ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE
NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero 2005Febrero 2005
Noviembre 2010Noviembre 2010
ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE
NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero 2005Febrero 2005
Noviembre 2010Noviembre 2010
Ximena PáezXimena PáezFacultad MedicinaFacultad MedicinaULAULA
Ximena PáezXimena PáezFacultad MedicinaFacultad MedicinaULAULA
I.I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA
I.I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
NeurogénesisNeurogénesisNeurogénesisNeurogénesis
NeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónDemenciaDemenciaDemenciaDemencia
NeuroprotecciónNeuroprotecciónNeuroprotecciónNeuroprotecciónMuerte neuronalMuerte neuronalMuerte neuronalMuerte neuronal
InflamaciónInflamaciónInflamaciónInflamación
????
NeuroreparaciónNeuroreparación
EnvejecimientoEnvejecimiento
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
GenesGenesGenesGenesBiomarcadoresBiomarcadoresBiomarcadoresBiomarcadores
NeurotóxicosNeurotóxicosNeurotóxicosNeurotóxicos
ProteínasProteínas
Radicales libresRadicales libresRadicales libresRadicales libres
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia2. Envejecimiento y Demencia
3.3. Enf. Enf. NeurodegenerativasNeurodegenerativas
4. Muerte celular
1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia2. Envejecimiento y Demencia
3.3. Enf. Enf. NeurodegenerativasNeurodegenerativas
4. Muerte celular
I. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNI. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
Enf. NeurodegenerativasEnf. Neurodegenerativas
• Historia NaturalHistoria Natural• Clasificaciones: actual y futura
• Causas: Genes y ambiente
• Mecanismos patogénicos
• Historia NaturalHistoria Natural• Clasificaciones: actual y futura
• Causas: Genes y ambiente
• Mecanismos patogénicos
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Diagnóstico tardíoDiagnóstico tardíoDiagnóstico tardíoDiagnóstico tardío
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HISTORIA NATURAL HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD DE LA ENFERMEDAD
Función Función neuronalneuronal
ClínicaClínica
S.T .DeKosky, K. MarekLooking backward to move forward:early detectiojn of neurodegenerative disordersScience; 302: 830-34, 2003
presintomático sintomático
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
R.J. Perrin et al.Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009
Bio
marc
ad
ore
s
10-15 años
Comienzo demencia
No síntomasNo síntomas
OvillosPlacas
Integridadneuronal
El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran propiedad:propiedad:
REDUNDANCIAREDUNDANCIA
El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran propiedad:propiedad:
REDUNDANCIAREDUNDANCIA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Los síntomas sólo aparecen cuando Los síntomas sólo aparecen cuando las neuronas residuales en un área las neuronas residuales en un área dada caen por debajo de la reserva dada caen por debajo de la reserva funcionalfuncional
Esto lleva tiempo…Esto lleva tiempo…
Los síntomas sólo aparecen cuando Los síntomas sólo aparecen cuando las neuronas residuales en un área las neuronas residuales en un área dada caen por debajo de la reserva dada caen por debajo de la reserva funcionalfuncional
Esto lleva tiempo…Esto lleva tiempo…
““Cualquiera hace el diagnóstico en Cualquiera hace el diagnóstico en la enfermedad avanzada. Se la enfermedad avanzada. Se necesita un verdadero médico para necesita un verdadero médico para hacer un diagnóstico precoz”hacer un diagnóstico precoz”
““Cualquiera hace el diagnóstico en Cualquiera hace el diagnóstico en la enfermedad avanzada. Se la enfermedad avanzada. Se necesita un verdadero médico para necesita un verdadero médico para hacer un diagnóstico precoz”hacer un diagnóstico precoz”
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
C.K. Meador C.K. Meador Sobre medicina, Sobre medicina,
médicos médicos y pacientes. 2001y pacientes. 2001
* Inicio clínico tardío * Inicio clínico tardío
* Curso crónico * Curso crónico
* Progresión * Progresión irremisibleirremisible
* Inicio clínico tardío * Inicio clínico tardío
* Curso crónico * Curso crónico
* Progresión * Progresión irremisibleirremisible El paciente sabe El paciente sabe cuándocuándo
aparecen los síntomas,pero esto aparecen los síntomas,pero esto NO significa el inicio de la NO significa el inicio de la enfermedadenfermedad
El paciente sabe El paciente sabe cuándocuándo aparecen los síntomas,pero esto aparecen los síntomas,pero esto NO significa el inicio de la NO significa el inicio de la enfermedadenfermedad
meses a años…meses a años…
Comienzo, curso y Comienzo, curso y progresiónprogresiónComienzo, curso y Comienzo, curso y progresiónprogresión
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
W. Utermohlen (1933-2006)
Pintor americano diagnosticado con Alzheimer en 1995 muestra en sus autoretratos el inexorable progresode la enfermedad!!
W. Utermohlen (1933-2006)
Pintor americano diagnosticado con Alzheimer en 1995 muestra en sus autoretratos el inexorable progresode la enfermedad!!
19971997
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AntesAntes19671967AntesAntes19671967
http://www.csuci.edu/alzheimer/images/selfportraits.jpg
19961996
19991999
1997199719981998
20020000
19971997
* Fase asintomática larga: años
* Reto identificarla en su período preclínico Marcadores biológicos presintomáticos Nuevo este año 2010!!
Nuevas herramientas diagnósticas –técnicas de imágenes- PET, SPECT, MRI etc.
* Detección temprana crucial para que la terapéutica pase de SINTOMÁTICA a MODIFICADORA del curso de la enfermedad
* Fase asintomática larga: años
* Reto identificarla en su período preclínico Marcadores biológicos presintomáticos Nuevo este año 2010!!
Nuevas herramientas diagnósticas –técnicas de imágenes- PET, SPECT, MRI etc.
* Detección temprana crucial para que la terapéutica pase de SINTOMÁTICA a MODIFICADORA del curso de la enfermedad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ENFERMEDADES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS
ENFERMEDADES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS
** No todas las Enf. ND son FATALESNo todas las Enf. ND son FATALES per seper se, excepto , excepto ALSALS
** Ellas acortan la expectativa de vida porEllas acortan la expectativa de vida por aumentar el riesgo de aumentar el riesgo de accidentesaccidentes que que cursan con alta mortalidad cursan con alta mortalidad
** No todas las Enf. ND son FATALESNo todas las Enf. ND son FATALES per seper se, excepto , excepto ALSALS
** Ellas acortan la expectativa de vida porEllas acortan la expectativa de vida por aumentar el riesgo de aumentar el riesgo de accidentesaccidentes que que cursan con alta mortalidad cursan con alta mortalidad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HISTORIA NATURALHISTORIA NATURALMortalidadMortalidad
HISTORIA NATURALHISTORIA NATURALMortalidadMortalidad
Enf. Neurodegenerativas
Clasificación Clínico-Topográfica
en vía de desaparecer?
Enf. Neurodegenerativas
Clasificación Clínico-Topográfica
en vía de desaparecer?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
- Está basada en:
Ubicación y Clínica - Hay superposición de muchas enfermedades
- Está basada en:
Ubicación y Clínica - Hay superposición de muchas enfermedades
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
UBICACIÓN:
• Corteza
• Ganglios Basales
• Tallo cerebral y Cerebelo
• Médula espinal
• SIN anormalidad
estructural demostrable
UBICACIÓN:
• Corteza
• Ganglios Basales
• Tallo cerebral y Cerebelo
• Médula espinal
• SIN anormalidad
estructural demostrable
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Corteza
Tallo
Cerebelo
Médulaespinal
CortezaCorteza
CerebeloCerebelo
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HipocampoHipocampoTalloTallo
Sistema límbico
CortezaCorteza - - AlzheimerAlzheimer - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal
- Diffuse Lewy body disease- Diffuse Lewy body disease- Corticobasal degeneration- Corticobasal degeneration
G. BasalesG. Basales - - HuntingtonHuntington (caudado)(caudado)
- - ParkinsonParkinson (sustancia negra)(sustancia negra) - Idiopatica- Idiopatica
- Post-infecciosa - Post-infecciosa - Toxica (Meperidina un análogo MTPT) - Toxica (Meperidina un análogo MTPT)
- Degeneración estriatonigra; - Degeneración estriatonigra; - Síndrome Shy Drager- Síndrome Shy Drager - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva
M. EspinalM. Espinal - Ataxias espinocerebelar - Ataxias espinocerebelar
CerebeloCerebelo - Ataxia de Friedreich - Ataxia de Friedreich
S. MotorS. Motor - - ALSALS - Atrofía espinomuscular - Atrofía espinomuscular
CortezaCorteza - - AlzheimerAlzheimer - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal
- Diffuse Lewy body disease- Diffuse Lewy body disease- Corticobasal degeneration- Corticobasal degeneration
G. BasalesG. Basales - - HuntingtonHuntington (caudado)(caudado)
- - ParkinsonParkinson (sustancia negra)(sustancia negra) - Idiopatica- Idiopatica
- Post-infecciosa - Post-infecciosa - Toxica (Meperidina un análogo MTPT) - Toxica (Meperidina un análogo MTPT)
- Degeneración estriatonigra; - Degeneración estriatonigra; - Síndrome Shy Drager- Síndrome Shy Drager - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva
M. EspinalM. Espinal - Ataxias espinocerebelar - Ataxias espinocerebelar
CerebeloCerebelo - Ataxia de Friedreich - Ataxia de Friedreich
S. MotorS. Motor - - ALSALS - Atrofía espinomuscular - Atrofía espinomuscular
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
CLASIFICACIÓN CLÍNICACLASIFICACIÓN CLÍNICACLASIFICACIÓN CLÍNICACLASIFICACIÓN CLÍNICA
Corteza CerebralCorteza Cerebralpor clínicapor clínica
- Demenciales- Demenciales
Enf. Alzheimer (AD)Enf. Alzheimer (AD)
- No demenciales- No demenciales
Corteza CerebralCorteza Cerebralpor clínicapor clínica
- Demenciales- Demenciales
Enf. Alzheimer (AD)Enf. Alzheimer (AD)
- No demenciales- No demenciales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Corteza, Corteza, Enf. Enf. DemencialesDemenciales
Corteza, Corteza, Enf. Enf. DemencialesDemenciales
• Es es la demencia más Es es la demencia más frecuentefrecuente
• Pérdida de neuronas en corteza y otras áreas del cerebro que llevan a pérdida de función cognitiva como memoria y lenguaje
• Es es la demencia más Es es la demencia más frecuentefrecuente
• Pérdida de neuronas en corteza y otras áreas del cerebro que llevan a pérdida de función cognitiva como memoria y lenguaje
Enf. de AlzheimerEnf. de AlzheimerEnf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer
NormalNormal AlzheimerAlzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AlzheimerAlzheimerNormalNormalNormalNormal
Corteza temporalCorteza temporal
AlzheimerAlzheimerAlzheimerAlzheimerNormalNormalX. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios BasalesGanglios BasalesGanglios BasalesGanglios Basales
Núcleo caudado Núcleo caudado PutamenPutamenGlobo pálidoGlobo pálidoSustancia negraSustancia negraNúcleo subtalámicoNúcleo subtalámico
Núcleo caudado Núcleo caudado PutamenPutamenGlobo pálidoGlobo pálidoSustancia negraSustancia negraNúcleo subtalámicoNúcleo subtalámico
MOVIMIENTOS MOVIMIENTOS ANORMALESANORMALES
MOVIMIENTOS MOVIMIENTOS ANORMALESANORMALES
Enfermedad deEnfermedad deParkinsonParkinson
Enfermedad deEnfermedad deParkinsonParkinson
Enfermedad Enfermedad de Huntingtonde HuntingtonEnfermedad Enfermedad
de Huntingtonde Huntington
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010http://www.alinenewton.com/images/basalganglia-2.jpg
Ganglios basales
Ganglios basales
Putamen
G. Pálidolateralmedial
Caudado
Tálamo
N. subtalámico
Sustancianegra
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios Ganglios Basales Basales por clínicapor clínica
HipokinesiasHipokinesias
Parkinson Parkinson (PD)(PD)
HiperkinesiasHiperkinesias Huntington Huntington (HD)(HD)
Ganglios Ganglios Basales Basales por clínicapor clínica
HipokinesiasHipokinesias
Parkinson Parkinson (PD)(PD)
HiperkinesiasHiperkinesias Huntington Huntington (HD)(HD)
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.bioon.com/bioline/neurosci/course/cbell6.gif
Enf. de Parkinson PDEnf. de Parkinson PD
““prisonero dentro de prisonero dentro de
su propio cuerpo”su propio cuerpo” ** Enfermedad progresiva: Enfermedad progresiva: temblor, rigidez, temblor, rigidez, movimientos movimientos lentos y expresión de lentos y expresión de máscaramáscara
** Pérdida de neuronas DA en Pérdida de neuronas DA en la la Sustancia NegraSustancia Negra
Enf. de Parkinson PDEnf. de Parkinson PD
““prisonero dentro de prisonero dentro de
su propio cuerpo”su propio cuerpo” ** Enfermedad progresiva: Enfermedad progresiva: temblor, rigidez, temblor, rigidez, movimientos movimientos lentos y expresión de lentos y expresión de máscaramáscara
** Pérdida de neuronas DA en Pérdida de neuronas DA en la la Sustancia NegraSustancia Negra X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
temblortemblor
facies facies máscarmáscaraa
codos y muñecascodos y muñecasflexionadosflexionados
Postura Postura dobladadoblada
rigidezrigidez
pasitospasitosarrastradosarrastrados
caderascaderas y rodillasy rodillasflexionadasflexionadastemblortemblor
Ganglios Basales, Ganglios Basales, con hipokinesiacon hipokinesia
http://img.tfd.com/mosbycam/thumbs/500070-fx19.jpg
MesencéfaloMesencéfalo Sustancia negraSustancia negra
NormalNormal ParkinsonParkinsonX. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
SustanciaSustancianegranegra
NormalNormalParkinsonParkinson
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MesencéfaloMesencéfalo Sustancia negraSustancia negra
SustanciaSustancianegranegra
Enf. de Huntington Enf. de Huntington HDHD
** Heredada, con Heredada, con alteracionesalteraciones motoras, psiquiátricas y motoras, psiquiátricas y cognitivas que se cognitivas que se manifiestamanifiesta en la edad maduraen la edad madura
** Hay pérdida de neuronas Hay pérdida de neuronas en en el Cuerpo Estriado el Cuerpo Estriado
Enf. de Huntington Enf. de Huntington HDHD
** Heredada, con Heredada, con alteracionesalteraciones motoras, psiquiátricas y motoras, psiquiátricas y cognitivas que se cognitivas que se manifiestamanifiesta en la edad maduraen la edad madura
** Hay pérdida de neuronas Hay pérdida de neuronas en en el Cuerpo Estriado el Cuerpo Estriado
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios Basales, Ganglios Basales, con hiperkinesiacon hiperkinesia
http://www.cumc.columbia.edu/publications/in-vivo/Vol3_Iss05_apr_04/img/p1-wexler.jpg
Nancy Wexler y un paciente HDLago de Maracaibo, Venezuela
Nancy Wexler y un paciente HDLago de Maracaibo, Venezuela
Ganglios basalesGanglios basalescuerpo estriadocuerpo estriado
Ganglios basalesGanglios basalescuerpo estriadocuerpo estriado
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Normal Normal Normal Normal Huntington Huntington Huntington Huntington
Enf.Enf.HuntingtonHuntington
Enf.Enf.HuntingtonHuntington
NormalNormal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Médula espinalMédula espinal
Esclerosis Lateral Esclerosis Lateral Amiotrófica ALSAmiotrófica ALS
** Enfermedad fatal que Enfermedad fatal que paraliza paraliza todos los músculos todos los músculos voluntariosvoluntarios ** Afecta selectivamente las Afecta selectivamente las motoneuronasmotoneuronas en corteza, en corteza, tallo y médula espinal tallo y médula espinal
Médula espinalMédula espinal
Esclerosis Lateral Esclerosis Lateral Amiotrófica ALSAmiotrófica ALS
** Enfermedad fatal que Enfermedad fatal que paraliza paraliza todos los músculos todos los músculos voluntariosvoluntarios ** Afecta selectivamente las Afecta selectivamente las motoneuronasmotoneuronas en corteza, en corteza, tallo y médula espinal tallo y médula espinal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MotoneuronasMotoneuronasMotoneuronasMotoneuronas
CortezaCortezaCortezaCorteza
TalloTalloTalloTallo Médula Médula espinalespinalMédula Médula espinalespinal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010http://memory.ucsf.edu/IMAGES/Education/education_als.jpg
ALSALSALSALSNeurona motoraSup.
Neurona motoraInf.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://yassermetwally.files.wordpress.com/2008/03/als6.jpg
Raíces anteriores atróficascomparadas con las posteriores
http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS103.jpg
ALSALSALSALSALSALSALSALSNormalNormalNormalNormal
OTRAS Enf. Neurodegenerativas
Enf. crónicas, de causa desconocida, SIN aparentes anormalidades estructurales no siempre consideradas neurodegenerativas
- Distonía de torsión - Síndrome de Tourette - Temblor esencial - Esquizofrenia
OTRAS Enf. Neurodegenerativas
Enf. crónicas, de causa desconocida, SIN aparentes anormalidades estructurales no siempre consideradas neurodegenerativas
- Distonía de torsión - Síndrome de Tourette - Temblor esencial - Esquizofrenia
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. Neurodegenerativas
CLASIFICACIÓN MOLECULAR
Presente y futuro
Enf. Neurodegenerativas
CLASIFICACIÓN MOLECULAR
Presente y futuro
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
** Inmunohistoquímica Inmunohistoquímica:: Mayor sensibilidad y especificidadMayor sensibilidad y especificidad
- Depósito de proteínas - Depósito de proteínas - Inclusiones- Inclusiones - Reacciones gliales- Reacciones gliales
** Biología molecular Biología molecular - Microarreglo de ADN- Microarreglo de ADN - PCR- PCR - Western blot- Western blot - Microdisección guiada - Microdisección guiada por láserpor láser
** Inmunohistoquímica Inmunohistoquímica:: Mayor sensibilidad y especificidadMayor sensibilidad y especificidad
- Depósito de proteínas - Depósito de proteínas - Inclusiones- Inclusiones - Reacciones gliales- Reacciones gliales
** Biología molecular Biología molecular - Microarreglo de ADN- Microarreglo de ADN - PCR- PCR - Western blot- Western blot - Microdisección guiada - Microdisección guiada por láserpor láser
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/90/ABRA_beta-amyloid_40x.jpg
http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-lb2.jpg
http://www.cnservices.com/histology3.jpg
AA
sinucleinasinucleina
Reacción glialReacción glial
Cuerpo Lewy
Permiten clasificar a las enfermedades según sus características moleculares
Así entidades que ahora se consideran
de diferentes categorías pueden colocarse juntas según un
Permiten clasificar a las enfermedades según sus características moleculares
Así entidades que ahora se consideran
de diferentes categorías pueden colocarse juntas según un
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Defecto molecular comúnDefecto molecular comúnDefecto molecular comúnDefecto molecular común
ß-ß-amiloideamiloide - - AlzheimerAlzheimer
TauTau - - AlzheimerAlzheimer Enf. Pick / Demencia Enf. Pick / Demencia frontotemporal frontotemporal Parálisis supranuclear progresiva Parálisis supranuclear progresiva FTDP-17FTDP-17
SinucleínaSinucleína - ParkinsonParkinson Degeneración estriatonegra Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager Síndrome Shy-Drager
RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidos Trinucleótidos AtaxiaAtaxia de FriedreichFriedreich
ß-ß-amiloideamiloide - - AlzheimerAlzheimer
TauTau - - AlzheimerAlzheimer Enf. Pick / Demencia Enf. Pick / Demencia frontotemporal frontotemporal Parálisis supranuclear progresiva Parálisis supranuclear progresiva FTDP-17FTDP-17
SinucleínaSinucleína - ParkinsonParkinson Degeneración estriatonegra Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager Síndrome Shy-Drager
RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidos Trinucleótidos AtaxiaAtaxia de FriedreichFriedreich
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PROTEÍNAS ANORMALESPROTEÍNAS ANORMALESPROTEÍNAS ANORMALESPROTEÍNAS ANORMALES
Categoría
proteinopatías proteinopatías tauopatíastauopatías AlzheimerAlzheimer
Categoría
proteinopatías proteinopatías tauopatíastauopatías AlzheimerAlzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.sciencedaily.com/images/2008/06/080609170803-large.jpg
http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/NeuroArt2007/Htt73NI.gif
Categoría de sinucleinopatíassinucleinopatías ParkinsonParkinson
Categoría de sinucleinopatíassinucleinopatías ParkinsonParkinson
Categoría de repeticiones de trinucleótidos HuntingtonHuntington
Categoría de repeticiones de trinucleótidos HuntingtonHuntington
http://www.nature.com/nrn/journal/v2/n7/images/nrn0701_492a_f3.gif
““TauopatíasTauopatías””
Enf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer Enf. de PickEnf. de Pick
Parálisis progresiva supranueclar Parálisis progresiva supranueclar Degeneración corticobasalDegeneración corticobasal
Enf. granos arginofílicosEnf. granos arginofílicosTauopatias autosómicas dominantesTauopatias autosómicas dominantes
Demencia Frontotemporal Demencia Frontotemporal enlazada a cromosona 17enlazada a cromosona 17
y Parkinsonismoy Parkinsonismo
““TauopatíasTauopatías””
Enf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer Enf. de PickEnf. de Pick
Parálisis progresiva supranueclar Parálisis progresiva supranueclar Degeneración corticobasalDegeneración corticobasal
Enf. granos arginofílicosEnf. granos arginofílicosTauopatias autosómicas dominantesTauopatias autosómicas dominantes
Demencia Frontotemporal Demencia Frontotemporal enlazada a cromosona 17enlazada a cromosona 17
y Parkinsonismoy Parkinsonismo
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteinopatía, Proteinopatía, TauopatíaTauopatíaEnf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer
Proteinopatía, Proteinopatía, TauopatíaTauopatíaEnf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer
Diagnóstico definitivopost-mortem
Diagnóstico definitivopost-mortem
* OvillosTangles proteína tau* OvillosTangles proteína tau
* Pérdida de neuronas en hipocampo, corteza y subcorticales
* Pérdida de neuronas en hipocampo, corteza y subcorticales
* Placas depósito depósito dede amiloide amiloide
* Placas depósito depósito dede amiloide amiloide
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Cambios!!Cambios!!
Agosto, septiembre 2010!!Agosto, septiembre 2010!!Agosto, septiembre 2010!!Agosto, septiembre 2010!!
* Predicen ADPredicen AD Bajo amiloide 1-42 Alta proteína tau total Elevada tau fosforilada 181P Arch Neurol 2010; 67:949-956
* Discrimina entre demenciasDiscrimina entre demencias Bajo amiloide 42 en AD Bajo sinucleina en demencia con cuerpos de Lewy American Neurological Association 135th Annual Meeting Septiembre 2010
* Predicen ADPredicen AD Bajo amiloide 1-42 Alta proteína tau total Elevada tau fosforilada 181P Arch Neurol 2010; 67:949-956
* Discrimina entre demenciasDiscrimina entre demencias Bajo amiloide 42 en AD Bajo sinucleina en demencia con cuerpos de Lewy American Neurological Association 135th Annual Meeting Septiembre 2010
Marcadores biológicos en LCRMarcadores biológicos en LCRMarcadores biológicos en LCRMarcadores biológicos en LCR
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.biotech-weblog.com/50226711/protein_biomarkers_for_alzheimers_disease.phphttp://www.biotech-weblog.com/50226711/protein_biomarkers_for_alzheimers_disease.php
* ADAD Bajo beta amiloide 1-42 Alta proteína tau total
* ADAD Bajo beta amiloide 1-42 Alta proteína tau total
Marcadores Marcadores biológicos en LCRbiológicos en LCR
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010Nature 461, 916-922, 2009
Tau
Ovillos
A42
Neuritas Neuritas dañadasdañadas
http://www.nature.com/nature/journal/v461/n7266/images/nature08538-f1.2.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Nature 461, 916-922, 2009
Bio
marc
ad
ore
s
Placas de amiloide betaPlacas de amiloide beta
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. de ParkinsonEnf. de Parkinson Degeneración estriatonegraDegeneración estriatonegraAtrofíaAtrofía olivopontocerebelar olivopontocerebelarSíndrome Shy-DragerSíndrome Shy-Drager
Enf. de ParkinsonEnf. de Parkinson Degeneración estriatonegraDegeneración estriatonegraAtrofíaAtrofía olivopontocerebelar olivopontocerebelarSíndrome Shy-DragerSíndrome Shy-Drager
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
““Sinucleinopatías”Sinucleinopatías”““Sinucleinopatías”Sinucleinopatías”
SinucleinopatíaSinucleinopatíaEnf. de ParkinsonEnf. de Parkinson
SinucleinopatíaSinucleinopatíaEnf. de ParkinsonEnf. de Parkinson
* Cuerpos de Lewy Inclusiones de sinucleina
* Cuerpos de Lewy Inclusiones de sinucleina
* Pérdida selectiva de neuronas DA en la sustancia negra mesencefálica* Pérdida selectiva de neuronas DA en la sustancia negra mesencefálica
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg
Cuerpos de Lewy alfa sinucleina
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Sustancia negra Neurona DA
http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-lb2s.jpg
Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de HuntingtonAtaxias espinocerebelar Ataxias espinocerebelar
Ataxia de FriedreichAtaxia de Friedreich
Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de HuntingtonAtaxias espinocerebelar Ataxias espinocerebelar
Ataxia de FriedreichAtaxia de Friedreich
“Enf. de Repeticiones de Trinucleótidos”
“Enf. de Repeticiones de Trinucleótidos”
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington
Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington
* Pérdida neuronal en el cuerpo estriado
* Mutación en el gen que codifica huntingtin huntingtin (Htt) (Htt) Htt mutada tiene larga Htt mutada tiene larga poliQ y forma poliQ y forma inclusiones inclusiones intracelularesintracelulares
* Pérdida neuronal en el cuerpo estriado
* Mutación en el gen que codifica huntingtin huntingtin (Htt) (Htt) Htt mutada tiene larga Htt mutada tiene larga poliQ y forma poliQ y forma inclusiones inclusiones intracelularesintracelulares X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Codón CAG
Trinucléotidos repetidos añaden Trinucléotidos repetidos añaden una tira de Gln a la proteínauna tira de Gln a la proteína
Mutación repetición nucleótidos
Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington
Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HAP1: Proteína HAP1: Proteína asociada a Httasociada a HttHAP1: Proteína HAP1: Proteína asociada a Httasociada a Htt
Gen HuntingtonGen Huntington TripleteTripleteTripleteTriplete
El ADN del gen es traducido en una proteína anormalEl ADN del gen es traducido en una proteína anormal
GlnGln
HAP1HAP1
La Htt mutada se pega más fuerte a HAP1 que la normalLa Htt mutada se pega más fuerte a HAP1 que la normalEsa interacción se cree contribuye con la muerte neuronalEsa interacción se cree contribuye con la muerte neuronal
http://hopes.stanford.edu/n3581/hd-basics/hd-nutshell/basics-huntingtons-disease-text-and-audio
Huntingtina mutada(mHtt)
InclusionesIntracitoplasmáticas de Htt mutada
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Enf de Enf de HuntingtonHuntingtonEnf de Enf de HuntingtonHuntington
http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/NeuroArt2007/Htt73NI.gif
Inclusiones de fragmentos de Htten axones y dendritasen núcleo
Aunque no se sabe si esta clasificación molecular
será la última,al menos promete ser:
Menos ambigua, clínica y terapeúticamente
más práctica
Aunque no se sabe si esta clasificación molecular
será la última,al menos promete ser:
Menos ambigua, clínica y terapeúticamente
más práctica
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¿Qué causa la
neurodegeneración?
¿Qué causa la
neurodegeneración?
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????
- Causa aun desconocida, pero hay - Causa aun desconocida, pero hay avancesavances
- Mecanismos especulativos- Mecanismos especulativos
- No hay un sólo mecanismoNo hay un sólo mecanismo
- Resultan de varios pasos que Resultan de varios pasos que implican implican eventos genéticos, epigenéticos y eventos genéticos, epigenéticos y ambientalesambientales
- Causa aun desconocida, pero hay - Causa aun desconocida, pero hay avancesavances
- Mecanismos especulativos- Mecanismos especulativos
- No hay un sólo mecanismoNo hay un sólo mecanismo
- Resultan de varios pasos que Resultan de varios pasos que implican implican eventos genéticos, epigenéticos y eventos genéticos, epigenéticos y ambientalesambientales
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NeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneración
En NeurodegeneracióNeurodegeneración,
gran peleaEn NeurodegeneracióNeurodegeneración,
gran pelea
GenesGenes vs. vs. Ambiente AmbienteGenesGenes vs. vs. Ambiente Ambiente
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Enf. NeurodegenerativasEnf. NeurodegenerativasEnf. NeurodegenerativasEnf. Neurodegenerativas
•Enf. Enf. FAMILIARFAMILIAR Genéticas PurasGenéticas Puras Casos rarosCasos raros
•Enf. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA MultifactorialMultifactorial La mayoría de La mayoría de casoscasos
•Enf. Enf. FAMILIARFAMILIAR Genéticas PurasGenéticas Puras Casos rarosCasos raros
•Enf. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA MultifactorialMultifactorial La mayoría de La mayoría de casoscasos
Casos familiaresCasos familiaresHan sido invaluables para Han sido invaluables para dilucidar las bases dilucidar las bases moleculares en los casos moleculares en los casos esporádicosesporádicos
Estudios genéticos Estudios genéticos identificación genes yidentificación genes ymutaciones mutaciones
Casos familiaresCasos familiaresHan sido invaluables para Han sido invaluables para dilucidar las bases dilucidar las bases moleculares en los casos moleculares en los casos esporádicosesporádicos
Estudios genéticos Estudios genéticos identificación genes yidentificación genes ymutaciones mutaciones
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http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/1460469B-C224-4259-9004-A6FAABB5F71D/10889/03_control_lg1.jpg
GenesGenesGenesGenes
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Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros
Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros
Rep. de tripletes Rep. de tripletes CAGCAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington
Herencia autosómica Herencia autosómica dominantedominante
Rep. de tripletes Rep. de tripletes CAGCAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington
Herencia autosómica Herencia autosómica dominantedominanteMutación:Mutación:
Gen de huntingtina (Htt) Gen de huntingtina (Htt) en brazo corto en brazo corto cromosoma 4cromosoma 4 Gusella et Gusella et al 1993al 1993
Un gen - una enfermedad!Un gen - una enfermedad!
Mutación:Mutación:
Gen de huntingtina (Htt) Gen de huntingtina (Htt) en brazo corto en brazo corto cromosoma 4cromosoma 4 Gusella et Gusella et al 1993al 1993
Un gen - una enfermedad!Un gen - una enfermedad!http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/HTT.jpeg
Cro
mosom
a 4
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¿Qué hace Htt?¿Qué hace Htt?
¿Cómo Htt mutada ¿Cómo Htt mutada mata mata neuronas?neuronas?
¿Qué hace Htt?¿Qué hace Htt?
¿Cómo Htt mutada ¿Cómo Htt mutada mata mata neuronas?neuronas?
Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros
Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros
Rep. de tripletes CAGRep. de tripletes CAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington
Huntingtina mutada (mHtt) Huntingtina mutada (mHtt)
Rep. de tripletes CAGRep. de tripletes CAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington
Huntingtina mutada (mHtt) Huntingtina mutada (mHtt)
http://images.wellcome.ac.uk/indexplus/
mHtt agregada
Factores ambientales tóxicos, los primeros sospechosos en iniciar el proceso - Complejo PD-ALS in Guam por consumo de la planta Cycas circinalis - Parkinsonismo por MPTP, producto intermediario en la síntesis de meperidina
Factores ambientales tóxicos, los primeros sospechosos en iniciar el proceso - Complejo PD-ALS in Guam por consumo de la planta Cycas circinalis - Parkinsonismo por MPTP, producto intermediario en la síntesis de meperidina
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Casos EsporádicosCasos Esporádicos Casos EsporádicosCasos Esporádicos
http://www.da-academy.org/images/sago5.jpg
Sin embargo, Sin embargo,
estudios epidemiológicosestudios epidemiológicos han fracasado en demostrar han fracasado en demostrar
asociaciónasociación con factores ambientales con factores ambientales
Sin embargo, Sin embargo,
estudios epidemiológicosestudios epidemiológicos han fracasado en demostrar han fracasado en demostrar
asociaciónasociación con factores ambientales con factores ambientales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos EsporádicosCasos Esporádicos
Pueden resultar de combinación de factores genéticos y ambientales
Ej., en familia con mutación puntual mitocondrial se desarrolla sordera, sólo si se exponen a aminoglicósidos
Casos EsporádicosCasos Esporádicos
Pueden resultar de combinación de factores genéticos y ambientales
Ej., en familia con mutación puntual mitocondrial se desarrolla sordera, sólo si se exponen a aminoglicósidos
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ProteinopatíaEnf. de Alzheimer
Alteración metabolismo de amiloideque se depositaen placas
ProteinopatíaEnf. de Alzheimer
Alteración metabolismo de amiloideque se depositaen placas
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Casos ESPORÁDICOS Casos ESPORÁDICOS Casos ESPORÁDICOS Casos ESPORÁDICOS
http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/11/ab11132/beta-Amyloid-Primary-antibodies-ab11132-4.jpg
Mutaciones: APP precursor de amiloide Presenilina 1 y 2 proteasa del complejo secretasa
Mutaciones: APP precursor de amiloide Presenilina 1 y 2 proteasa del complejo secretasa
AA
Sinucleinopatía: Enf. de Parkinson Se ha relacionado con tóxicos ambientales Inclusiones citoplasmáticas sinucleína
Sinucleinopatía: Enf. de Parkinson Se ha relacionado con tóxicos ambientales Inclusiones citoplasmáticas sinucleína
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Casos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOS
Cuerpo de LewyCuerpo de Lewysinucleinasinucleina
Mutaciones:
sinucleína proteína asociada a membrana de la vesícula sináptica parkina ligasa E3 sistema Ub DJ1 chaperona
Mutaciones:
sinucleína proteína asociada a membrana de la vesícula sináptica parkina ligasa E3 sistema Ub DJ1 chaperona
http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg
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Agregación de SOD1 mutante humanaAgregación de SOD1 mutante humana en modelo ALS en moscaen modelo ALS en moscaAgregación de SOD1 mutante humanaAgregación de SOD1 mutante humana en modelo ALS en moscaen modelo ALS en mosca
http://www.jbc.org/content/283/36/e99948/F1.medium.gif
control
J. Biol. Chem. 2008, 283, 24972-24981
1 día 28 días
Esclerosis lateral amiotrófica ALS
Afecta selectivamente a motoneuronas corteza, médula espinal
Mutación: Dismutasa superóxido SOD1 enzima antioxidante
Esclerosis lateral amiotrófica ALS
Afecta selectivamente a motoneuronas corteza, médula espinal
Mutación: Dismutasa superóxido SOD1 enzima antioxidante
Casos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOS
Genética & Ambiente en Enf. NDGenética & Ambiente en Enf. NDGenética & Ambiente en Enf. NDGenética & Ambiente en Enf. ND
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Estrés oxidativoEstrés oxidativo
Muerte celularMuerte celular
ENFERMEDADENFERMEDAD
Factores
AMBIENTALESPesticidas/herbicidas/
Factores
GENÉTICOSMutaciones
Factores RIESGO ENDÓGENO
Función mitocondrialAct. Cel. Inflamat.
Reducción antioxidantes
Disminución ATP
Agregación proteínas
Conclusiones hasta ahoraConclusiones hasta ahora
* Neurodegeneración es un proceso complejo y aún no bien conocido
* La clasificación de las Enf. Neurodegenerativas basadas en sus características moleculares puede revelar mecanismos patogénicos comunes y abrir nuevos enfoques terapéuticos
* Los estudios de enfermedades particulares permiten enfocar en profundidad diferentes aspectos de la biología de la neurodegeneración
Conclusiones hasta ahoraConclusiones hasta ahora
* Neurodegeneración es un proceso complejo y aún no bien conocido
* La clasificación de las Enf. Neurodegenerativas basadas en sus características moleculares puede revelar mecanismos patogénicos comunes y abrir nuevos enfoques terapéuticos
* Los estudios de enfermedades particulares permiten enfocar en profundidad diferentes aspectos de la biología de la neurodegeneración
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Medicina Medicina ““translacional”translacional”
Medicina Medicina ““translacional”translacional”
Del mesón de laboratorio a laDel mesón de laboratorio a lacama del paciente…cama del paciente…
Del mesón de laboratorio a laDel mesón de laboratorio a lacama del paciente…cama del paciente…
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
The Diagnostic and Statistical Manual for Mental DisordersThe Diagnostic and Statistical Manual for Mental DisordersThe Diagnostic and Statistical Manual for Mental DisordersThe Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders
Se esperaba para 2010….Se esperaba para 2010….
Integrar genética e investigaciónen neurosciencia
Integrar genética e investigaciónen neurosciencia
En el futuro próximo…En el futuro próximo…En el futuro próximo…En el futuro próximo…
DSMIVDSMIV
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DSMVDSMV
Science 302: 808-10, 2003
DMS V para mayo 2013….
DMS V para mayo 2013….
En el futuro En el futuro próximo…próximo…En el futuro En el futuro próximo…próximo…
http://www.qlinks.ca/dsm-v-is
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ojalá haya Ojalá haya próximamentepróximamente……
Ojalá haya Ojalá haya próximamentepróximamente……
Identificación y tratamiento precoz Identificación y tratamiento precoz de pacientes al corregir desarreglos de pacientes al corregir desarreglos a nivel molecular que causan estas a nivel molecular que causan estas terribles enfermedadesterribles enfermedades
Identificación y tratamiento precoz Identificación y tratamiento precoz de pacientes al corregir desarreglos de pacientes al corregir desarreglos a nivel molecular que causan estas a nivel molecular que causan estas terribles enfermedadesterribles enfermedades
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿¿CómoCómo se muere la se muere la neurona neurona
y y
cuálescuáles son los mecanismos son los mecanismos que la llevan a que la llevan a desaparecer?desaparecer?
¿¿CómoCómo se muere la se muere la neurona neurona
y y
cuálescuáles son los mecanismos son los mecanismos que la llevan a que la llevan a desaparecer?desaparecer?
SeanSean los los genes, genes, el el ambiente o ambos ambiente o ambos las las
causas de causas de neurodegeneraciónneurodegeneración
SeanSean los los genes, genes, el el ambiente o ambos ambiente o ambos las las
causas de causas de neurodegeneraciónneurodegeneración
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Mientras…Mientras…
Sigue …Sigue …Sigue …Sigue …
1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración
2. Envejecimiento y 2. Envejecimiento y DemenciaDemencia
3. Enf. Neurodegenerativas3. Enf. Neurodegenerativas
4. Muerte celular
1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración
2. Envejecimiento y 2. Envejecimiento y DemenciaDemencia
3. Enf. Neurodegenerativas3. Enf. Neurodegenerativas
4. Muerte celular
I. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNI. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
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