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7/25/2019 34 Coagulacion Sanguinea

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Coagulacin

sangunea 34

1

Va comn

Red de fibrina

Va 2Va 1

FXa

Figura 34-2

Las tres vas implicadas en laformacin de la red de fibrina.

FibrinaFibrina

Capaendotelial

LUZ DEL VASO

EritrocitoatrapadoPlaqueta activada

Subendotelio

Figura 34-1

Cogulo de sangre formado por untrombo de plaquetas activadas y unared de fibrina en el sitio de la lesindel vaso.

I. VISIN GENERAL

La formacin de cogulos sanguneos (coagulacin) tiene por objetivo detener

rpidamente la hemorragia causada por la afectacin de un vaso sanguneoy mantener un volumen sanguneo constante (hemostasia). La coagulacinse consigue a travs de la vasoconstriccin y la formacin de un cogulo(trombo) que consiste en una agregacin de plaquetas y una red de la protenafibrina que estabiliza el trombo hemosttico. La coagulacin est relacionadacon las membranas de la superficie de las plaquetas y los vasos sanguneosafectados (fig. 34-1). [Nota: si la formacin del cogulo se produce en unvaso intacto de manera que la luz se ocluye y se impide el flujo sanguneo,puede tener lugar una trombosis, puede producirse una afeccin tisular gravey puede incluso sobrevenir la muerte. Es lo que ocurre, por ejemplo, en uninfarto de miocardio.] Los procesos que limitan la formacin de cogulos enla zona de la afeccin y que eliminan el cogulo una vez iniciado el procesode reparacin del vaso tambin desempean funciones importantes en lahemostasia. [Nota: explicar por separado la formacin del trombo hemostticoy la formacin de la red de fibrina facilita la presentacin de estos procesosen los que intervienen muchos componentes y muchos pasos. No obstante,ambos estn interrelacionados para mantener la hemostasia.]

II. FORMACIN DE LA RED DE FIBRINA

En la formacin de la red de fibrina intervienen nicamente dos vas queconvergen para formar una va comn (fig. 34-2). En cada va, los principalescomponentes son protenas (llamadas factores) designadas por nmerosromanos. Los factores son glucoprotenas sintetizadas y segregadas princi-palmente por el hgado. [Nota: varios factores tambin reciben otros nombres.Por ejemplo, el factor activo X (FXa),el punto de convergencia de la va,

tambin se conoce como factor Stuart.]

A. Cascada proteoltica

Dentro de las vas, se establece una cascada en la que las protenaspasan de una forma inactiva, o cimgeno, a una forma activa por escisinproteoltica en la que el producto protenico de una reaccin de activacininicia otra. La forma activa de un factor se designa con una a minsculadespus del nmero. Las protenas activas FIIa, FVIIa, FIXa, FXa, FXIayFXIIason enzimas que actan como serina proteasascon especificidad


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como la tripsina y, por lo tanto, escinden un enlace peptdico del extremocarboxlico de un residuo de arginina o lisina en un polipptido. Por ejem-plo, el FIX (factor Christmas) se activa a travs de la escisin de la argini-na 145 y la arginina 180 por parte de FXIa (fig. 34-3). La cascada proteol-tica produce una enorme aceleracin de la velocidad, porque unaproteasaactiva puede producir muchas molculas de producto activo, cada una delas cuales, a su vez, puede activar muchas molculas de la figura siguienteen la cascada. En algunos casos, la activacin puede ser debida a uncambio conformacional de la figura en ausencia de protelisis. [Nota: lasprotenas no proteolticas constituyen protenas accesorias (cofactores)de las vas. El FIII, el FV y el FVIII son las protenas accesorias.]

B. Funcin de la fosfatidilserina y el calcio

La presencia del fosfolpido cargado negativamente fosfatidilserina (FS)y de los iones de calcio cargados positivamente (Ca2+) acelera la velocidadde algunos pasos de la cascada.

1. Fosfatidilserina cargada negativamente: la FS se localiza principal-mente en la cara intracelular (citoslica) de la membrana plasmtica.Su exposicin indica lesin de las clulas endoteliales que revisten losvasos sanguneos. La FS tambin queda expuesta en la superficie de

las plaquetas activadas.

2. Iones de calcio: el Ca2+se une a los residuos de g-carboxiglutamato(Gla) cargados negativamente que hay en determinadas serina protea-sas de la coagulacin (FII, FVII, FIX y FX), lo que facilita la unin deestas protenas a los fosfolpidos expuestos (fig. 34-4). Los residuosGla son buenos fijadores del Ca2+gracias a sus dos grupos contiguoscarboxlicos cargados negativamente (fig. 34-5). [Nota: el uso de sus-tancias quelantes, tales como citrato de sodio que fija Ca2+, en lassondas o bolsas que se utilizan para extraer sangre impide que stase coagule.]

C. Formacin de residuos de -carboxiglutamato

La g-carboxilacin es una modificacin postraduccional en la que losresiduos de glutamato 9-12 (en el extremo amino o N de la figura diana)son carboxilados en el carbono g, por lo que se forman residuos Gla. Elproceso tiene lugar en el retculo endoplsmico rugoso (RER) del hgado.

1. -carboxilacin: esta reaccin de carboxilacin requiere un sustratoprotenico, O2, CO2, g-glutamilcarboxilasay la forma hidroquinona de lavitamina K como coenzima (fig. 34-6). En la reaccin, la forma hidroqui-nona de la vitamina K se oxida a su forma epxido a medida que el O2se reduce a agua. [Nota: la vitamina K, una vitamina liposoluble (v. pg.389), se reduce y pasa de la forma quinona a la forma hidroquinona dela coenzima por medio de la vitamina K reductasa(fig. 34-7).]

2. Inhibicin por warfarina: la formacin de residuos Gla es sensible a

la inhibicin por warfarina, un anlogo sinttico de la vitamina K queinhibe la enzima vitamina K epxido reductasa (VKOR). Se requierereductasa,un complejo protenico integral de la membrana del RER,para regenerar la forma hidroquinona funcional de la vitamina K apartir de la forma epxido generada en la reaccin de g-carboxilacin.As pues, la warfarina constituye un anticoagulante que inhibe la coa-gulacin actuando como antagonista de la vitamina K. Las sales dewarfarina se utilizan desde el punto de vista teraputico para limitar laformacin de cogulos. [Nota: la warfarina se utiliza comercialmentecomo sustancia para controlar plagas, como es el caso del veneno para

2 34. Coagulacin sangunea

FIX

Arg 145 Arg 180

S S

1 2

FXIa

(factor Christmas)

Figura 34-3

Activacin del FIX (factor Christmas)mediante protelisis por parte delfactorserina proteasa FXIa.[Nota:la activacin puede tener lugar porcambio conformacional de algunode los factores.] a, activo; Arg, arginina.

SANGRE

H3N+

COO

FII, FVII, FIX, FX

COO

OOC

OOC

Fosfolpidos de membrana

COO

Ca2+Puente

de calcio Ca

2+

Gla

Polipptido

Figura 34-4

El Ca2+facilita la unin de factoresque contienen -carboxiglutamato(Gla) a los fosfolpidos dela membrana. F, factor.

Polipptido

C

O

CHNH

CH2CH

Residuo decarboxi-glutamato

COO

COO

Figura 34-5

Residuo de -carboxiglutamato.


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ratas. Fue sintetizada por la Wisconsin Alumni Research Foundation,de ah el nombre.]

Las diferencias genticas (genotipos) en el gen de lasubunidad 1 del complejo VKOR (VKORC1)influyenen la respuesta del paciente a la warfarina. Por ejem-plo, un polimorfismo en la regin del promotor del gendisminuye la expresin gnica, lo que hace que seforme menos VKORy en consecuencia se requierauna menor dosis de warfarina para conseguir unaconcentracin teraputica. Tambin son conocidoslos polimorfismos de la enzima del citocromo P450(CYP2C9) que metaboliza warfarina. En 2010, laFood and Drug Administration de Estados Unidos

aadi una tabla de dosis basada en el genotipo enel prospecto de la warfarina (dentro del envase). Lainfluencia de la gentica en la respuesta de un indi-viduo se conoce como farmacogentica.

D. Vas

Hay tres vas distintas que intervienen en la formacin de la red de fibrina:la va extrnseca, la va intrnseca y la va comn. La produccin de FXapor parte de las vas extrnseca e intrnseca inicia la va comn (v. fig.34-2).

1. Va extrnseca:en esta va interviene una figura, el factor tisular

(FT), que no est en la sangre pero que se halla expuesto cuandolos vasos sanguneos se lesionan. El FT (FIII) es una glucoprotenatransmembrana abundante en el subendotelio vascular. Se trata deuna protena accesoria extravascular y no de una proteasa.Cualquierlesin que exponga FIII a la sangre rpidamente (en segundos) iniciala va extrnseca (o del FT). Una vez expuesto, el FT se une a unaprotena circulante que contiene Gla, el FVII, que se activa a travsde un cambio conformacional. [Nota: el FVII tambin puede activarseproteolticamente a travs de la trombina(v. apartado 3 ms adelante).]La unin de FVII al FT requiere la presencia de Ca2+y de fosfolpidos.

II. Formacin de la red de fibrina 3

CH2

CH

OC O

OC O

Vitamina K

Warfarina

-glutamilcarboxilasa

O2

, CO2 Gla + 2H2O

CH2

CH2

OC O

Glu

Vitamina K epxido reductasa

Vitamina K(forma hidroquinona) (forma epxido)

(reducida) (oxidada)

Grupo R

Polipptido

Figura 34-6

-carboxilacin de un residuo de glutamato (Glu) a -carboxiglutamato (Gla) por la -glutamilcarboxilasaque requiere vitamina K.El carbono aparece en color azul.

Vitamina K

reductasa

VKOR

Vitamina K (quinona)

Vitamina K (hidroquinona)

Vitamina K (epxido)

-glutamil-

carboxilasa

O

CH3

O

R

OH

CH3

OH

R

O

CH3

O

R

O

Figura 34-7

Ciclo de la vitamina K. VKOR, vitamina Kepxido reductasa.


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A continuacin se forma el complejo FT-FVIIay activa el FX medianteprotelisis (fig. 34-8). En consecuencia, la activacin del FX por lava extrnseca tiene lugar en asociacin con la membrana. La va ex-trnseca es inactivada rpidamente por el inhibidor de la va del factortisular (IVFT) que, por medio de un proceso dependiente de FXa,seune al complejo FT-FVIIa y evita la posterior produccin de FXa. [Nota:el FT y el FVII son exclusivos de la va extrnseca.]

2. Va intrnseca: todos los factores protenicos que intervienen en la vaintrnseca se encuentran en la sangre y son, por lo tanto, intravascula-res. La va intrnseca consta de dos fases: la fase de contacto y la fasede activacin del FX, ambas con carencias conocidas.

a. Fase de contacto:en esta fase tiene lugar la activacin del FXII(factor de Hageman) a FXIIa mediante un cambio conformacional atravs de la unin a una superficie negativa. Las carencias de FXII(o de las otras protenas de esta fase, ciningeno y precalicrena,de alto peso molecular) no causan problemas hemorrgicos, loque cuestiona la importancia de esta fase en la coagulacin. Noobstante, la fase de contacto desempea un papel clave en la infla-

macin. [Nota: el FXII puede activarse proteolticamente mediantetrombina(v. apartado 3 ms adelante)].

b. Fase de activacin del factor X:la secuencia de acontecimientosque lleva a la activacin del factor X a FXapor medio de la vaintrnseca es iniciada por el FXIIa(fig. 34-9). El FXIIa activa elFXI, y el FXIa activa el FIX, una protena que contiene Gla. El FIXase combina con el FVIIIa (una protena accesoria de transmisinhemtica [no enzimtica]), y el complejo activa el FX, una serinaproteasa que contiene Gla. [Nota: el complejo que contiene FIXa,FVIIIa y FX se forma en regiones de la membrana expuestas ycargadas negativamente, y el FX es activado por el FXa. A veces sehace referencia a este complejo como Xasa. La unin del complejoa los fosfolpidos de la membrana requiere Ca2+.]

c. Carencia del factor XII: una carencia del FXII no provoca un tras-torno hemorrgico. Esto es as porque el FXI, la siguiente protenade la cascada, puede ser activada proteolticamente por la trombina(v. apartado 3 ms adelante).

d. Hemofilia: la hemofilia es una coagulopata, una alteracin en lacapacidad para coagular. La hemofilia A (la forma ms frecuentede hemofilia) se debe a una carencia del FVIII, mientras que lacarencia del FIX produce hemofilia B. Cada carencia se caracterizapor una menor capacidad para coagular o por un retraso en dichacapacidad, as como por la formacin de cogulos anormalmentefriables (que se rompen fcilmente). Esto puede manifestarse, porejemplo, con hemorragia articular (fig. 34-10). El grado de altera-

cin del factor determina la gravedad de la enfermedad. La terapiaactual de la hemofilia es el tratamiento restitutivo de factores, queutiliza factores obtenidos a partir de sangre humana mezcladao mediante tecnologa de ADN recombinante. El objetivo es eltratamiento restitutivo de genes. Los genes de ambas protenas sehallan en el cromosoma X, por lo que la hemofilia es un trastornoligado a dicho cromosoma. [Nota: la carencia de FXI produce untrastorno hemorrgico al que a veces se hace referencia comohemofilia C.]


FXIIa

FXIa

FIX

(Gla)FIXa

Ca2+

FVIIIa[FVWFVIII]

FX

(Gla) Ca2+

Cogulo de fibrina

F L

FL

FVW

FXI

FXa

Figura 34-9

Fase de activacin del FX de la vaintrnseca. [Nota: el factor de VonWillebrand (FVW) estabiliza el FVIIIen la circulacin.] a, activo; F, factor;FL, fosfolpido; Gla, -carboxiglutamato.

FT (FIII)FVII

(Gla)

[FVIIaFT(FIII)]

FX

(Gla)

Cogulo de fibrina

Ca2+

FL

Ca2+

, FL

IVFT

FXa

Figura 34-8

Va extrnseca o del factor tisular (FT).La unin del FVII al FT expuesto (FIII)activa el FVII. [Nota: la va se inhiberpidamente con el inhibidor de la va delfactor tisular (IVFT).] a, activo; F, factor;

FL, fosfolpido; Gla, -carboxiglutamato.


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La inactivacin de la va extrnseca por el IVFT causauna dependencia de la va intrnseca para la produc-cin continuada de FXa. Esto explica por qu lossujetos con hemofilia sangran incluso aunque la vaextrnseca se mantenga intacta.

3. Va comn: el FXa producido tanto en la va intrnseca como en laextrnseca inicia la va comn, una secuencia de acontecimientos queprovoca la generacin de fibrina (FIa) (fig. 34-11). El FXase relacionacon el FVa (una protena accesoria de transmisin hemtica [no en-zimtica]) y, en presencia de Ca2+y fosfolpidos, forma un complejounido a la membrana al que se hace referencia como protrombinasa.El complejo escinde la protrombina (FII) a trombina(FIIa).[Nota: elFVa potencia la actividad proteoltica del FXa.] La unin de Ca2+a losresiduos Gla del FII facilita la unin del FII a la membrana y al complejoprotrombinasa,con la posterior escisin a trombina. La escisin separala regin que contiene Gla, liberando trombinade la membrana y, porlo tanto, liberndola para activar fibringeno (FI) a la sangre. [Nota: esel nico ejemplo de escisin de una protena Gla que provoca la libera-

cin de un pptido que contiene Gla. El pptido se desplaza al hgadodonde se cree que acta como seal para aumentar la produccin deprotenas coagulantes.] Se ha aprobado el uso clnico limitado de losinhibidores orales directos del FXacomo anticoagulantes.

Una mutacin puntual habitual (G20210A) en la queuna adenina (A) sustituye a una guanina (G) en elnucletido 20210 de la regin sin traducir 3 del gende la protrombina hace que la concentracin de pro-trombina en el torrente circulatorio sea mayor. Estoproduce trombofilia, una enfermedad que se carac-teriza por una mayor tendencia a coagular.

a. Conversin del fibringeno en fibrina por parte de la trom-bina:el fibringeno es una glucoprotena soluble que se sintetizaen el hgado. Consta de dmeros de tres cadenas polipeptdicas

II. Formacin de la red de fibrina 5

Protrombina (FII)(Gla)

Ca2+

FLFXa

Va intrnseca

Va extrnsecaTrombina (FIIa)+ pptido que contiene Gla

[FXaFVa]

(protrombinasa)

Fibrina (FIa)Fibringeno

FVa

Figura 34-11

Generacin de fibrina por el FXay va comn. a, activo; F, factor; FL, fosfolpido; Gla, -carboxiglutamato.

Figura 34-10

Hemorragia continua a los espaciosarticulares (hemartros) en un sujeto conhemofilia.


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III. Limitacin de la coagulacin 7

Existen pruebas analticas para evaluar la va extrn-seca desde el inicio hasta el final pasando por la vacomn (tiempo de protrombina [TP] utilizando trom-boplastina y expresado como ndice internacionalnormalizado [INR]) y la va intrnseca desde su inicio

hasta el final pasando por la va comn (tiempo detromboplastina parcial activado [TTPa]). La trombo-plastina es una combinacin de fosfolpidos + FIII. Underivado, la tromboplastina parcial, slo contiene laparte de fosfolpidos porque no se requiere FIII paraactivar la va intrnseca.

III. LIMITACIN DE LA COAGULACIN

La capacidad de limitar la coagulacin a las zonas afectadas (anticoagu-lacin) y eliminar los cogulos una vez estn en marcha los procesos dereparacin (fibrinlisis) son aspectos muy importantes de la hemostasia.

Estas acciones las llevan a cabo protenas que inactivan los factores de lacoagulacin unindose a ellos y eliminndolos del torrente circulatorio odegradndolos, y protenas que degradan la red de fibrina.

A. Protenas que inactivan

Las protenas sintetizadas por el hgado y por los propios vasos sangu-neos equilibran la necesidad de formar cogulos en los sitios del vasodonde hay lesin con la necesidad de limitar su formacin ms all de lazona afectada.

Va intrnseca(amplifica, mantiene)

FXII FXIIa

FXI FXIaFIIa

FIX FIXa

FVIII FVIIIaFIIa

Va extrnseca(inicia)

FVII

FVIIaFT

FIIa

FX FXa FX

FV FVaFIIa

Protrombina (FII) Trombina(FIIa)+ pptido Gla

Fibringeno Fibrina (FIa) + fibrinopptidos

Cogulo de fibrina (con enlaces transversales)

FXIIIa FXIIIFIIa

Va comn

FT (FIII), Ca2+, FL

IVFT

Ca2+, FL

chispa

Ca2+, FL Ca2+, FL

Ca2+, FL

FIIa

Figura 34-15

Representacin completa de la coagulacin sangunea fisiolgica por medio de la formacin de un cogulo de fibrina con enlacestransversales (duro). a, activo; F, factor; FL, fosfolpido; FT, factor tisular; Gla, -carboxiglutamato; IVFT, inhibidor de la va del factortisular.

Serina proteasas

Proteasasque contienen Gla

Protenas accesorias

II, VII, IX, X, XI, XII

II, VII, IX, X

III, V, VIII

Figura 34-16

Factores protenicos de la cascadade la coagulacin organizados por funcin.La forma activada debera indicarse conuna a despus del numeral. [Nota: el Ca2+es el IV. No hay VI. El I (fibrina) no esunaproteasani una protena accesoria.El XIII es una transglutaminasa.]

Gla, -carboxiglutamato.


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1. Antitrombina:la antitrombina III (ATIII), a la que tambin se hace refe-rencia simplemente como antitrombina (AT), es una protena hepticaque viaja por el torrente circulatorio. Inactiva la trombina libre unin-dose a ella y transportndola al hgado (fig. 34-17). As pues, la ATIIIelimina trombina del torrente circulatorio, impidiendo que intervengaen la coagulacin. [Nota: la ATIII es un inhibidor de la serina proteasao serpina. Una serpina contiene un asa reactiva a la que se une unaproteasa especfica. Una vez unida, la proteasa escinde un enlacepeptdico en la serpina provocando un cambio conformacional queincorpora la enzima en un complejo covalente. La a1-antitripsina (v.pg. 50) es tambin una serpina.] La afinidad de la ATIII por la trombina

aumenta mucho cuando la ATIII se une a la heparina, un glucosamino-glucano intracelular que liberan los mastocitos en respuesta a la lesinasociado a los vasos sanguneos. La heparina, un anticoagulante, seutiliza teraputicamente para limitar la formacin de cogulos. [Nota:a diferencia del anticoagulante warfarina, que tiene un inicio lento,una semivida larga y se administra por va oral, la heparina es deinicio rpido, tiene una semivida corta y requiere una administracinintravenosa. Es habitual recurrir a una pauta en la que se superponganambos frmacos para tratar la trombosis.] La ATIII tambin inactiva elFXa y las otras serina proteasasde la coagulacin, el FIXa,el FXIa,elFXIIay el complejo FVIIa-FT. [Nota: la AT se une a un pentasacridoespecfico dentro de la forma oligosacrida de la heparina. La inhibi-cin de FIIa requiere la forma oligosacrida, mientras que la de FXa

requiere slo la pentasacrida. El fondaparinux, una versin sintticadel pentasacrido, se utiliza clnicamente para inhibir el FXa.]

2. Complejo protena C-protena S:la protena C, una protena circu-lante que contiene Gla y se sintetiza en el hgado, es activada por latrombina asociada a trombomodulina. La trombomodulina, una pro-tena integral de la membrana de las clulas endoteliales, se une a latrombinay en consecuencia disminuye la afinidad de la trombinaporel fibringeno y aumenta su afinidad por la protena C. La protena C

junto con la protena S, tambin una protena que contiene Gla, formael complejo de la protena C activada (APC)que escinde las protenasaccesorias FVa y FVIIIa necesarias para la actividad mxima de FXa(fig. 34-18). La protena S contribuye al anclaje del APC al cogulo. Latrombomodulina modula a continuacin la actividad de la trombina,con-

virtindola de una protena coagulante a una protena anticoagulante, ypor lo tanto limita la extensin de la coagulacin. El factor V Leiden esuna forma mutante del FV (la glutamina es sustituida por arginina enla posicin 506) que es resistente al APC. Constituye la causa heredi-taria ms frecuente de trombofilia en Estados Unidos, con la frecuenciams alta en la poblacin caucsica. En los heterocigotos, el riesgo detrombosis venosa es siete veces mayor que en la poblacin normal, yen los homocigotos este riesgo es 50 veces ms alto. [Nota: las mujerescon el FV Leiden corren un riesgo incluso mayor de trombosis duranteel embarazo o cuando toman estrgenos.]


FIIa(en la sangre)

[FIIATIIIheparina]ATIII, heparina [FIIATIII] + heparina

(al hgado)

Figura 34-17

Inactivacin del FIIa (trombina)por medio de la unin de la antitrombina III (ATIII) y el transporte al hgado. [Nota: la heparina

aumenta la afinidad de la ATIII por el FIIa.] a, activo; F, factor.

Trombina (FIIa)

Protena C

Fibrina (FIa)Fibringeno

Protena C activada(APC)(Gla)

Protena S(Gla)

ComplejoAPC

FVa, FVIIIaProductospeptdicos

Trombomodulina

Figura 34-18

Formacin y accin del complejoAPC.a, activo; F, factor; Gla, -carboxiglutamato.


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IV. Formacin del trombo hemosttico 9

La trombofilia (hipercoagulabilidad) puede ser debida:a carencias de las protenas C, S y ATIII; a la presen-cia del FV Leiden y a anticuerpos antifosfolpidos, ya la produccin excesiva de protrombina (mutacinG20210A). [Nota: la formacin de un trombo en lasvenas profundas de la pierna (trombosis venosa pro-

funda, o TVP) puede causar una embolia pulmonar siel cogulo (o parte del mismo) se rompe, se desplazaa los pulmones y bloquea la circulacin.]

B. Fibrinlisis

Los cogulos son parches temporales que deben eliminarse una vezque la reparacin ha empezado. El cogulo de fibrina es escindido porla protena plasmina a productos de la degradacin de la fibrina (fig.34-19). [Nota: cuantificar el dmero D, un producto de la degradacin dela fibrina que contiene dos dominios D con puentes transversales y esliberado por accin de la plasmina,puede ser til para evaluar la extensinde la coagulacin (v. fig. 34-12).] La plasminaes una serina proteasa

generada a partir del plasmingeno por activadores del plasmingeno.ste, segregado por el hgado al torrente circulatorio, se une a la fibrina yse incorpora a los cogulos a medida que se forman. El activador tisulardel plasmingeno (tPA), sintetizado por clulas endoteliales vascularesy segregado en una forma inactiva en respuesta a la trombina,se vuelveactivo cuando se une a fibrina-plasmingeno. La plasmina unida y el tPAevitan as la accin de sus inhibidores, la a2-antiplasmina (una serpina)y los inhibidores del activador del plasmingeno, respectivamente. Unavez disuelto el cogulo de fibrina, la plasmina y el tPA vuelven a estardisponibles para sus inhibidores. En pacientes que han sufrido un infartode miocardio o un ictus isqumico puede llevarse a cabo la fibrinlisisteraputica con un tratamiento comercialmente disponible a base de tPAfabricado con tcnicas de ADN recombinante. [Nota: la urocinasa es un

activador del plasmingeno (uPA) sintetizado en una variedad de tejidosy originalmente aislado a partir de la orina. La estreptocinasa (de las bac-terias) tambin activa el plasmingeno y acta tanto sobre plasmingenolibre como sobre plasmingeno unido a fibrina.]

El plasmingeno contiene motivos estructurales co-nocidos como dominios kringle que intervienen enlas interacciones entre protenas. La lipoprotena (a)[Lp(a)] tambin contiene dominios kringle y, en conse-cuencia, compite con el plasmingeno para unirse ala fibrina. El potencial para inhibir la fibrinlisis puedeconstituir la base de la asociacin entre la Lp(a) ele-vada y el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular

(v. pg. 237).

IV. FORMACIN DEL TROMBO HEMOSTTICO

Las plaquetas (trombocitos) son pequeos fragmentos enucleados de me-gacariocitos que se adhieren al colgeno expuesto del endotelio daado, seactivan y se agregan para formar un trombo hemosttico (fig. 34-20). Parareferirse a la formacin de este trombo se habla de hemostasia primaria.

plasminai

Fibrina

Plasmingeno

tPAi

2-antiplasmina

Fibrina-plasmingeno

Fibrina-plasmina-tPAa

PAI

tPAi

+ plasmina+tPAa

Productosde degradacin

de la fibrina

Figura 34-19

Fibrinlisis. a, activo; i, inactivo;PAI, inhibidor del activador del

plasmingeno; tPA, activador tisulardel plasmingeno. [Nota: la plasminaunida a fibrina evita la accin de suinhibidor.]

Plaquetas

Leucocitos

Eritrocitos

Figura 34-20

Comparacin del tamao entre plaquetas

eritrocitos y leucocitos.


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+DAGPIP2 IP3

Liberacin de Ca2+

Trombinaunida a receptor activado porproteasa

Fosfolipasa C

Protena cinasa C

Fosfolipasa A2

TXA2

Desgranulacin

Serotonina

Vasoconstriccin

Activacin de otras plaquetas

ADPPDGF

FVW

FVa,

FXIIIa

+

+

+

Figura 34-22

Activacin de las plaquetas por trombina.[Nota: los receptoresactivados porproteasason un tipo de receptor acopladoa protena G.] ADP, difosfato de adenosina; DAG, diacilglicerol;F, factor; FVW, factor de Von Willebrand; IP3, trifosfatode inositol; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas;PIP2, fosfoinositol bisfosfato;TXA2, tromboxano A2.

En un adulto normal hay 150 000-450 000 plaquetas pormicrolitro de sangre. Tienen una semivida de hasta 10 das,perodo tras el cual son captadas por el hgado y el bazo ydestruidas. Hay pruebas analticas que determinan el n-mero de plaquetas y su actividad.

A. Adhesin

En la adhesin de plaquetas al colgeno expuesto en elsitio del vaso donde hay la lesin interviene la protenafactor de Von Willebrand (FVW). Este factor se une alcolgeno y las plaquetas se unen al FVW por mediode la glucoprotena Ib (GPIb), un componente de uncomplejo receptor de membrana (GPIb-V-IX) situadoen la superficie de la plaqueta (fig. 34-21). La unin alFVW detiene el movimiento de avance de las plaquetas.[Nota: la carencia del receptor para el FVW produceel sndrome de Bernard-Soulier, un trastorno en el quese constata una disminucin en la funcin y el nmerode plaquetas.] El FVW es una glucoprotena liberada porlas plaquetas que tambin se sintetiza y segrega en lasclulas endoteliales. Adems de intervenir en la uninde las plaquetas al colgeno, el FVW tambin se uneal FVIII sanguneo y lo estabiliza. La carencia de FVWproduce la enfermedad de Von Willebrand (EVW), la al-teracin hereditaria ms frecuente en la capacidad paracoagular (coagulopata). Se trata de una enfermedaddebida a una menor unin de las plaquetas al colgeno ya una carencia de FVIII (debido a la mayor degradacin).Las plaquetas tambin pueden unirse directamente alcolgeno a travs del receptor de membrana GPVI. Unavez adheridas, las plaquetas se activan. [Nota: la afecta-cin del endotelio tambin expone FIII, lo que inicia la vaextrnseca de la coagulacin sangunea y la activacindel FX (v. fig. 34-8).]

B. Activacin

Una vez adheridas a las zonas daadas, las plaque-tas se activan. En esta activacin intervienen cambiosmorfolgicos (forma) y la desgranulacin, el procesopor medio del cual las plaquetas segregan el contenidode sus grnulos ay d(o densos). Las plaquetas activa-das tambin exponen FS en la superficie. La trombinaes el activador ms potente de las plaquetas, se une areceptores activados por proteasas,un tipo de receptoracoplado a protena G (GPCR), que hay situados enla superficie de las mismas (fig. 34-22) y los activa. Latrombinase asocia principalmente con protenas Gq(v.

pg. 205), que provocan la activacin de la fosfolipasaCy un aumento del diacilglicerol (DAG) y el trifosfato deinositol (IP3). [Nota: la trombomodulina, a travs de suunin a trombina,disminuye la capacidad de la trombinapara activar las plaquetas (v. fig. 34-18).]

1. Desgranulacin:el DAG activa la protena cinasaC,un fenmeno clave para la desgranulacin. El IP3provoca la liberacin de Ca2+ (procedente de losgrnulos densos). El Ca2+activa la fosfolipasa A2,que

Receptor de GPIbPlaquetas expuestas

al colgeno FVW

Capaendotelial

Plaquetas

uetas ex ues

telial

PlaquetasLUZ

Figura 34-21

Unin de plaquetas por medio del receptor de laglucoprotena Ib (GPIb) al factor de Von Willebrand (FVW).El FVW se une al colgeno expuesto en el sitio de la lesin.


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escinde fosfolpidos de membrana para liberar cido araquidnico, elsustrato para la sntesis de tromboxano A2 (TXA2) en las plaquetasactivadas por ciclooxigenasa-1 (COX-1)(v. pg. 214). El TXA2producevasoconstriccin, aumenta la desgranulacin y se une a los GPCR delas plaquetas induciendo la activacin de otras plaquetas. Hay que re-cordar que el cido acetilsaliclico inhibe de manera irreversible la COXy, por consiguiente, la sntesis de TXA2, y se hace referencia al mismocomo frmaco antitromboctico. La desgranulacin tambin producela liberacin de serotonina y disfosfato de adenosina (ADP) de los grnu-los. La serotonina provoca vasoconstriccin. El ADP se une los GPCRde la superficie de las plaquetas y activa otras plaquetas. [Nota: algunosfrmacos antitrombocticos, como el clopidogrel, son antagonistas de losreceptores de ADP.] El factor de crecimiento derivado de las plaquetas(que interviene en la cicatrizacin de las heridas), el FVW, el FV, el FXIIIy el fibringeno son otras protenas liberadas de los grnulos a. [Nota:el factor activador de plaquetas (FAP) un ter fosfolpido (v. pg. 202)sintetizado por una variedad de tipos celulares tales como las clulasendoteliales y las plaquetas, se une a los receptores de FAP (GPCR)que hay en la superficie de las plaquetas y los activa.]

2. Cambio de forma: el cambio de forma de las plaquetas activadas,

que pasan de discoidales a esfricas con prolongaciones de tiposeudpodo que facilitan las interacciones entre las plaquetas y entrestas y la superficie (fig. 34-23), empieza con la liberacin de Ca2+de los grnulos densos. El Ca2+unido a calmodulina interviene en laactivacin de la cinasa de la cadenas ligeras de miosina que fosforilala cadena ligera de miosina (v. pg. 151), lo que provoca una reorga-nizacin importante del citoesqueleto de las plaquetas.

C. Agregacin

La activacin provoca cambios drsticos en las plaquetas que llevan asu agregacin. Los cambios estructurales en el receptor de la superficie(GPIIb/IIIa) exponen los sitios de unin al fibringeno. Las molculas defibringeno unidas juntan las plaquetas activadas entre s (fig. 34-24),

con un nico fibringeno capaz de unir dos plaquetas. El fibringeno esconvertido a fibrina por la trombinay a continuacin se forman puentestransversales covalentes con el FXIIIa,procedente tanto de la sangrecomo de las plaquetas. [Nota: la exposicin de FS en la superficie de lasplaquetas activadas permite la formacin del complejo Xasa(VIIIa, IXa,Xy Ca2+) con la posterior formacin de FXa y la generacin de trombina.] Lafibrina refuerza el trombo hemosttico. [Nota: la presencia poco frecuentede alteraciones en el receptor de fibringeno de las plaquetas producetrombastenia o enfermedad de Glanzmann (una disminucin en la funcinde las plaquetas), mientras que los autoanticuerpos de este receptorconstituyen una causa de trombocitopenia inmunitaria (disminucin delnmero de plaquetas).]

La activacin innecesaria de plaquetas se impide porque:1)una pared vascular intacta separada de la sangre poruna monocapa de clulas endoteliales impide el contactode las plaquetas con el colgeno; 2)las clulas endote-liales sintetizan prostaglandina I2(PGI2, o prostaciclina)y xido ntrico, cada uno de los cuales provoca vasodi-latacin, y 3)las clulas endoteliales tienen una ADPasade la superficie celular que convierte ADP a AMP.

IV. Formacin del trombo hemosttico 11

Plaqueta inactivada(forma discoidal)

Plaqueta activada(forma esfrica con seudpodos)

Ca2+

Plaqueta inactivada(forma discoidal)

Plaqueta activada(forma esfrica con seudpodos)

Ca2+

Figura 34-23

Las plaquetas activadas sufren

un cambio conformacionaliniciado por Ca2+.


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FVWGPIb

GPIIb/IIIa

Capa endotelial

PlaquetasFibringeno

Colgeno expuesto del subendotelio

etasPlaqu

Ib/II

no

Ia

ial

GPI

r n g

Capa endotel

LUZ

Figura 34-24

Unin de plaquetas por fibringeno a travs de la glucoprotena de los receptores (GP) IIb/IIIa. [Nota: las formas de la molculade fibringeno representan los dos dominios D y E.] FVW, factor de Von Willebrand; GPIb, receptor Ib de la glucoprotena.

V. RESUMEN DEL CAPTULO

La formacin de cogulos sanguneos (coagulacin) tiene por objetivo detener rpidamente la hemorragia de unvaso sanguneo daado para mantener un volumen de sangre constante (hemostasia).La coagulacin se lleva a caboa travs de la formacin de un cogulo (trombo) que consiste en una agregacin de plaquetas (trombocitos)y una redde la protena fibrina (fig. 34-25). La herida de un tejido daa los vasos sanguneos y expone colgeno. Las plaquetas seadhierenal colgeno expuesto,se activany se agregan para formar un trombo hemosttico. En la adhesin intervieneel factor de Von Willebrand (FVW).ste se une al colgeno y las plaquetas se unen al FVW a travs de la GPIb delcomplejo del receptor de la superficie de la plaqueta. La carencia de FVW causa la enfermedad de Von Willebrand,lacoagulopatacongnita ms frecuente. Una vez adheridas, las plaquetas se activan. Su activacin implica cambios deforma(de discoidal a esfrica con seudpodos) y la desgranulacin,el proceso a travs del cual las plaquetas liberan elcontenido de sus grnulos. La trombinaes el activador ms potente de las plaquetas. Se une a receptores acoplados

a protena G y activados por proteasa que hay en la superficie de las plaquetas. Las plaquetas activadas liberan sus-tancias que provocan vasoconstriccin (serotonina y tromboxano A2[TXA2]), incorporan y activan otras plaquetas(difosfato de adenosina y TXA2) y sostienen la formacin de un cogulo de fibrina(factor [F] V, FXIII y fibringeno).La activacin produce cambios en las plaquetas que llevan a su agregacin. Los cambios estructurales en un receptorde la superficie (GPIIb/IIIa) exponen sitios a los que el fibringeno puede unirse. Las molculas de fibringeno unen lasplaquetas entre s. El fibringeno es activado a fibrina por la trombina y a continuacin el FXIIIa,una transglutaminasaprocedente tanto de la sangre como de las plaquetas, hace que se formen puentes transversales.El trombo hemostticoinicialmente laxo (hemostasia primaria)es reforzado por la red de fibrina (hemostasia secundaria).

En la formacin de la red de fibrinaintervienen las vas extrnsecae intrnseca(y los factores protenicos asociados)que convergen en el FXa para formar la va comn.Muchos de los factores protenicos son serina proteasas con espe-cificidad de tipo tripsina.El Ca2+se une a los residuos de -carboxiglutamato(Gla)cargados negativamente que hayen determinadas protenas de la coagulacin (FII, FVII, FIX y FX), lo que facilita la unin de estas protenas a la fosfati-dilserina expuesta en el sitio de la lesin y en la superficie de las plaquetas. La -glutamilcarboxilasa y su coenzima, la

forma hidroquinona de la vitamina K,son necesarias para la formacin de residuos Gla. En la reaccin, la vitamina K seoxida a la forma no funcional epxido.La warfarina, un anlogo sinttico de la vitamina K utilizado clnicamente parareducir la coagulacin, inhibe la enzima vitamina K epxido reductasa que regenera la forma reducida funcional. La vaextrnseca se inicia con la exposicin de FIII (factor tisular [FT]) ,una protena accesoria, en el subendotelio vascular.El FT expuesto se une a una protena circulante que contiene Gla, el FVII,y la activa a travs del cambio conformacional.A continuacin el complejo FT-FVIIase une a FX y lo activa mediante protelisis. La va extrnseca se inhibe rpidamentecon el inhibidor de la va del factor tisular. La va intrnseca se inicia con el FXIIa,que activa el FXI, y el FXIa activa elFIX. El FIXa se combina con el FVIIIa (una protena accesoria) y el complejo activa el FX. La carencia de FVIII producehemofilia A,mientras que la carencia de FIX produce hemofilia Bque es menos frecuente. El FXase relaciona con el


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V. Resumen del captulo 13

Coagulacin sangunea

Cogulo hemosttico Red de fibrina

Adhesin de plaquetas al colgenoexpuesto a travs del factor de Von Willebrand -carboxilacin de

FII, FVII, FIX, FX

Cambio de forma

de las plaquetas

Activacin de plaquetasmediada por trombina

Desgranulacin

(liberacin de materiales)

Warfarina, un antagonistade la vitamina K

FVa, FVIIIa

-glutamilcarboxilasaque requiere vitamina K

por

por

mediada por

inhibida por

Fibringeno y suconversin a fibrina

requiere la formacin de un

Cogulo en la zona de la lesin

por la formacin de

seguido de

en la que interviene

Ca2+

mediado por

produce

Agregacin de plaquetas

precisagenerada por

Va extrnsecaVa intrnseca

en la que intervienenen la que intervienen

[FIIFVIIa]

FXI FXIa

FXIIa

FIX FIXa

FVIII FVIIIa

Las carencias congnitasproducen hemofilia

FX

FXa

mediante protelisis

Va comn

inicia

en la que interviene

FII (protrombina)

FIIa(trombina)

FI FIa (fibrina)

[FVaFXa]

causa

Trombofilia

formacin de puentes transversalesde fibrina mediante

FV Leiden

El cogulo de fibrinacon puentes transversales

estabiliza el tapn hemostticodegradado por Plasmina

Mayor cantidad

unida a

unida ae inactivada por

degrada

Complejo protena Cactivada

Antitrombina III

activan

causa la formacin de

Trombomodulina

FXIIIa

incluye

Figura 34-25

Mapa conceptual de la coagulacin sangunea. a, activo; F, factor.


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Preguntas de estudio

Elija la mejor respuesta.

En el caso de las preguntas 34.1 a 34.5, hay que hacer co-rresponder la protena de la coagulacin ms apropiada a ladescripcin.

A. FI. F. FVIII.B. FII. G. FIX.C. FIII. H. FX.D. FV. I. FXI.

E. FVII. J. FXIII.34.1 Este factor activa componentes de las vas intrnseca,

extrnseca y comn.

34.2 Este factor convierte el cogulo soluble en un coguloinsoluble.

34.3 Este factor inicia la va comn.

34.4 Este factor es una protena accesoria que potencia laactividad del factor Xa.

34.5 Es un factor serina proteasa que contiene g-carboxiglu-tamato de la va extrnseca.

34.6 En qu paciente el tiempo de protrombina no se veraafectado y el tiempo de tromboplastina parcial activadosera mayor?

A. En un paciente tratado con cido acetilsaliclico.

B. En un paciente con una hepatopata terminal.

C. En un paciente con hemofilia.

D. En un paciente con trombocitopenia.


Respuesta correcta = C. El tiempo de protrombina(TP) mide la actividad de la va extrnseca desdeel inicio hasta el final pasando por la va comn,y el tiempo de tromboplastina parcial activada(TTPa) mide la actividad de la va intrnseca desdeel inicio hasta el final pasando por la va comn.Los pacientes con hemofilia carecen del factor (F)VIII (hemofilia A) o del FIX (hemofilia B), compo-nentes de la va comn. La va extrnseca se man-tiene intacta, por lo que el TP no se ve afectadoy el TTPa es mayor. Los pacientes tratados concido acetilsaliclico y los que sufren trombocito-penia presentan alteraciones en la funcin y elnmero de plaquetas, respectivamente, y no enlas protenas de la cascada de la coagulacin. Enconsecuencia, ni el TP ni el TTPa se ven afecta-dos. Los pacientes con una hepatopata terminaltienen reducida la capacidad para sintetizar prote-nas de la coagulacin. Tanto el TP como el TTPason mayores.

FVa(una protena accesoria) que forma protrombinasaque escinde la protrombina (FII) para formar trombina (FIIa).A continuacin, la trombinaescinde el fibringeno para formarfibrina (FIa). Los monmeros de fibrina se asocian yforman un cogulo de fibrina soluble (blando).Las molculas de fibrina se unen por puentes transversales por la accindel FXIIIay se forma un cogulo de fibrina insoluble (duro).Las protenas sintetizadas por el hgado y los propiosvasos sanguneos equilibran la coagulacin con anticoagulacin.La antitrombina III,un inhibidor de la serina proteasao serpina,se une a la trombina sangunea y la elimina. Su afinidad por la trombinaaumenta con la heparina,que se

utiliza teraputicamente para limitar la formacin de cogulos. La protena C,una protena que contiene Gla, es activadapor el complejo trombina-trombomodulina.La trombomodulina disminuye la afinidad de la trombinapor el fibringenohaciendo que pase de ser una protena de la coagulacin a una protena de la anticoagulacin. La protena C junto conla protena S(una protena que contiene Gla) forma el complejo protena C activada (APC)que escinde las protenasaccesorias FVay FVIIIa. El factor V Leidenes resistente al APC. Constituye la enfermedad tromboflicacongnita msfrecuente en Estados Unidos. El cogulo de fibrinaes escindido (fibrinlisis) por la protena plasmina,una serinaproteasagenerada a partir de plasmingenopor activadores del plasmingenotales como el activador tisular delplasmingeno (tPA).El tPA recombinante tiene utilidad clnica. Los trastornos hemostticos y de la coagulacin puedenprovocar desviaciones en la capacidad para coagular. El tiempo de protrombinay el tiempo de tromboplastina parcialactivadosirven para evaluar la cascada de la coagulacin.

Respuestas correctas = B, J, H, D, E. La trombina(FII) se forma en la va comn y activa componen-tes en cada una de las tres vas de la cascada dela coagulacin. El factor (F)XIII, una transgluta-minasa, forma puentes transversales covalentesasociados a monmeros de fibrina, por lo queconvierte un cogulo soluble en uno de insoluble.La generacin de FXa en las vas intrnseca yextrnseca inicia la va comn. El FV aumenta laactividad del FXa. Es una de las tres protenas ac-cesorias (no proteasas). Las otras son el FIII (fac-tor tisular) y el FVIII (que forma un complejo conel FIX para activar el FX). El FVII es una serinaproteasa, que contiene g-carboxiglutamato, queforma complejos con el FIII en la va extrnseca.


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V. Resumen del captulo 15

34.7 Cul de las siguientes puede descartarse en un pa-ciente con trombofilia?

A. Una carencia de antitrombina III.

B. Una carencia de factor IX.

C. Una carencia de protena C.

D. Un exceso de protrombina.

E. La expresin del factor V Leiden.

34.8 Las directrices actuales para el tratamiento de pacientescon ictus isqumico agudo (un ictus causado por uncogulo de sangre que obstruye un vaso que irriga elcerebro) incluyen la recomendacin de utilizar activadortisular del plasmingeno (tPA) enseguida tras el iniciode los sntomas. La recomendacin se basa en que esel tPA el que activa:

A. La antitrombina III.

B. El complejo de la protena C activada.

C. El receptor para el factor de Von Willebrand.

D. La serina proteasa que degrada fibrina.

E. La trombomodulina.

34.9 La adhesin, activacin y agregacin de plaquetas pro-porciona la agregacin inicial en el sitio del vaso dondehay la lesin. Cul de las siguientes afirmaciones conrespecto a la formacin de este trombo hemosttico escorrecta?

A. Las plaquetas activadas sufren un cambio de formaque disminuye su rea superficial.

B. La formacin de un trombo hemosttico se impide enlos vasos intactos mediante la produccin de trombo-xano A2por parte de las clulas endoteliales.

C. La fase de activacin requiere la produccin de mo-nofosfato de adenosina cclico.

D. En la fase de adhesin interviene la unin de pla-quetas al factor de Von Willebrand por medio de laglucoprotena Ib.

E. La trombina activa plaquetas unindose a un receptoracoplado a protena G y activado por proteasas yprovocando la activacin de la protena cinasa A.

34.10 Varios das despus de haber sometido su hogar auna desratizacin, los padres de una nia de 3 aosestn preocupados por si su hija podra haber ingeridolas bolitas envenenadas. Despus de llamar al serviciotelefnico de intoxicaciones, deciden llevar a su hija aurgencias. Las analticas revelan un tiempo de trombinay de tromboplastina parcial activada prolongados y unadisminucin de la concentracin de factor (F)II, FVII, FIX

y FX. Por qu la administracin de vitamina K sera unaestrategia razonable para tratar a esta paciente?

Respuesta correcta = B. Las carencias sintom-ticas de factores de la coagulacin estn aso-ciadas a una menor capacidad para coagular(coagulopata). No obstante, la trombofilia secaracteriza por una mayor tendencia a coagular.Las opciones A, C, D y E producen trombofilia.

Respuesta correcta = D. El activador tisular delplasmingeno (tPA) convierte el plasmingeno enplasmina. La plasmina (una serina proteasa) de-grada la red de fibrina, eliminando la obstruccindel flujo sanguneo. La antitrombina III junto con laheparina se une a la trombina y la llevan al hgado,disminuyendo as su disponibilidad sangunea. Elcomplejo de la protena C activada degrada lasprotenas accesorias FV y FVIII. El receptor deplaquetas para el factor de Von Willebrand no seve afectado por el tPA. La trombomodulina se unea la trombina y la convierte de una protena de lacoagulacin a una de la anticoagulacin disminu-

yendo su activacin de fibringeno y aumentandosu activacin de protena C.

Respuesta correcta = D. La fase de adhesin enla formacin del trombo hemosttico comienzacon la unin de factor de Von Willebrand a un re-ceptor (glucoprotena Ib) situado en la superficiede las plaquetas. El cambio de forma de discoidala esfrica con seudpodos aumenta el rea su-perficial de las plaquetas. El tromboxano A2sesintetiza en las plaquetas. Provoca la activacinde las plaquetas y vasoconstriccin. El disfos-fato de adenosina liberado procede de plaquetasactivadas y al mismo tiempo activa plaquetas.La trombina acta principalmente a travs de re-ceptores acoplados a protenas Gqprovocando laactivacin de la fosfolipasa C.

Muchos venenos para roedores son superwarfa-rinas, frmacos con una semivida prolongada enel cuerpo. La warfarina inhibe la g-carboxilacin(produccin de residuos g-carboxiglutamato,o Gla) y las protenas de la coagulacin, cuyacantidad se constata que es menor, son lasproteasas que contienen Gla de la cascada de

la coagulacin. [Nota: las protenas C y S de laanticoagulacin tambin son protenas que con-tienen Gla.] Puesto que la warfarina acta comoun antagonista de la vitamina K, la administracinde vitamina K es una estrategia razonable.

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