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Instituto Nacional de Medicina Genómica
Dra. Alessandra Carnevale Investigadora en Ciencias Médicas
Instituto Nacional de Medicina Genómica
www.inmegen.gob.mx
ABORDAJE GENÓMICO DE LAS ENFERMEDADES MENDELIANAS
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EL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO A LOS 12 AÑOS
2013: • Avances espectaculares en la ciencia y en la tecnología • Disminución en los costos • Gran cantidad de datos genéticos • Avances en el conocimiento de la estructura y función del genoma • Avances en el conocimiento de las bases moleculares de las enfermedades
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NUEVAS TECNOLOGÍAS
• Secuenciación masiva de ácidos nucleicos
• Genotipificación masiva de SNPs
• Análisis de expresión génica
• Proteómica • Bioinformática y
acceso a bancos de datos
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SECUENCIACIÓN MASIVA • Lo más relevante: velocidad, precisión, magnitud y
disminución de costo.
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Sorpresas Pocos genes para tantas proteínas…
pero abundante splicing alternativo
1997 Previo al genoma ~100,000
2000 Borrador del genoma humano 30-40,000
2002 Borrador del ratón 25-30,000
2007 Humano final, ratón, rata, perro 21,000
microRNA y lincRNA miles de reguladores y represores
Gran variabilidad estructural del genoma
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Expresión ectópica or heterocronica (raro, excepto en cancer)
Propiedades nuevas
Pérdida de función (gran mayoría)
Ganancia de función
Proteína normal
Expresión inapropiada en tiempo o sitio
Proteína anormal
Variación en DNA
Cantidad disminuida
Cantidad aumentada
Enfermedad
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POLIMORFISMOS MOLECULARES
Variaciones en la secuencia de DNA presentes en al menos el 1% de la población normal
SNPs CNVs
Aprox 99.9%
Gran variabilidad estructural del genoma
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IMPORTANCIA DE LOS POLIMORFISMOS
Ø Participan en la diversidad humana normal, es decir, nos confieren individualidad en: Ø características físicas y
fisiológicas Ø en susceptibilidad o resistencia
a enfermedades Ø en la respuesta a medicamentos
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MEDICINA GENÓMICA Caracterización de genes y de variantes genómicas
Mutaciones responsables
Variantes asociadas a enfermedades complejas
Respuesta a fármacos
Bases biológicas enfermedades
Selección de farmacoterapia
Desarrollo de fármacos
Medicina predictiva, preventiva, personalizada participativa
Tratamiento
Diagnóstico molecular
Susceptibilidad a enfermedades
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COMPONENTE GENÉTICO DE LAS ENFERMEDADES
Contribución de factores ambientales
Contribución de factores genéticos
Etiología
ambiental
Etiología
multifactorial
Etiología Genética
a) monogénica
b) cromosómica
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MONOGENICAS Ø Un solo gen responsable Ø Mutaciones con alta
penetrancia Ø Poca influencia del
ambiente Ø Riesgo de recurrencia es
de acuerdo a forma de herencia
Ø Gran número de enfermedades poco frecuentes
MONOGÉNICAS o MENDELIANAS
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DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES MENDELIANAS
• Manifestaciones clínicas • Exámenes de laboratorio y
gabinete de acuerdo al cuadro clínico
• Estudios bioquímicos para trastornos metabólicos
• Historia familiar
Síndrome de Marfán
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PADECIMIENTOS MENDELIANOS O MONOGÉNICOS
• Autosómicos • Dominantes • Recesivos
• Ligados al X • Recesivos • Dominantes
Herencia autosómica dominante
Herencia autosómica recesiva
Herencia recesiva ligada al X
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ANALISIS DE LIGAMIENTO EN FAMILIAS
AB CD
CD
CD
AD
AD
AD
CC
CC
AC AC AC
AC AC
AC AC
BC
BC
AA
AA
• En los 80s se descubrieron marcadores polimórficos que sirvieron para mapear genes
• E. de Huntington, 1983, • Diez años entre localizar el
gen y clonar el gen e identificar mutación en EH.
• Distrofia muscular de Duchenne, 1987
• Fibrosis quística 1989 Identificar cosegración del marcador y la enfermedad en diferentes familias informativas
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ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS
Ø Diagnóstico molecular Ø Prenatal Ø Presintomático
Ø Tratamiento Ø Cambio en estilo de
vida Ø Evitar exposiciones
Ø Identificación de portadores en enfermedades recesivas
Ø Conocimiento de fisiopatología
Ø Nuevos tratamientos
La frecuencia de las mutaciones difiere entre las poblaciones
La mayoría de los estudios en población de origen europeo
La población Mexicana es heterogénea y mezcla de europeo , amerindio y africano
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ABORDAJE GENÓMICO EN DESÓRDENES MENDELIANOS
SECUENCIACIÓN DE ÚLTIMA GENERACIÓN • Heterogeneidad genética:
– Diferentes genes responsables del mismo cuadro clínico
• Síndromes muy raros – Pocas familias – Casos esporádicos
Impacto: Genes conocidos ��� antes del PGH: ~70��� ahora: ~3000
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CARDIOMIOPATÍA DILATADA (DMD) • Dilatación y alteración de contracción del
VI o ambos • Es la primera causa de insuficiencia
cardiaca y de trasplante de corazón. • Falla cardiaca, arritmias y muerte súbita • La supervivencia una vez sintomática es
de 80% a 5 años. • 50% idiopática y de estas 20-50% es de
origen genético, o sea familiar • El modo de herencia es AD (90%), AR
(1-2%), RLX (5-10%) y mitocondriales. • Tiene expresividad variable y penetrancia
incompleta dependiente de la edad.
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MUTACIONES • Más de 40 diferentes genes son causales de CMD
Familiar, de los cuales 30 bien caracterizados. • La frecuencia de las mutaciones es baja (6-8% a <1) y
varía entre países. No hay ningún estudio en México.
� Los genes codifican: � Proteínas sarcoméricas (cadena pesada de b-miosina,
troponina cardiaca T, troponina C y troponina I). � Proteínas del músculo cardiaco LIM (CLP), cypher/ZASP
(LBD3) y vinculina (VCL), desmoplaquina (DSP), desmina (DES), teletonina (TCAP), tafazzina (G4.5).
� Proteínas del complejo asociado a distrofina que incluye la d-sarcoglicano (SGCD) y distrofina (DMD).
� Otras: proteínas de la membrana, núcleo, citoesqueleto, unión intercelular y mitocondria.
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SECUENCIACIÓN DE ÚLTIMA GENERACIÓN PARA DIAGNÓSTICO DE CMD
• Diseño de plataforma con los 30 genes conocidos • Captura y enriquecimiento de todos los genes en las muestras a diagnosticar • Secuenciar en equipo de última generación • Identificar mutaciones conocidas
• Variantes no descritas??
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SECUENCIACIÓN DE ÚLTIMA GENERACIÓN PARA DIAGNÓSTICO DE CMD
• Diseño de pipeline para predecir patogenicidad de variantes nuevas y reducir el número
• Análisis de segregación
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SECUENCIACIÓN DE ÚLTIMA GENERACIÓN
Secuenciación de exoma completo • Heterogeneidad genética:
– Búsqueda de nuevos genes responsables de un mismo cuadro clínico
• Síndromes muy raros – Pocas familias – Casos esporádicos
• Técnica posible y costo efectiva
• Se secuencia ~2% del genoma, se simplifica análisis
• Lo más costoso, enrequecimiento del exoma.
• Identificación de variantes causales y genes candidatos
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Secuenciación de exoma completo
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SÍNDROME DE KABUKI Retardo en desarrollo psicomotor y crecimiento posnatal con talla baja (83%) Hipotonía, hiperelasticidad de articulaciones Defectos cardiacos (30%) Facies peculiar, pabellones prominentes Defectos del tracto urinario (50%), Otitis de repetición en la infancia
• En 10 afectados, secuenciación masiva de exoma mostró variantes causales en MLL2.
• Con secuenciación capilar de los exones del gen se encontraron 35 diferentes mutaciones.
• MLL2 participa en regulación de expresión de genes
• Falta de MLL2 altera metilación de histonas y activación de algunos genes lo cual causa anormalidades en desarrollo.
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FIBROSIS QUISTICA 1989 = gen
Más de 1800 mutaciones
La proteína CFTR es canal de cloro
Mutaciones alteran cantidad o función del canal
Secreciones mucosas espesas y viscosas
• Enfermedad pulmonar crónica • Diarrea crónica • Talla y peso < tercera percentila • Cloruros en sudor elevados • Análisis de grasa en heces positiva • Hermanos con mismo cuadro
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FRECUENCIA DE MUTACIONES DEL GEN CFTR EN LA POBLACIÓN MEXICANA
MUTACION No. ALELOS FRECUENCIA AFECTADOS México Mundial % %
ΔF508 79 40.70 67.1 G542X 12 6.10 3.4 ΔI507 5 2.50 0.6 S549N 5 2.50 N1303K 4 2.06 1.8 R75X 3 1.54 406-IG⃗A 3 1.54 I148T 3 1.54 2055de19 2 1.03 935de1A 2 1.03 I506T 2 1.03 3199de16 2 1.03 2183AA ⃗G 2 1.03 Otras mutaciones 21 10.70 Total 34 145 79.34 En la muestra estudiada no se encontró la G551D cuya frecuencia es 1.3%
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IDENTIFICACIÓN DE GEN Y DE MUTACIONES RESPONSABLES
• Diagnóstico molecular • Nuevos tipos de tratamientos:
– Agentes que mejoran el transporte de la proteína mutante deltaF508 a la membrana apical de las células (Curcumina)
– Agentes como PTC124 (Ataluren) que corrige codón STOP en mutaciones tipo I como G542X
– Agentes que aumenten la actividad residual del CFTR en mutaciones tipo III y IV como G551D (Ivacaflor)y A455E
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FENILCETONURIA
• 1:10.000 a 20.000 RN • Autosómica recesiva • Gen en 12q22-q24.1 • >500 mutaciones producen
PKU clásica, moderada y leve • Diagnóstico prenatal y
detección de portadores • En México el INP se secuenció
el gen en 47 pacientes (94 alelos)
• Se encontraron 2 mutaciones nuevas y una (c.60+5G>T) en 10/11 casos de Jalisco con efecto de fundador
• Tratamiento con dieta pobre en fenilalanina
• Y tetrahydrobiopterin, (BH4) en pacientes respondedores
• Pacientes con c.60+5G>T no responden
• Se requiere identificar la mutación
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RIESGOS Y RETOS • Los defectos genéticos son poco frecuentes y el
desarrollo de medicamentos caro • Presiones económicas que ponen en riesgo la transición
de fase experimental a fase de aplicación • Conflicto de intereses entre médicos, pacientes,
gobiernos, industria farmacéutica • Los avances biológicos no beneficien al paciente tan
rápidamente o se creen inequidades para el acceso • Retos:
• Desarrollar nuevos procedimientos diagnósticos y tratamientos efectivos
• Llevarlos al mercado de una manera socialmente sustentable
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RIESGOS • Estigmatización basada en el
genotipo
• Discriminación genética contra:
- una persona - una familia - etnia o población • Paternalismo vs respeto a la
autonomía • Invasión de la privacidad de
los datos genéticos • Inequidad en los servicios
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HALLAZGOS IMPREVISTOS
• Son hallazgos con posible importancia para la salud o la reproducción en un participante en una investigación o en el estudio de una familia y que es descubierto durante el estudio pero que estaba fuera de los objetivos del mismo
• Ejemplo: en microarreglo sugiere variante génica o cromosómica
• an IF on a genomic microarray suggesting a genetic or chromosomal variant of potential clinical importance beyond the variants or genotype- phenotype associations directly under study.
• an IF of misattributed paternity or parentage in a genetic family study.
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FENILCETONURIA INCIDENCIA 1:10.000 a 20.000 recién nacidos HERENCIA Autosómica recesiva ANÁLISIS MOLECULAR Gen en 12q22-q24.1 31 mutaciones que producen la PKU clásica, leve e hiperfenilalaninemia Diagnóstico prenatal y detección de portadores
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GENÉTICA CLÍNICA • Alcance: individual y familiar • Propósitos:
– Diagnóstico – Manejo integral de paciente – Tratamientos efectivos – Asesoramiento genético
• Autonomía • Elección informada • Control personal
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Instituto Nacional de Medicina Genómica
FENILCETONURIA CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO-TRATAMIENTO
• Mutaciones que producen <15% actividad in vitro causan PKU clásica y no responden a BH4. Si permiten actividad >20%, cuadro moderado y responden a BH4
• Mutaciones que afectan sitio de splicing causan cuadros variables dependiendo de lectura
• Heterocigotos compuestos mutación leve/clásica producen diferentes cuadros clínicos por complementación alélica
• La respuesta a BH4 para ciertas combinaciones está muy bien estudiada
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LOS GRANDES RETOS CÓMPUTO • Científicos capacitados en biología, cómputo, matemáticas, estadística • Herramientas para:
– Análisis de enorme cantidad de datos
– Integrar y almacenar datos con acceso y protección
EDUCACIÓN • Conceptos de probabilidad y riesgo • Integrar genómica en curricula de profesionales de la salud • Educación al público sobre genómica en salud y otras áreas
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LOS GRANDES RETOS GENÓMICA Y SOCIEDAD
En investigación: • Protección de participantes • Percepción de beneficios y riesgos • Marcadores de ancestría y percepción de etnicidad • Poblaciones vulnerables
Aspectos jurídicos: • Propiedad intelectual • Regulación de pruebas genéticas
En medicina genómica: • Comunicación con pacientes • Acceso justo a estudios genómicos • Asegurarse de validez de pruebas • Diagnóstico pre-implantación,
prenatal y presintomático
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EPIGENÉTICA • Los mecanismos
epigenéticos se alteran por factores y procesos:
• Desarrollo (in útero y niñez
• Químicos ambientales • Drogas y medicamentos • Edad • Dieta
• Cambios en la metilación de las islas CpG
• Cambios en las histonas Efectos en la salud: • Cáncer • Autoinmunes • Mentales • Diabetes