7 das66. El grado de descenso tanto
en el CL como en la Ke (constante de eliminacin) puede ser
-
40 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
cuantificado a priori mediante diversas ecuaciones. La tabla 1-2 recoge
algunas de estas ecuaciones correspondientes a un modelo
monocompartimental publicadas para este antibitico, junto con datos
relativos al valor de V.
Autor Velocidad de eliminacin (h-1)/
Aclaramiento (ml/min)
V. distribucin
(l/kg)
Matzke38 (variacin)
Ke = 0,009 + (CLCr*0,0022) V = 0,9
Moellering67 Ke = 0,074 + [CrCl(ml/min/kg)*0,08] V = 0,9
Birt68 Ke = 0,0726 + (CrCl*0,000545) V = 0,54
Herist69 Ke = 0,0044 + (CLCr*0,00083) V = 0,7
Ambrose70 CL = CLCr*0,65 V = 0,7
Lee71 CL = CLCr*0,9 V = 0,7
Matzke38 CL = 3,66+( CLCr*0,689) V = 0,9
Abbottbase72 CL (l/h) = 0,05+( CLCr*0,75) V = 0,65
Rodvold73 CL = 15,7+( CLCr*0,79) V = 0,59
Burton74 CL = 0,04+( CLCr*0,0075) V = 0,47
Tabla 1-2.- Ecuaciones representativas de los parmetros farmacocinticos de vancomicina correspondientes al modelo monocompartimental (adaptada de www.Rxkinetics.com75). Ke: Constante de velocidad de eliminacin (h-1); CL: Aclaramiento (ml/min); V: Volumen de distribucin (l/kg).
En los pacientes con insuficiencia renal, a pesar de la variabilidad
interindividual, tambin se han establecido relaciones lineales entre el CL
de vancomicina y el CLCr, lo que ha permitido el desarrollo de
nomogramas y otros criterios de dosificacin a priori especficos para
esta poblacin. Aunque no se han sealado modificaciones en la
distribucin de vancomicina en pacientes con insuficiencia renal, el valor
del V en los mismos tiende a ser ligeramente ms alto.
-
Introduccin 41
Las distintas tcnicas de dilisis no afectan significativamente a la
cintica de vancomicina, excepto porque suponen un incremento
adicional en el CL76, cuya magnitud depende tanto de la tcnica en s
misma como de las condiciones metodolgicas en las que se utilice77,78.
La Tabla 1-3 muestra los valores de CL y t1/2 de vancomicina para
distintos tipos de funcionalismo renal y diferentes tcnicas de
depuracin.
FUNCIN
RENAL
CL (ml/min)
Valor medio IC 95%
t1/2 (h)
Valor medio IC 95%
Normal79 100,7 91,1-110,5 6,7 6,1-7,4
Anrico79 5,7 4,8-7,0 137,8 124,4-159,4 Hemodilisis intermitente (alta eficiencia)76
93,4 56,3-130,5 77,1 39,3-114,9
Hemodilisis intemitente (membranas alta permeabilidad)80
45,0 35,0-55,0 0,47 (t1/2) 114,0 (t1/2)
0,18-0,63 24,0-204,0
Hemofiltracin venovenosa continua (HFVVC)81
58,1 (1er da) 6,3 (16 da)
5,7 (1er da)
33,3 (16 da)
Hemodiafiltracin venovenosa continua (HDFVVC)82
30,0 36,7-23,3 15,6 6,9-24,3
Hemodiafiltracin arteriovenosa continua (HDFAVC)83
10,5 6,04-15,0
Dilisis peritoneal continua84
7,4 5,4-9,4 62,8 29,8-95,8
Dilisis diaria de larga duracin78 (8 y 24h)
35,0-63,3 (8h) 6,7 (24h)
11,2 (8h)
43,1 (24h)
Tabla 1-3.- Valores de CL y t1/2 de vancomicina para distintos tipos de funcin renal y tcnicas de depuracin. CL: aclaramiento; t1/2: semivida de eliminacin; t1/2: semivida de la fase de distribucin; t1/2: semivida de la fase terminal de eliminacin; IC: intervalo de confianza.
-
42 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
1.1.7.- Perfil farmacodinmico
El xito de un tratamiento antibitico est determinado por las
complejas interacciones que se establecen entre el frmaco, el agente
patgeno, el lugar de la infeccin y el husped. En una situacin clnica
determinada, las caractersticas fundamentales de estos 4 factores deben
ser consideradas para la seleccin tanto del antibitico apropiado como
de la dosis correcta, como muestra la figura 1-5.
Figura 1-5. Interrelacin entre los 4 factores clave para asegurar el xito del tratamiento antibitico y prevenir la aparicin de resistencias en pacientes crticos (Adaptada de Pea85).
-
Introduccin 43
Histricamente, la CMI o menor concentracin del antibitico
que inhibe completamente el crecimiento de un microorganismo in vitro,
ha sido considerada una medida de la potencia de un antibitico y por
ello un criterio de seleccin de la terapia adecuada para una infeccin
determinada. Sin embargo, a dicho ndice y a sus limitaciones inherentes
(valor arbitrario y sujeto a error) se le aade que no describe la velocidad
de muerte bacteriana o el efecto postantibitico, que no considera la
unin a protenas o que no describe el impacto del cambio de
concentraciones a lo largo del tiempo en la erradicacin bacteriana. En
definitiva, no permite por s mismo predecir el resultado de un
tratamiento para una infeccin dada.
Los parmetros farmacocinticos por su parte, al cuantificar la
evolucin en el tiempo de las concentraciones sricas, condicionan el
rgimen de dosificacin y resultan tiles para evaluar la eficacia, pero
como la CMI, usados aisladamente no permiten predecir la respuesta
bacteriolgica en un amplio rango de escenarios clnicos. Con el fin de
facilitar el uso de ambos tipos de informacin y optimizar el uso de
antimicrobianos, en la ltima dcada se han desarrollado diversos ndices
PK/PD que, integrando los dos tipos de parmetros, buscan cuantificar in
vivo la actividad del antibitico y en definitiva garantizar la eficacia
teraputica86. Desde este punto de vista los antibiticos se clasifican en 3
categoras, como refleja la figura 1-6.
-
44 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Grupo I C- dependientes
II T- dependientes
III Perfil mixto
Predictor Cmax/CMI T>CMI ABC/CMI Antibiticos Aminoglucsidos -lactmicos
Clindamicina Eritromicina
Linezolid
Azitromicina Quinolonas
Vancomicina
Figura 1-6. Parmetros PK/PD como predictores de la eficacia de la terapia en determinados grupos de antibiticos87.
Los antibiticos del Grupo I Concentracin-dependientes son
aquellos para los que, cuanto mayor es su concentracin respecto a la
CMI, ms rpida y extensa es la muerte bacteriana. De ah que el objetivo
preferente sea maximizar la concentracin alcanzada. Los parmetros que
mejor predicen la erradicacin bacteriana son la relacin Cmax/CMI y el
CMI
24h Tiempo
Cmax/CMI
ABC/ CMI
T>CMI
Concentraciones
-
Introduccin 45
cociente ABC24h/CMI, siendo Cmax la concentracin mxima en suero y
ABC24h el rea bajo la curva de concentraciones sricas-tiempo en un
periodo de tiempo de 24 horas.
Para el segundo grupo, caracterizado por un efecto bactericida
dependiente del tiempo y efecto post-antibitico mnimo, la eficacia se
relaciona con lograr una duracin de la exposicin al antibitico mxima,
y el parmetro PK/PD relevante es el tiempo que las concentraciones
exceden el valor de CMI (T>CMI).
Por ltimo, los antibiticos del tercer grupo como vancomicina,
poseen un perfil mixto, su efecto es dependiente del tiempo pero con un
efecto post-antibitico de moderado a prolongado. Esto supone
maximizar la exposicin sistmica de frmaco recibido como objetivo
teraputico y que el cociente ABC24h/CMI sea el parmetro predictivo de
eficacia. Debe sealarse que para antibiticos con larga semivida de
eliminacin (t1/2) hay una gran concordancia entre ABC24h/CMI y
T>CMI.
Al incorporar informacin de la susceptibilidad del germen en la
caracterizacin farmacocintica, no cabe duda de que el efecto
farmacolgico del antibitico est mejor definido. Adems la eficacia del
antibitico, ya sea clnica o microbiolgica, puede ser predicha. Sin
embargo, no existe unanimidad sobre el valor requerido del parmetro
que determina dicha eficacia para cada una de las categoras88. As, para
vancomicina los valores sealados oscilan entre 125 y 40089,90. La figura
1-7 muestra la relacin establecida para vancomicina entre la curacin
clnica y bacteriolgica y dos de dichos ndices en un estudio clnico
recientemente publicado91.
-
46 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Figura 1-7.- Relacin entre respuestas clnica y bacteriolgica y dos ndices farmacodinmicos (ABC24/CMI y T>CMI) para vancomicina frente a S. aureus. Cada punto representa un dato de un paciente. a) La media SD de los valores ABC24/CMI para vancomicina fue de 655374 en pacientes cuyo tratamiento tuvo xito y de 378225 en aquellos cuyo tratamiento fracas. b) Las concentraciones sricas de vancomicina estuvieron por encima de la CMI el 100% del tiempo en todos los tratamientos, tanto con xito como con fracaso. c) Comparacin de los valores ABC24/CMI para los pacientes tratados con vancomicina. stos fueron 9511432 cuando S. aureus fue erradicado, y 405224 cuando el microorganismo persisti al tratamiento (p=0,0046). d) %T>CMI fue tambin del 100% en todos los pacientes en que fue erradicado S. aureus y en todos los pacientes cuyos cultivos siguieron siendo positivos. ABC24/CMI = rea bajo la curva concentracin- tiempo durante 24 horas dividido por la concentracin mnima inhibitoria; T>CMI(%) = Porcentaje de tiempo que las concentraciones sricas exceden la CMI91.
T>CMI (%)
Curacin Fracaso
RESPUESTA CLNICA
Curacin Fracaso RESPUESTA BACTERIOLGICA
Curacin Fracaso
RESPUESTA CLNICA
Curacin Fracaso RESPUESTA BACTERIOLGICA
ABC24h/CMI
a b
c d
-
Introduccin 47
1.2.- USO DE ANTIMICROBIANOS EN
PACIENTES CRTICOS
1.2.1.- Criterios generales de seleccin y uso
Los pacientes crticos incluidos en una unidad de cuidados
intensivos (UCI) presentan varias disfunciones orgnicas debido a la
gravedad de su estado fisiopatolgico. Su tratamiento requiere, adems
de medidas especficas de soporte vital, el uso de mltiples frmacos,
entre los que se incluyen habitualmente los antibiticos. Aunque estos
pacientes representan slo el 5-10% de los pacientes hospitalizados,
desde el punto de vista de las infecciones nosocomiales suponen un 25-
30%. El Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en Espaa
(EPINE) muestra que la prevalencia de infeccin nosocomial en UCI es 5
veces superior al resto de unidades mdicas. Y la localizacin ms
frecuente de este tipo de infeccin es el aparato respiratorio (40-52% del
total de infecciones)15.
En la mayora de estos pacientes el tratamiento es emprico ante
la sospecha de un proceso infeccioso (bacteriemias, neumona,
meningitis, etc.), hasta recibir la identificacin y susceptibilidad del
agente patgeno. Otros pacientes reciben terapia profilctica durante el
pre y postoperatorio de diferentes intervenciones quirrgicas o en
condiciones extremadamente severas (trasplante, inmunosupresin,
politraumatismo).
-
48 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
La primera sospecha de infeccin se genera con la
deteccin de signos clnicos de respuesta inflamatoria sistmica (fiebre,
taquicardia, taquipnea, escalofros). Antes de iniciar la terapia emprica
deben recogerse muestras relacionadas con el foco sospechoso de
infeccin (sangre, orina, fluidos corporales, exudados, secreciones
pulmonares, etc.). Los signos no especficos asociados con otros signos
de focalidad (crepitacin, secrecin bronquial purulenta, rigidez de nuca,
coma, exudacin de pus en el lugar de insercin del catter, etc.)
permiten la seleccin del tratamiento antibacteriano ms adecuado de
acuerdo a protocolos teraputicos especficos para cada tipo de infeccin,
que son adaptados a las caractersticas de cada hospital.
El tratamiento emprico con agentes antibacterianos de amplio
espectro, y frecuentemente con combinaciones de los mismos, est
basado en la severidad de la condicin inicial de los pacientes, en el
riesgo de mortalidad por infecciones adicionales, en la disponibilidad de
los resultados bacteriolgicos y en la sensibilidad y especificidad de los
mtodos diagnsticos92. Los antibiticos ms habitualmente utilizados
incluyen antibacterianos de amplio espectro (cefalosporinas de 3
generacin, aminoglucsidos, penicilinas de amplio espectro y
carbapenemes), as como antimicrobianos prescritos para el tratamiento
de infecciones por Gram (+) multirresistentes, como los glicopptidos.
Una vez recibida la identificacin del agente patgeno, debe
reajustarse el tratamiento. Un nico agente antibacteriano de primera
lnea puede ser suficiente, excepto para aquellos patgenos asociados al
desarrollo de resistencias, o recidivas, o patgenos asociados con peores
pronsticos (Pseudomonas aeruginosa). En estos casos se aconseja el uso
-
Introduccin 49
de dos o ms agentes antimicrobianos, aunque no hay estudios que
demuestren mayor efectividad para la terapia combinada.
La tabla 1-4 refleja la problemtica asociada a la eleccin del
tratamiento antimicrobiano emprico en el entorno de la UCI.
Problemtica de la seleccin de antibioterapia emprica en
UCI
Complejidad del proceso de seleccin.
Presencia de cepas resistentes (variabilidad inter e intra-unidad).
Deseo de usar el antibitico ms potente con el espectro ms
amplio.
Identificar el origen de la infeccin (sitio y tipo). Tabla 1-4.- Uso apropiado de agentes antimicrobianos: Seleccin de la terapia emprica93.
La seleccin de antimicrobianos incluidos en protocolos de
tratamiento depende de la interrelacin entre las caractersticas del
paciente, patgeno predominante en cada foco y antibacterianos
adecuados para el tratamiento, como refleja la figura 1-8.
-
50 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Figura 1-8.- Relacin entre caractersticas del paciente, microorganismo causal y antimicrobianos92.
El desarrollo de una infeccin depende por tanto, adems del
patgeno causal, de varios factores relacionados con el paciente: estado
inmunolgico, tratamiento concomitante (quimioterapia, corticoides) y
situacin patolgica.
En los pacientes crticos se concentran varios factores de riesgo
determinantes de complicaciones: alteracin de las barreras defensivas
debido al uso de tcnicas invasivas como catteres, tubos traqueales etc.,
la prolongada estancia hospitalaria, la transmisin cruzada de resistencia
bacteriana y la flora bacteriana endgena seleccionada por el uso de
antibiticos (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii, enterobacterias). Otros podran aparecer ocasionalmente y
colonizar a pacientes de riesgo: S. aureus meticilin resistente, Klebsiella
pneumoniae resistente a -lactamasas, Stenotrophomonas maltophilia.
Espectro antimicrobiano Mecanismo de accin
Agente patgeno Antimicrobiano
Paciente
Situacin patolgica Das de estancia
hospitalaria Antibioterapia previa
Funcin renal Peso corporal Edad Parmetros farmacocinticos Distribucin
-
Introduccin 51
Segn el Estudio Nacional de Vigilancia de Infeccin Nosocomial
en UCI (ENVIN-UCI), que analiza la frecuencia de infecciones
nosocomiales en UCI y el uso de antibiticos94, los agentes causales ms
frecuentes de este tipo de infecciones se muestran en la tabla 1-5.
Tipo de infeccin Casos (%)
Neumona asociada a ventilacin mecnica
Staphylococcus aureus 19,1 Pseudomonas aeruginosa 17,9 Acinetobacter baumannii 8,8 Haemophilus influenzae 7,8 Escherichia coli 6,9
Klebsiella pneumoniae 5,5
Infecciones del tracto urinario asociadas al catter uretral
Escherichia Coli 26,2 Candida spp. 18,7 Enterococcus faecalis 15,2 Pseudomonas aeruginosa 11,0
Klebsiella pneumoniae 4,0 Acinetobacter baumannii 3,5
Bacteriemia primaria asociada al catter intravascular
Staphylococcus epidermidis 27,1 Staphylococcus coagulasa negativos 13,3 Enterococcus faecalis 9,4 Staphylococcus aureus 9,2 Candida spp. 4,8 Pseudomonas aeruginosa 4,4 Acinetobacter baumannii 3,9
Tabla 1-5.- Agentes etiolgicos para las principales infecciones nosocomiales en la UCI.
Los resultados del National Nosocomial Infections Surveillance
System (NNIS)95 indican que Staphylococcus aureus fue la causa ms
comn de neumona nosocomial en la dcada de los aos 90, y las
unidades de alto riesgo como la UCI las ms afectadas.
-
52 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
El uso excesivo o inapropiado del tratamiento antimicrobiano
puede contribuir al desarrollo de resistencias bacterianas. Este hecho
implica un aumento en los fracasos teraputicos, los costes y en la
mortalidad de los pacientes. Para la prevencin del desarrollo de
patgenos multirresistentes, especialmente importante en la UCI, se han
propuesto diferentes estrategias96 entre las cuales se incluyen:
Programas de control de antibiticos.
Conocer los patrones de resistencia local.
Rpido inicio de tratamiento antibitico emprico.
Utilizacin de dosis y regmenes de dosificacin adecuados.
Redefinicin de tratamientos (monoterapia, paso a tratamiento
oral, etc).
Rotacin o ciclos antimicrobianos.
Debe sealarse que el uso apropiado de un antibitico hoy en da
considera la ptima seleccin del mismo, pero tambin de la dosis y
duracin del tratamiento, as como el control de su uso. El uso racional y
apropiado de los antibiticos puede mejorar el pronstico de los
pacientes, al minimizar el riesgo de aparicin de resistencias18.
La emergencia de resistencia gentica a los antibiticos se
produce por 3 mecanismos97:
1. Cambios espontneos en la secuencia de nucletidos del
ADN del agente patgeno.
2. Accin mutagnica del antibitico, cuando el mecanismo
de accin de ste implica la replicacin del ADN.
-
Introduccin 53
3. Transferencia de material gentico entre poblaciones
bacterianas susceptibles.
La seleccin de cepas mutantes resistentes puede ocurrir
gradualmente, por exposicin repetida a la mutacin, o en un solo paso,
cuando una nica mutacin es capaz de generar cepas clnicamente
resistentes. Una vez creada la resistencia gentica, varios factores pueden
favorecer el crecimiento de los mutantes: Bajo nivel de defensas
(inmunosupresin), seleccin inapropiada de antibiticos, un mayor
nmero de microorganismos expuestos al material gentico portador de
la resistencia y la insuficiente concentracin de antimicrobiano en el
lugar de la infeccin.
La resistencia antibitica puede ser definida desde distintos
puntos de vista: genotpicamente, fenotpicamente y clnicamente. Una
resistencia gentica significa que la cepa posee un gen que codifica un
mecanismo de resistencia, mientras que la resistencia microbiolgica o
fenotpica supone que la concentracin mnima inhibitoria es
anormalmente alta. Ninguna de las dos es suficiente para predecir la
resistencia clnica, que se define como el fracaso o fallo del rgimen
antibitico instaurado para alcanzar el valor ptimo del parmetro o
ndice PK/PD requerido para lograr la eficacia. Esto supone que este tipo
de resistencia, la ms til desde el punto de vista teraputico, estar
determinada no solo por la presencia de resistencia gentica o fenotpica,
sino tambin por el frmaco, la dosis y el rgimen de dosificacin
seleccionado.
La aparicin de resistencias a los antibiticos entre los distintos
microorganismos se ha convertido en un gran problema a nivel mundial,
-
54 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
y en general, se asume como una inevitable consecuencia del uso de este
tipo de frmacos. De acuerdo con ello, la nica opcin vlida parece ser
el continuo desarrollo de nuevos antibiticos, algo que cada vez resulta
ms difcil. De hecho, en la actualidad, una de las estrategias sugeridas
para contrarrestar este problema pasa por disminuir la probabilidad de
aparicin de las mismas mediante el diseo y utilizacin de dosis
adecuadas que bloqueen el crecimiento de posibles mutantes para, en
definitiva, mantener y conservar la utilidad de los frmacos disponibles
en el arsenal teraputico98. Parece por lo tanto apropiado disear
tratamientos antimicrobianos que alcancen los valores de los ndices
PK/PD requeridos no solo para garantizar la eficacia, sino para minimizar
la aparicin de resistencias. Las concentraciones de prevencin de
mutantes para algunos antibiticos-grmenes han empezado a ser
caracterizadas, aunque no existen evidencias in vivo de que la
dosificacin con el fin de superar dichas cifras restrinja la generacin de
resistencias 86,97,99,100.
1.2.2.- Uso de vancomicina en la Unidad de Cuidados
Intensivos
Vancomicina es un antibitico ampliamente usado en la UCI,
dado que Staphylococcus aureus es actualmente una de las causas
fundamentales de infecciones nosocomiales en dicho entorno. Adems, el
porcentaje de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) se
ha incrementado en los ltimos aos, como refleja la figura 1-9. Este
problemtico patgeno generalmente es resistente a un gran nmero de
-
Introduccin 55
antibiticos, y vancomicina es uno de los ltimos recursos teraputicos
frente al mismo.
0
10
20
30
40
50
60
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1999
Ao
% S
. au
reu
s re
sist
ente
a
met
icili
na
No UCI UCI
Figura 1-9.- Incremento de infecciones nosocomiales causadas por MRSA. La grfica muestra que el incremento en la UCI ha sido ms acusado que en otros entornos clnicos. (Adaptada de Fridkin101).
El empleo adecuado de este antibitico puede afectar
notablemente al pronstico en los pacientes crticos. As, diversos
estudios han confirmado una significativa mayor mortalidad en
bacteriemias cuando el tratamiento antibitico inicial es inadecuado, lo
que significa que no cubre el patgeno confirmado posteriormente por
hemocultivos102,103. Sin embargo, el uso de antibiticos de amplio
espectro tambin incrementa notablemente el riesgo de desarrollo de
cepas resistentes. El impacto de esta resistencia en determinadas
patologas como la sepsis ha sido analizado, confirmando su importancia
en diversas situaciones clnicas104. En este sentido, una editorial sobre la
importancia real de la resistencia a vancomicina de Staphylococcus
aureus seala que la principal cuestin a analizar es si este tipo de cepas,
conocidas con el acrnimo de VISA (vancomycin-intermediate S.aureus)
-
56 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
son realmente responsables de una mayor tasa de fracasos clnicos6. En
dicho anlisis una de las razones apuntadas para explicar los fracasos
observados sera el no alcanzar concentraciones sricas efectivas del
antibitico. Asimismo en un reciente estudio se ha analizado el uso de
vancomicina para el tratamiento de la neumona por MRSA asociada a
ventilacin mecnica105 en el entorno de UCI, destacndose la
importancia de una adecuada y precoz seleccin del tratamiento
antibitico. Esta seleccin ha de estar basada en alcanzar las
concentraciones adecuadas en el lugar de infeccin. Dada la escasa
penetracin de vancomicina en el tejido pulmonar, el rgimen
convencional de 30 mg/kg/da es insuficiente para alcanzar el objetivo
teraputico en este tipo de infecciones (ABC/CMI 360). Este hecho y la
presencia de cambios farmacocinticos habituales en pacientes intensivos
hacen necesaria la administracin de vancomicina en infusin continua
de 24 horas. Con concentraciones de vancomicina alrededor de 15 mg/l
en el estado estacionario durante la infusin continua puede ser
alcanzable el objetivo teraputico.
De acuerdo a la informacin disponible, solo un 6,5 y 23% de los
pacientes tratados con una dosis convencional de vancomicina (en forma
de infusin intermitente y continua, respectivamente) alcanzaran
concentraciones sricas a priori adecuadas para ese tipo de grmenes, y
ms del 40% tendran concentraciones inadecuadas incluso en presencia
de una cepa susceptible al antibitico. Recientemente se ha indicado que
la existencia de concentraciones mnimas inferiores a 10 mg/ml en la
primera semana de tratamiento con vancomicina podra favorecer la
aparicin de cepas tipo VISA, lo que reafirma los riesgos derivados de
una infradosificacin 106.
-
Introduccin 57
Por otro lado, las modificaciones farmacocinticas, inherentes a
ciertos procesos como sepsis, pueden afectar notablemente a parmetros
cinticos bsicos como volumen de distribucin y aclaramiento, y por
consiguiente a los ndices PK/PD o en definitiva, a la resistencia clnica.
En el caso concreto de los pacientes crticos, la presencia de importantes
alteraciones fisiopatolgicas unida a las terapias concomitantes y
fluidoterapia, hacen necesario una individualizacin del tratamiento
antimicrobiano, especialmente en aquellos antibiticos de eliminacin
principalmente renal como es el caso de vancomicina. Las consecuencias
generales de estas modificaciones se muestran en la figura 1-10.
-
58 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Figura 1-10. Condiciones fisiopatolgicas o yatrognicas que afectan a la distribucin y eliminacin de antimicrobianos en los pacientes crticos, y recomendaciones clnicas en dichas condiciones (Adaptada de Pea85).
Las implicaciones de estas modificaciones pueden ser menos
relevantes para aquellos frmacos de los que se dispone de informacin
poblacional sobre su perfil PK/PD en el entorno clnico en que se usan,
as como para los que existe la posibilidad de monitorizacin. En estos
PACIENTES UCI
Variaciones en el fluido extracelular
Variaciones en el aclaramiento renal
Incremento
Derrame pleural Ascitis Edema
Mediastinitis Fluidoterapia
Hipoalbuminemia Drenajes postciruga
Incremento
Politerapia Quemados
Hipercatabolismo Frmacos vasoactivos
Leucemia Hipoalbuminemia
Disminucin
Disfuncin renal
Dilisis
Prdida o dilucin del antibitico
Reduccin de la
excrecin renal del
antibitico Incremento de la excrecin
renal del antibitico
Dosis Dosis
Dosis
-
Introduccin 59
casos, incluso con un margen teraputico estrecho, la individualizacin
del tratamiento puede evitar problemas de infradosificacin, toxicidad y
aparicin de resistencias. Cabe destacar que en el caso de vancomicina se
dispone de pocos estudios poblacionales en entornos clnicos concretos
como es el caso de pacientes de UCI. La mayora de dichos estudios se
han centrado en poblaciones peditricas62,107,108, en adultos (tabla 1-6)
son escasos, y ninguno de ellos tiene en cuenta la informacin
farmacocintica-farmacodinmica para predecir la eficacia del
antibitico.
-
60 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
POBLACIN
N/tipo
MODELO/
PROGRAMA
COVARIABLES O
RESULTADOS REF
30 pacientes cuidados
intensivos
Bi/
NONMEM CL= CLCr, Peso
Llopis-Salvia y
cols, 2006109
102 pacientes con
funcin renal inestable
tras ciruga cardiaca
Mono/
NONMEM
CL= CLCr basal y
diferencias respecto al
mismo
Staatz y cols,
2005110
215 pacientes con
neoplasias
hematolgicas
Mono/
NONMEM
CL= CLCr (Cockroft-
Gault) y LMA
V= Peso
Santos-Buelga
y cols,
2005111
45 pacientes con
oxigenacin
extracorprea
Bi/
WinNonMix
CL= CrSe y
Edad>1000 das
V= Edad
Mulla y cols,
2005112
342 IR y 236 en
hemodilisis
Mono/
NONMEM
CL= Funcin renal,
CLCr
Grasela y cols,
1988113
26 pacientes con
hemodilisis
Bi/
NONMEM CL= CL de urea
Schaedeli y
cols, 1998114
190 pacientes
japoneses
Bi/
NONMEM CL= CLCr
Yasuhara y
cols, 1998a115
Tabla 1-6.- Anlisis cintico poblacional de vancomicina en poblaciones adultas. IR: insufiencia renal; MODELO: Bi: bicompartimental, Mono: monocompartimental, COVARIABLES: CrSe: creatinina srica; CLCr: aclaramiento de creatinina; V: volumen de distribucin; CL: aclaramiento; LMA: diagnstico de leucemia mieloblstica aguda.
-
Introduccin 61
1.3.- FARMACOCINTICA
POBLACIONAL
La optimizacin de los regmenes posolgicos de vancomicina u
otros frmacos puede realizarse a partir de parmetros poblacionales o
utilizando parmetros cinticos individuales estimados a partir de las
concentraciones sricas medidas en el paciente, o bien combinando
ambos tipos de informacin mediante mtodos bayesianos. El uso de
mtodos bayesianos en la monitorizacin teraputica de frmacos ha
incrementado el inters por el desarrollo y validacin de modelos de
poblacin en grupos especficos de pacientes que se puedan utilizar
posteriormente en la prctica clnica. Para ello, se utilizan programas
informticos (PKS, CAPCIL, USC Pack, TDMS) que facilitan la
estimacin de los parmetros cinticos en cada paciente, a partir de uno o
varios datos de concentracin srica y de los parmetros poblacionales de
vancomicina para el modelo mono, bi o tricompartimental seleccionado.
La definicin propuesta por Aarons116 y asumida por la FDA117 y
la EMEA118 considera la farmacocintica de poblaciones como el
estudio de la variabilidad inter e intraindividual de las concentraciones
sricas que alcanzan los frmacos cuando se administran en regmenes de
dosificacin estndar a un grupo amplio de pacientes con caractersticas
fisiopatolgicas y clnicas definidas.
Los objetivos fundamentales de la farmacocintica poblacional se
pueden resumir en los siguientes 119:
-
62 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Obtener informacin farmacocintica relevante, como los
valores medios de los parmetros cinticos de un frmaco, en un grupo
de pacientes representativos de la poblacin de inters.
Identificar y evaluar factores demogrficos, fisiopatolgicos,
ambientales, clnicos o relacionados con la coadministracin de otros
frmacos, que puedan influir en el comportamiento cintico del frmaco,
y sean capaces de explicar parte de la variabilidad farmacocintica
observada.
Evaluar la variabilidad inter e intraindividual que existe en el
comportamiento cintico y que no ha conseguido ser explicada por los
factores demogrficos y clnicos. La magnitud de esta variabilidad
aleatoria no explicada es importante, ya que la eficacia y seguridad de un
frmaco disminuye cuando esta variabilidad se incrementa.
Los modelos de poblacin constituyen una ayuda valiosa cuando
se aplican a frmacos como vancomicina, que presentan una alta
variabilidad interindividual y un estrecho margen teraputico, lo que
justifica la necesidad de modificar las dosis en algunos subgrupos de la
poblacin en la que est indicado.
Un modelo de poblacin est constituido por un modelo
estructural y un modelo de varianza o estadstico. El modelo estructural
est a su vez integrado por un modelo farmacocintico y un modelo de
regresin. El modelo farmacocintico es habitualmente un modelo
compartimental sencillo, aunque cada vez con ms frecuencia se usan los
modelos PK/PD. El modelo de regresin correlaciona los parmetros del
modelo farmacocintico con variables continuas y/o categricas
(covariables) identificadas en el modelo de poblacin. Se consideran
-
Introduccin 63
covariables los factores que puedan tener influencia en la
farmacocintica, contribuyendo a explicar la variabilidad de los
parmetros del modelo poblacional. As por ejemplo, si el V depende del
peso corporal, al introducir dicha covariable en el modelo, se reduce
tanto la variabilidad interindividual en el V como la variabilidad
residual120. La identificacin de covariables permite, posteriormente,
establecer regmenes posolgicos en funcin de las diferencias
farmacocinticas de cada grupo de pacientes.
Los parmetros de este modelo estructural (parmetros
farmacocinticos y de regresin) se llaman habitualmente parmetros de
efectos fijos. El modelo estadstico o de varianza cuantifica la
variabilidad farmacocintica interindividual (entre los parmetros
individuales y los poblacionales) y la variabilidad residual (entre
concentraciones observadas y predichas). Esta ltima incluye, entre otras,
la variabilidad intraindividual, el error analtico y el error de
especificacin del modelo. Los parmetros del modelo de varianza se
denominan de efectos aleatorios. En la tabla 1-11 se muestran los
modelos de varianza ms utilizados.
-
64 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
Modelo Variabilidad
interindividual
Variabilidad residual
Aditivo i= P + P Ci= f(i, D, t) +
Proporcional i= P * (1 + P) Ci= f(i, D, t) * (1 + )
Exponencial i= P * expP Ci= f(i, D, t) * exp
Mixto - Ci= f(i, D, t) * (1 + 1) + 2
Tabla 1-11. Expresin matemtica de los modelos de varianza ms habitualmente utilizados en farmacocintica poblacional. i= Parmetro PK individual; P= Parmetro PK poblacional; = diferencia entre el parmetro i y P. Ci= Concentracin de frmaco observada; f= funcin que expresa el modelo PK seleccionado (por ejemplo, monocompartimental); D= dosis; t= tiempo; = error residual, interpretado como la diferencia entre las concentraciones observadas y predichas (en el modelo mixto est formado por un componente proporcional 1 y otro aditivo 2).
1.3.1.- Mtodos para la construccin de modelos de
poblacin
La metodologa utilizada en los estudios de farmacocintica
poblacional ha ido evolucionando desde su inicio, siendo en la actualidad
el mtodo denominado de Efectos Mixtos el ms utilizado118, aunque
cuando se dispone de suficiente nmero de datos por paciente, el mtodo
en Dos Etapas sigue teniendo vigencia121.
El Mtodo en Dos Etapas122 consiste en analizar en primer lugar
la cintica de cada individuo por separado, ajustando por regresin no
lineal la curva de concentracin/tiempo al modelo cintico seleccionado,
utilizando un programa convencional de regresin no lineal mediante
mnimos cuadrados ponderados. En una segunda fase se analizan
-
Introduccin 65
estadsticamente el conjunto de los parmetros individuales obtenidos
con el objeto de obtener valores medios de los parmetros (efectos fijos)
y sus correspondientes varianzas (efectos aleatorios)123. Es un mtodo
sencillo, que permite obtener estimadas individuales de los parmetros.
Una de sus limitaciones es la necesidad de disponer de un elevado
nmero de muestras por paciente, recogidas en los tiempos de muestreo
apropiados, lo que no siempre es posible en la prctica clnica. Adems,
presenta entre otros el inconveniente de que las varianzas y covarianzas
pueden estar sesgadas e incluir elementos de variabilidad inter- e intra-
individual.
Con el Mtodo de Efectos Mixtos124 la resolucin del modelo se
lleva a cabo en una sola fase, estimndose simultneamente los
parmetros farmacocinticos de efectos fijos (parmetros
farmacocinticos y de regresin) y aleatorios (variabilidad interindividual
y residual) que tengan una mayor probabilidad de producirse125. A pesar
de la complejidad en los algoritmos de clculo y la necesidad de mayor
inversin de tiempo en la modelizacin, sta metodologa se ha impuesto
debido a sus ventajas: estimacin simultanea de los diferentes tipos de
variabilidad y de los parmetros individuales y poblacionales, posibilidad
de utilizar datos procedentes de la monitorizacin con pocas muestras por
individuo, y adems permite introducir covariables en el modelo.
Los modelos de efectos mixtos con aproximacin paramtrica son
los ms frecuentes en cintica de poblaciones. Asumen que los
parmetros PK de la poblacin estudiada se ajustan a una distribucin
estadstica conocida (normal o logaritmo-normal) de forma que los
parmetros poblacionales estn caracterizados por valores nicos (media,
varianza). sta es a su vez la principal limitacin cuando se trabaja con
-
66 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
poblaciones muy heterogneas o cuando la distribucin de los parmetros
es de tipo bimodal o multimodal. Alternativamente, se han propuesto
mtodos no paramtricos, que no asumen una distribucin conocida. En
este caso se obtienen en lugar de valores nicos, mltiples conjuntos de
estimadas de los parmetros en la poblacin, asociados cada uno con su
probabilidad. Una de las principales limitaciones de los parmetros
poblacionales no paramtricos es su dificultad de ser implementados en
los programas de farmacocintica clnica habituales, que utilizan valores
medios de los parmetros y variabilidades126.
Aunque se han desarrollado diferentes programas informticos
para el anlisis poblacional mediante mtodos paramtricos y no
parmetricos127, en el momento actual es sin duda el programa
NONMEM (NONlinear Mixed Effects Modeling)128 el ms utilizado,
contrastado y evaluado en la estimacin paramtrica de datos
poblacionales121.
NONMEM (NONlinear Mixed Effects Modeling) es un
programa de regresin no lineal que utiliza una funcin objetivo de
mxima probabilidad, estimando simultneamente los parmetros de
efectos fijos (parmetros poblacionales correspondientes al modelo
farmacocintico y de regresin) y los parmetros de efectos aleatorios
(variabilidad interindividual y residual). Con las subrutinas incluidas se
pueden optimizar una gran variedad de modelos farmacocinticos y de
varianza y utilizar diferentes mtodos de estimacin, como por ejemplo
FO (First-order estimation model) o FOCE (First-order conditional
estimation method). Igualmente, el usuario puede escribir en lenguaje
FORTRAN sus propias ecuaciones diferenciales o integradas y los
requerimientos especficos de cada caso.
-
Introduccin 67
1.3.2.- Desarrollo de un modelo de poblacin
La construccin de un modelo de poblacin comienza con la
seleccin de un modelo bsico (sin covariables), donde se optimizan los
parmetros PK y su variabilidad interindividual y residual. En este
modelo se incorporan las covariables continuas con influencia
estadsticamente significativa en el ajuste y, posteriormente, las
covariables categricas, obtenindose el modelo intermedio. Para que el
modelo final solo incluya covariables con influencia significativa se
prueba retirndolas del modelo una a una, exigindose en este ltimo
paso una mayor significacin estadstica que para su inclusin.
Seleccin de covariables
La seleccin de covariables demogrficas o clnicas constituye
uno de los captulos ms importantes en la construccin de un modelo de
poblacin. Se puede realizar directamente con NONMEM, sin embargo
esto implica probar una gran cantidad de modelos, con una importante
inversin de tiempo y trabajo computacional. Se han propuesto diferentes
estrategias que permiten la seleccin previa de covariables, as como el
tipo de correlacin que presentan con el parmetro farmacocintico
considerado129,130. En todas ellas hay que estimar en primer lugar los
parmetros farmacocinticos del modelo bsico para cada individuo.
Cuando se trabaja con datos de monitorizacin no se suele poder realizar
una estimacin individualizada de los parmetros farmacocinticos por
falta de informacin experimental, realizndose una estimacin
bayesiana, con el propio NONMEM o con otros programas de
farmacocintica clnica. Posteriormente se estudia la relacin entre los
-
68 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
parmetros farmacocinticos y covariables mediante anlisis grfico y
numrico, con el fin de seleccionar las que presentan una incidencia
estadsticamente significativa en el modelo de poblacin.
Una propuesta diseada con este objetivo es la conocida como
GAM "Generalized Additive Model"130. Se basa en optimizar un modelo
de regresin mltiple para modelar la dependencia entre el parmetro
farmacocintico y las diferentes covariables. Un inconveniente de este
tipo de aproximacin es que no considera la posible correlacin o
covarianza entre las diferentes covariables, que deben ser analizadas por
otros caminos. La aproximacin GAM para la seleccin de covariables
requiere utilizar un software adecuado, como el programa XPOSE
integrado en el paquete estadstico S-plus. Este programa utiliza la
informacin de los archivos de salida de NONMEM, pudindose
realizar diferentes tipos de anlisis y representaciones grficas (de
bondad del ajustado, del desarrollo del modelo de covariables, de
exploracin de datos, de comparacin de modelos) que permiten evaluar
las covariables susceptibles de ser incluidas en el modelo poblacional.
La incorporacin de las variables en el modelo puede realizarse
de diferentes formas: aditiva o multiplicativa, lineal o no lineal. Las
variables continuas, con excepcin del peso, suelen introducirse de forma
aditiva, mientras que las variables categricas se introducen en el modelo
multiplicativamente. De esta forma se cuantifica el aumento o
disminucin de un parmetro farmacocintico en presencia o ausencia de
un determinado factor120.
En el proceso de incorporacin de covariables a un modelo de
poblacin se utilizan diferentes criterios estadsticos que evalan la
-
Introduccin 69
mejora en el ajuste de los datos por la adicin de cada nuevo factor, el
cual solamente ser incorporado al modelo cuando satisfaga los
requerimientos estadsticos preestablecidos. Sin embargo, la construccin
del modelo no se ver concluida hasta que el modelo completo sea
sometido a un proceso de refinamiento que, mediante una estrategia de
eliminacin de las variables, y utilizando criterios estadsticos ms
restrictivos, confirme que la influencia de cada variable sobre el perfil
cintico del frmaco es realmente significativa.
1.3.3- Evaluacin de un modelo de poblacin
El procedimiento seguido para evaluar un modelo de poblacin en
sus diferentes fases debe incluir anlisis grfico y estadstico117,118,131,132,
pudindose estudiar diferentes criterios:
- Diferencia en el valor de la funcin objetivo (OBJ).
- Criterio de informacin de Akaike (AIC).
- Anlisis de correlacin.
- Error de estimacin de un parmetro PK y de su varianza.
- Reduccin de la variabilidad inter e intraindividual.
- Anlisis del comportamiento de residuales.
La diferencia en el valor de la OBJ de los distintos modelos es el
test estadstico ms utilizado para la comparacin de modelos
jerrquicos, como es el caso del proceso de seleccin de covariables132.
Se basa en asumir que la introduccin de una covariable con influencia
en el parmetro estudiado mejora el modelo de regresin, y se traduce en
una reduccin en el valor de la OBJ. Si la reduccin observada en la OBJ
-
70 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
responde al criterio estadstico predeterminado, se considera que la
covariable estudiada influye de manera significativa en el modelo
analizado. Este test asume que la diferencia observada entre las OBJ
sigue aproximadamente una distribucin chi-cuadrado, cuyos grados de
libertad equivalen a la diferencia del nmero de parmetros existente
entre los dos modelos comparados. Durante el proceso de incorporacin
de covariables se considera una probabilidad (p
-
Introduccin 71
pero reconociendo que aun no hay consenso sobre cmo se deben evaluar
los modelos.
El tipo de validacin utilizada y los criterios de exigencia
dependen del objetivo para el que se ha desarrollado el modelo. Los
procedimientos de evaluacin de modelos construidos con el objetivo de
describir los datos y evaluar el potencial efecto de determinadas
covariables pueden ser ms sencillos que cuando se pretende utilizar el
modelo final para prediccin de datos, por ejemplo para
recomendaciones de dosis. En este caso se necesitar seguir un
procedimiento ms riguroso118.
Las metodologas de evaluacin de modelos se pueden agrupar en
dos tipos. La evaluacin interna, que utiliza datos simulados a partir de
la poblacin en la que se ha desarrollado el modelo, mediante tcnicas de
replicacin y separacin de datos (data splitting and resampling
techniques), y la evaluacin externa, que utiliza datos de una poblacin
diferente (poblacin de validacin) pero de caratersticas fisiopatolgicas
y de tratamiento similares a la poblacin del estudio.
La validacin externa est considerada como la ms estricta, lo
cual implica que pocos estudios de farmacocintica poblacional ofrezcan
sus resultados. En una revisin de modelos farmacocinticos y/o
farmacodinmicos publicados entre 2002 y 2004 se indica que este tipo
de evaluacin slo se haba realizado en 24 de 360 modelos
farmacocinticos, y en 9 de los 118 modelos farmacodinmicos
evaluados132. En la evaluacin externa se trata de demostrar que los datos
de la poblacin de validacin pueden ser predichos de forma adecuada
con el modelo construido en la poblacin de estudio. La forma ms
-
72 Anlisis PK/PD de Vancomicina en pacientes de UCI
habitual es utilizar el modelo obtenido para predecir las concentraciones
en la poblacin de validacin y comparar con los valores observados.
Como estadsticos para la comparacin se utilizan fundamentalmente los
Errores de Prediccin Estandarizados (SPE)132,134.
Los Errores de Prediccin (EP) se definen como las diferencias
entre las observaciones y las predicciones obtenidas con el modelo a
validar. El programa NONMEM proporciona estos valores para cada
observacin con la denotacin RES. Los Errores de Prediccin
Estandarizados135 los computa el programa bajo la denominacin WRES,
considerando en su clculo la variabilidad poblacional, que incluye la
interindividual y la residual133. Estos errores deberan tener distribucin
normal con media cero y varianza prxima a la unidad. En su anlisis
estadstico se puede utilizar un test de Wilcoxon signed-rank para probar
si la media es significativame