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Alteraciones en el Número de Copias de Segmentos de ADN
en Carcinomas Escamosos Pulmonares Asociados a
Arsénico
Víctor D. Martínez Z., PhD
XVIII Congreso Chileno de Cancerología
Coquimbo (Octubre 2010)
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Antecedentes
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Cáncer Pulmonar y Arsénico en el Norte de Chie
Población expuesta a arsénico en agua potable 860 µg/L entre 1958-1970 10-40 µg/L desde 2003
Alta incidencia y mortalidad 39.4 / 33.3, respectivamente (por cada 100.000
habitantes)
Elevada frecuencia de CE pulmonares (60%-70%) Elevado número de casos entre no fumadores
OMS/EPA: 10 µg/L
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Cambios Histopatológicos y Alteraciones GenómicasLa transición desde tejido epitelial normal hasta carcinoma invasivo está dirigida por cambios a diferentes niveles en el genoma
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Alteraciones en el Número de Copias (ANCs)
Aumento () / disminución () de segmentos cromosómicos
Aparición temprana en la progresión tumoral
Efectos en la expresión génica Efecto en la expresión génica
Dosis Efectos posicionales
Influencia sobre microRNAs Cambios en ordenamiento del material
genético en el núcleo
() ()
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¿Existirá un patrón específico de ANCs en CE pulmonares asociados a arsénico?
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Objetivos
Caracterizar ANCs en CE pulmonares con antecedentes de exposición a arsénico Comparación con CE sin antecedentes de
exposición
Identificar ANCs específicas Descartar el humo del tabaco como agente
etiológico
Identificar genes candidatos Funciones potencialmente alteradas
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Metodología
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ArrayHGCADN Tumor
ADN Referencia
Marcaje Fluorescent
e
ADN de cromosomas artificiales de
bacterias
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array-HGC
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Hibridación Genómica Comparativa Basada en Microarreglos (array-HGC)
Clon artificial
de bacteria
Gen
Normal
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Resultados
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Carcinomas Escamosos: Expuestos vs. no Expuestos
No expuetos(n=30)Expuestos (n=22)
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Frecuencia de ANCs en 3q entre CE de fumadores vs. no fumadores expuestos a
arsénico
No fumadores(n=10)
Fumadores(n=12)
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Genes Involucrados
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Alteraciones Asociadas a Asénico
Citobanda
Inicio (Mb)
Término (Mb)
Tamaño (Mb)
Tipo de alteració
n
% de muestras
que presentan
la alteración
Genes
2p11.2-p11.1 91.02 91.30 0.28 60%
7q11.21 61.71 62,18 0.47 55.5%
10q11.23 48.69 50.87 2.18
80% FAM25C, FAM25B, FAM25G, OGDHL, PARG
19q13.33 55.55 55.71 0.15 90%
NAPSA, NR1H2, POLD1, SPIB, MYBPC2,
LOC112703, LOC284361, JOSD2
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Funciones Alteradas y Enfermedades Asociadas
Categoría(Función o Enfermedad) Descripción
Genes (citobanda)
Cáncer Reparación de quiebres de hebra simple en líneas celulares de CP
PARG (10q11.23)
Desarrollo celular Diferenciación de pro-linfocitos B / células CD34+ /células dendríticas plasmacitoides SPIB (19q13.33)
Desarrollo del sistema hematológico / hematopoyesis / respuesta inmune humoral / crecimiento celular y proliferación
Proliferación de pro-linfocitos B / macrófagos y desarrollo de células dendríticas plasmacitoides SPIB (19q13.33)
Replicación y reparación del ADN Replicación de lesiones en el ADN POLD1 (19q13.33)
Metabolismo de carbohidratos Hidrólisis de ADP-D-ribosa PARG (10q11.23)
Expresión génicaTransactivación de elementos LXR y transcripción de elementos DR4
NR1H2 (19q13.33)
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Conclusiones
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ANCs asociadas a arsénico
Baja frecuencia de aumentos de copias en 3q Excepción en 3q26.2, que contiene los genes PRKCI,
SKIL, CLDN11 (¿mínima alteración requerida en CE pulmonares?)
Se detectaron ANCs asociadas a CE pulmonares relacionados con arsénico. Aumentos en 19q13.33 resultó uno de los eventos más significativos
Genes SPIB, POLD1 y PARG Función como oncogen (SPIB) Reparación de quiebres de una hebra en la cadena de
AND (POLD1/PARG)
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Agradecimientos