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bloc altres malalties autoimmunes
actualització del tractament de les vasculitis
Ricardo BlancoReumatología
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla“ Santander
Barcelona 27 de octubre del 2012
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VASOS GRANDES Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu
VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki
VASOS PEQUEÑOS Granulomatosis de WegenerPoliangeítis microscópica (PAM)S. Churg-StraussPúrpura de Schoenlein-HenochVasculitis de la crioglobulinemia esencialAngeítis leucocitoclástica cutánea
A&R 1994
Conferencia de nomenclatura de las vasculitis Chapel Hill, 1993
clasificaciónvasculitis
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•Corticoides: dosis, megadosis, días alternos
•ACG refractaria/iatrogenia esteroidea:
• MTX
• terapia biológica
ACGtratamiento clásico
esteroides
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57,5
50
40
1520
30
10
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 5 6 7 8
meses
Pred
(mg/
día)
Hunder GG 2006
esteroidesarte médico
ACGtratamiento clásico
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57,5
50
40
1520
30
10
0
20
40
60
80
0 1 2 3 4 5 6 7 8meses
Pred
(mg/
día)
Mazlumzadeh, Arthritis Rheum 2006
MP ev“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
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15,4 15,4
33,3
71,478,6
85,7
36 semanas (8.5 meses) 52 (12 meses) 78 (18 meses)
(%)
placeboMP ev
prednisona ≤5 mg/d
**
*
* P < .05
MP ev“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
Mazlumzadeh, Arthritis Rheum 2006
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* p= 0.028
* *
MP ev“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
Mazlumzadeh, Arthritis Rheum 2006
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•Corticoides: dosis, megadosis, días alternos
•ACG refractaria/iatrogenia esteroidea:
• MTX
• terapia biológica
ACGtratamiento clásico
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Jover(n= 42)
Hoffman(n= 98)
Biopsia A. temporal + 100% 83%
Esteroides (60/d) dosis diaria días alternos
MTX (m/semana) 10-15 10-15
Seguimiento 2 años 1 año
Jover, Ann Int Med 2001Hoffman, Arthritis Rheum 2002
MTX“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento clásico
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45
7584 91
Jover Hoffman
(%)
placeboMTX ≥ 1 recidiva
0 0
20
10
Jover Hoffman
(%)
placeboMTX
Empeoramiento visual
*
* p < .05
MTX“ahorrador esteroideo”
Jover, Ann Int Med 2001Hoffman, Arthritis Rheum 2002
ACGtratamiento clásico
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•Corticoides: dosis, megadosis, días alternos
•ACG refractaria/iatrogenia esteroidea:
• MTX
• terapia biológica
ACGtratamiento biológico
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VASOS GRANDES Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu
VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki
VASOS PEQUEÑOS Granulomatosis de WegenerPoliangeítis microscópica (PAM)S. Churg-StraussPúrpura de Schoenlein-HenochVasculitis de la crioglobulinemia esencialAngeítis leucocitoclástica cutánea
NEC
ROTIZ
AN
TES
ICC
s, a
utoA
cs (A
NC
As)
G
RAN
UL.
TNFa
, IL6
A&R 1994
RTX
Ant
i-TN
FTC
Z
ACGtratamiento biológico
biológicos“ahorrador esteroideo”
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Infliximab: ineficaz en ensayo controlado
Adalimumab: ineficaz en ensayo controlado
Etanercept: eficacia discreta en una serie pequeña
Tocilizumab (anti-receptor IL6): eficaz en casos clínicos
biológicos“ahorrador esteroideo”
ACGtratamiento biológico
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N= 70 ACG nuevas
adalimumab: no inductor de remisión
HECTHORHumira to Spare Steroids in Giant Cell Arteritis
ACR 2011
ACGtratamiento biológico
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Ann Intern Med 2007
infliximab: no inductor de remisión
N= 44 ACG nuevas
ACGtratamiento biológico
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Ann Rheum Dis 2008
N= 17 ACG antiguas
ACGtratamiento biológico
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GCA & takayasu & aortitisbiológicos
N= 6 GCA (n = 1), Takayasu (n = 4), o aortitis torácica (n = 1)Todos mejoran clínica, analítica y PET
Salvarani et al. Rheumatology 2012
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Infliximab: ineficaz en ensayo controlado
Adalimumab: ineficaz en ensayo controlado
Etanercept: eficacia discreta en una serie pequeña
Tocilizumab (anti-receptor IL6): eficaz en casos clínicos
ACG: tratamientobiológicos (ahorrador esteroideo)
ACGtratamiento biológico
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GCA & takayasu & aortitisbiológicos
anti-TNF TCZ
INEFICAZinducir remisión
(estudios doble-ciego)
EFICAZ
(casos clínicos)
EFICAZ
(casos clínicos)
ACG
EFICAZ
(casos clínicos)aortitis
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Vasculitis 1ª Aortitis
Giant cell arteritis frecuente
Takayasu’s arteritis ~ obligatoria
ANCA-associated vasculitis rara
Enfermedad sistémica
Idiopathic aortitis obligatoria
Relapsing polychondritis frecuente
Chronic periaortitis frecuente
Cogan syndrome frecuente
Behcet’s disease rara
IgG4-related systemic disease rara
Rheumatoid arthritis rara
Ankylosing spondylitis rara
Crohn’s disease rara
Thromboangiitis obliterans rara
Sarcoidosis rara
aortitis
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
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n= 25 pacientes con Takayasu refractario
Ann Rheum Dis 2008
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
Takayasu
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Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients with Takayasu Arteritis: Experience From a Referral Center with Long-Term Follow-up Jean Schmidt1, Tanaz A. Kermani2, A. Kirstin Bacani2, Cynthia S. Crowson2, Eric L. Matteson2 and Kenneth J. Warrington2, 1Amiens University Hospital, Amiens, France, 2Mayo Clinic, Rochester, MN Presentation Number: 1502
Efficacy and Tolerance of Infliximab In Refractory Takayasu Arteritis: French Multicenter Study Arsene Mekinian, Antoine Neel, Jean Sibilia, Pascal Cohen, Jerome Connault, Marc Lambert, Laure Federici, Sabine Berthier, jean Noel Feissinger, Bertrand Godeau, Isabelle Marie, Loic Guillevin, Presentation Number: 1500
N= 15 TakayasuInfliximab: 5 mg/kg 5 mg/kg [3-5] every 6 weeks [4-8]. A partial or good overall response was noted in 13/15 cases (87%),
N= 20 Takayasu (infliximab n=17, adalimumab n= 2 , etanercept n=1)remisión en 19/20 pacientes (95%)
GCA & takayasu & aortitisbiológicos
Takayasu
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GCA & takayasu & aortitisbiológicos
sarcoidosisadalimumab
Clin Exp Rheumatol 2012
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GCA & takayasu & aortitisbiológicos
sarcoidosisadalimumab
Clin Exp Rheumatol 2012
![Page 25: actualització del tractament de les vasculitis · VASOS GRANDES Arteritis de células gigantes Arteritis de Takayasu VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN) Enfermedad de Kawasaki](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013010/5f5f1f9f64cc9b18480db09b/html5/thumbnails/25.jpg)
VASOS GRANDES Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu
VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki
VASOS PEQUEÑOS Granulomatosis de WegenerPoliangeítis microscópica (PAM)S. Churg-StraussPúrpura de Schoenlein-HenochVasculitis de la crioglobulinemia esencialAngeítis leucocitoclástica cutánea
A&R 1994
Conferencia de nomenclatura de las vasculitis Chapel Hill, 1993
clasificaciónvasculitis
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• Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral
• Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)
• Vasculitis refractarias
• Resumen: esquema terapéutico
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento
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•Refractarias (10-30%)•Recidivas (15 – 60%)•Toxicidad tratamiento
MORBI-MORTALIDAD
Haas M et al. Am J Kidney Dis 2000
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento clásico
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• Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral
• Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)
• Vasculitis refractarias
• Resumen: esquema terapéutico
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento
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Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
Lapraik et al Rheumatology 2007
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Ann Rheum Dis 2009
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
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Corticoides + MTX o CYM
Generalizada grave
Creat > 5,6 mg/dl
Generalizadagrave
Creat < 5,6 mg/dl
Corticoides + CYM vo/ev
Corticoides + CYM + Plasm
remisión
Lapraik et al Rheumatology 2007
3-6 meses
Vasculitis ANCAs+
localizada/ temprana no grave
Creat <1.7 mg/dl
INDU
CCIÓ
N
cambio AZA/MTX/MFM
bajar AZA/MTX/MFM
24-48 meses
MANT
ENIM
IENT
O
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
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Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM)
Vasculitis ANCAs+
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
estudiosEUVAS
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
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De Groot et al, A&R 2005
Generalizadas tempranas no graves:MTX
NORAM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
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• 100 VNS• Creat.< 1.7 mg/dl • Todos: Pred 1 mg/k/d• MTX vo (20–25 mg) vs.
CFM (2 mg/kg/d) vo • Buena respuesta si no
vasculitis extensa (p .04) o afectación pulmonar
MTX CFMo pInfección 5 5Leucopenia 3 14 .012Transaminasas 7 1 .036
inducción-remisión NORAM
De Groot et al, A&R 2005
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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inducción-remisión NORAM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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inducción-remisión NORAM
MTX
CYM
P= 0.056
Median duration of followup was 6 years (range 0.1–10.8 years)
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM)
Vasculitis ANCAs+
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
estudiosEUVAS
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad
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(n)ev/vo
dosispulso CFM vasculitis
Haubitz 22/25 0.75 g/ m2/ 4 sem WG/PAM
Adu 24/30 15 mg/ kg/ 3 sem WG/PAM/cPAN
Guillevin 27/23 0.75/m2/ 3 sem WG
Adu QJMed 1997Haubitz A&R 1998
Guillevin A&R 1997
CYM vo: 2 mg/kg/día
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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Groot (EUVAS) Ann Inter Med 2009
CYCLOPS
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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newly diagnosed generalized ANCA-associated vasculitis + renal involvement
Ran
dom
izac
ión
Screening Período de tratamiento
semanas2 40
CYM vo2 mg/kN= 73
7 10 13CYM ev
15 mg/kN= 76 16 19 22 25
AZA 2 mg/k[ [N= 149
Mes 6
0 2 4 7 10 13 17 20 23 26
Groot (EUVAS) Ann Inter Med 2009
CYCLOPS
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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Lecciones del CYCLOPS
• CYM ev es tan efectiva como la CYM vo
• CYM ev: un 50% de reducción en la dosis acumulada de CYM
• CYM ev es probablemente más segura que la CYM vo
CYCLOPS
Groot (EUVAS) Ann Inter Med 2009
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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CYCLOPS
Ann Rheum Dis 2012:71:955–960
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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CYCLOPS
Ann Rheum Dis 2012:71:955–960
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
p= 0.029
Median duration of follow-up was 4.3 years (IQR, 2.95–5.44 years
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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CYCLOPS
Ann Rheum Dis 2012:71:955–960
CYM vo/ev“ahorrar” CYM
Median duration of follow-up was 4.3 years (IQR, 2.95–5.44 years
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
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•Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral
•Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)
•Vasculitis refractarias
•Resumen: esquema terapéutico
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento
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Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) IGEVsETN (WGET)RTX (RITUXVAS)RTX (RAVE)
MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
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• Inmunomodulador• No inmunosupresor• Poca iatrogenia
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Inmunoglobulinas ev
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Estudios (n) dosis eficacia
No controlados: Jayne 7 0.4 g/d (x5) Global Lancet 1991
Richter 15 0.2 g/d (x5) VRA, pielClin Exp Immunol 1995
Jayne 6 0.5 g/d (x4) BVASBr J Rheumatol 1996
Controlado: Jayne 17/17 0.4 g/d (x5) BVASQ J Med 2000
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Inmunoglobulinas ev
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Único ciclo: 0.4 g/d (x 5)Asociado a esteroides /IS estables
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Jayne et al. Q J Med 2000
Inmunoglobulinas ev
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•VNS refractarias •Asociado a esteroides /IS estables•[0.4 g/d (x 5 días)]/mes x 6 meses
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Martínet et al. Arthritis Rheum 2008
Inmunoglobulinas ev
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Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) IGEVsETN (WGET)RTX (RITUXVAS)RTX (RAVE)
MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
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• Randomizado, doble-ciego, controlado-placebo • Tratamiento standard: (+ETN)
• Esteroides + CFM o MTX
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
WGETetanerceptdoble-ciego
n= 174
WEGENT
X
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Remisión >6 meses Baja actividad >6 meses0
20
40
60
80
100
%
Etanercept Placebo
Eficacia
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
etanercept WGET
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
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Muertes Tumores sólidos0
2
4
6
8
Etanercept Placebo
p= .01
(n)
Efectos secundarios graves
6
0
4
2
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
etanercept WGET
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
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•Receptor soluble/ monoclonales anti-TNF
•Randomización opinable
CRíTICA
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
etanercept WGET
Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005
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Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl
Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl
Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl
MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) IGEVsETN (WGET)RTX (RITUXVAS)RTX (RAVE)
MEPEX(plasmaféresis)
MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)
Vasculitis ANCAs+
Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual
tto adaptado a gravedad
INDU
CCIÓ
N MA
NTEN
IMIE
NTO
![Page 58: actualització del tractament de les vasculitis · VASOS GRANDES Arteritis de células gigantes Arteritis de Takayasu VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN) Enfermedad de Kawasaki](https://reader031.vdocuments.co/reader031/viewer/2022013010/5f5f1f9f64cc9b18480db09b/html5/thumbnails/58.jpg)
Célula T
RESPUESTA CELULAR
ACGTAKAYASU
GranulomaCME (VHC+)PAN (VHB+)
PSH
PAM
Célula BRESPUESTA
HUMORAL
WegenerChurg-Strauss
InmunocomplejosANCA
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
vasculitis: necrotizante/no necrotizante
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Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
Stone. N Engl J Med 2010
RAVErituximab
n= 197
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RTX 375 mg/m2
N= 99
ScreeningR
ando
miz
ació
n
Inducción remisión6 meses
CYM vo 2 mg/k/d
N= 98
AZA 2 mg/k/d[ ]N= 197
01 2 3
Mantenimiento 12 meses
meses0 3 6
[
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
RAVE
Primary Outcome 1. Sustained remission (BVAS = 0) at 6 months2. Severe adverse events (CTCAE grade ≥ 3) at 2 years
Stone. N Engl J Med 2010
rituximabdoble ciego
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6471
67
5562
42
0
20
40
60
80
100
BVAS= 0 (+ pred= 0) BVAS= 0 (+ pred <10) BVAS= 0
RTXCYM
NS NS < .05
101 pacientes con brote grave(excluidos 96 onset)
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
rituximab RAVE
RAVE: RESULTADOS6 meses
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31
22
34 33
0
20
40
60
80
100
AEs total ≥1 EAs grado 3
RTXCYM
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
rituximab RAVE
< .05NS
Stone. N Engl J Med 2010
RAVE: RESULTADOS6 meses
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RTX 375 mg/m2
N= 99
ScreeningR
ando
miz
ació
n
Inducción remisión6 meses
CYM vo 2 mg/k/d
N= 98
AZA 2 mg/k/d[ ]N= 197
01 2 3
Mantenimiento 12 meses
meses0 3 6
[
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
RAVE
Primary Outcome 1. Sustained remission (BVAS = 0) at 6 months2. Severe adverse events (CTCAE grade ≥ 3) at 2 years
Stone. N Engl J Med 2010
rituximabdoble ciego
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Un solo ciclo de RTX (4 semanas) es tan efectivo como 18 meses de CYM vo + AZA
resultados: 12 &18 meses
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
RAVE
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Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
[Epub ahead of print] A&R 2012
RTX Protocolizado frente a demanda
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RTX 1g x2
N= 45
ScreeningR
ando
miz
ació
nPeríodo de tratamiento
2 40
[N= 106
Mes 6
rituximabVasculitis ANCAs+
refractarias
RTX Protocolizado frente a demanda
No protocolo1g x2 ó
375 mg/m2N= 28
12 18 24 30
Esteroides IS
A&R 2012
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
[
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96
12
27
93
73
21
0
20
40
60
80
100
remisión brote 2 años S infecciones
RTX protocoloRTX demanda
Median follow-up: 31 (4-56) months, protocol patients versus 22 (6-84) months, non-protocol patients
p<.001
A&R 2012
rituximab RTX Protocolizado frente a demanda
Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias
*
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RESUMEN
•El tratamiento de la ACG se fundamenta en esteroides a dosis altas, el MTX probablemente sea de utilidad, los anti-TNF parecen ineficaces, y TCZ está pendiente de confirmar su utilidad.
•El tratamiento clásico de las vasculitis necrotizantes sistémicas se fundamenta en esteroides a dosis altas y ciclofosfamida.
•Distintas alternativas terapéuticas consiguen evitar o reducir esa pauta tóxica y en ocasiones ineficaz.
•El RTX (estudio RAVE) es el primer biológico que demuestra eficacia en las vasculitis ANCAs +.
Barcelona 27 de octubre del 2012