“Detección precoz de la hepatitis alcohólica: ¿Es posible?”
José AltamiranoMD
Servicio de Medicina Interna. Hospital Quirón Salud. Barcelona, España.
• Historia Natural EHA .
• EHA-HA: La magnitud del problema.
• Protocolo Diagnóstico Actual.
• Disminuir la Mortalidad: Diagnósticoprecoz de EHA-HA?
Historia Natural e Impacto en Desenlaces
Altamirano J & BatallerR . Nat RevGastroenterol Hepatol. 2014
EHAHISTORIA NATURAL
Unpublished. CLASH study (Courtesy DrBataller)
Esteatosis
Fibrosis
Cirrosis
Normal
20-‐40%
8-‐20%
CHC
3-‐10%
80-‐90%
Descompensación(+ infecciones)
20-‐40%
EsteatohepatitisAlcohólica
HepatitisAlcohólica
Precoz/CompensadoEsteatohepatitis
(ASH)
> 60-80 g/día H> 40-60 g/día M
Genero (mujeres)Cantidad, tipo bebida, “binge drinking”VHC, VHB, VIH HemocromatosisFactores genéticos (PNLP3)Obesidad y/o desnutriciónTabaquismo
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
0 100 200 300 400analysis time
ashsubtype = 0: ASH2 ashsubtype = 1: ASH1
Kaplan-Meier survival estimates, by ashsubtype
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
0 2000 4000 6000 8000analysis time
ashsubtype = 0: ASH2 ashsubtype = 1: ASH1
Kaplan-Meier survival estimates, by ashsubtype
Time (Days)
Alcoholic Hepatitis
Early/compensated ASH
Alcoholic Hepatitis
Early/compensated ASH
Time (Days)
• Historia Natural EHA .
• EHA-HA: La magnitud del problema.
• Protocolo Diagnóstico Actual.
• Disminuir la Mortalidad: Diagnósticoprecoz de EHA-HA?
Las Hepatopatías Son Las Únicas Enfermedades Con Tasas De Mortalidad Crecientes En Los Últimos 40 Años
Williams R. Lancet 2014
Impacto de la EHA En La Carga De Cirrosis a Nivel Mundial
Stain E & Cruz-Lemini M, et al. J Hepatol 2016
EHA es la Principal Causa de Costes en Hospitalización (USA)
Schmidt M, et al. AASLD 2015
Shah N et al, EASL 2017
Avanzada Inicial
Global Lack of Early Referral of Patients withAlcoholic Liver Disease (GLADIS)
n= 3453 pacientes 17 centros/ 5 continentes
• Historia Natural EHA .
• EHA-HA: La magnitud del problema.
• Protocolo Diagnóstico Actual.
• Disminuir la Mortalidad: Diagnósticoprecoz de EHA-HA?
Biopsia Hepática Transyugular(recomendada)
Todos ausentes
Alguno presente
HEPATITIS ALCOHOLICAPROBABLE
Diagnosticada Clínicamente
CARÁCTERÍSTICAS CLÍNICA DE HEPATITIS ALCOHÓLICA• -‐
Factores de Confusión
Presentación ClínicaIngesta enólica de ALTO RIESGO prolongada, Reciente inicio de Ictericia, fatiga, Ascitis, Edemas, Prurito, Fiebre, Hepatomegaliadolorosa, Agitación , Asterixis, Confusión, Esplenomegalia.
Valores BioquímicosAumento abrupto de BT (> 3 mg/dl), AST>ALT (usualmente >2X VLN),GGT >100 U/mL, Albumina <3.0 g/L, INR >1.5, Leucocitosis >12,000/mm3 (en algunos pacientes)
¿Papel de la Biopsia Hepática?
q Presentación Atípica y/o Valores Analíticos discordanres (ej. AST or ALT >400)q Incertidumbre en la historia de ingesta enólicaq Ingesta de cualquier substancia potencialmente hepatotóxica in los últimos 3 meses
HEPATITIS ALCOHOLICAPOSIBLE
Sospechada Clínicamente
No disponible
HEPATITIS ALCOHOLICADEFINITIVA
Confirmada Histologicamente
Confirmación Histológica
Singal AK & Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol 2018
• Historia Natural EHA .
• EHA-HA: La magnitud del problema.
• Protocolo Diagnóstico Actual.
• Disminuir la Mortalidad: Diagnósticoprecoz de EHA-HA?
HEPATITIS ALCOHOLICA : ¿COMO PODEMOS DISMINUIR LA MORTALIDAD ?
Disminuyendo la incidencia Tratamientos más efectivos
Detectando / Tratandopacientes menos graves
Nuevasterapias
Pacientes en Riesgo
Fase temprana
Moderada
Avanzada
CHCCirrosis descompensadaHepatitis Alcohólica
Bebedores de ALTO RIESGO
EsteatosisASH con F0-‐F2
Cirrrosis compensadaASH con F3-‐F4Referencia PRECOZ de alcohólicos
con ICTERICIA
Unidades 3er nivel/ tratamientosprotocolizado
Detección temprana de EHA
Politicas en Alcohol
Pacientes en Riesgo
Fase temprana
Moderada
Avanzada
CHCCirrosis descompensadaHepatitis Alcohólica
Bebedores de ALTO RIESGO
EsteatosisASH con F0-‐F2
Cirrrosis compensadaASH con F3-‐F4Referencia PRECOZ de alcohólicos
con ICTERICIA
Unidades 3er nivel/ tratamientosprotocolizado
Detección temprana de EHA
Politicas en Alcohol
El Alcohol tiene propiedadesadictivas intrínsecas Hay una predisposición genética al
abuso del alcohol
Butt et al, Lancet 2007
Se ha demostrado que los genes son responsables de alrededordel 50% del riesgo para el alcoholismo, lo que puedeexplicar por qué el alcoholismo parece
ocurrir dentro de las familias
ALDH2 ADH1BGABRA2CRHR1
Enoch et al, Curr Psychiatry Rep 2014
ALCOHOL Y SUPERBOWL
• Frecuencia de 1/3 spots de publicidad en Superbowl 2014 fueron de bebidas alcohólicas
• 1/5 (4 de 33 totales ) en 2018 fueron acerca del alcohol
30% de audiencia menor de edad.
MENSAJES ENGAÑOSOS EN LA PUBLICIDAD DEL ALCOHOL
EXITO DEPORTIVOATRACTIVO PERSONAL
AUDIT score ≤8AUDIT score >8
No AUDALCOHOLIC USE DISORDER(AUD)
Screening for Alcohol Use – AUDIT Questionnaire
Abnormal liver test (elevation GOT and GGT)
Non invasive diagnostic tests (ultrasound, elastography)
Refer to alcohol addiction specialist
Refer to GI specialist/hepatology
Counseling/anticraving drugs (i.e. Baclofen)
¿Como Detectar Precozmente Bebedores de Riesgo?
Adapted from Singal AK & Bataller R, et al. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease. Am J Gastroenterol 2018
Pacientes en Riesgo
Fase temprana
Moderada
Avanzada
CHCCirrosis descompensadaHepatitis Alcohólica
Bebedores de ALTO RIESGO
EsteatosisASH con F0-‐F2
Cirrrosis compensadaASH con F3-‐F4Referencia PRECOZ de alcohólicos
con ICTERICIA
Unidades 3er nivel/ tratamientosprotocolizado
Detección temprana de EHA
Politicas en Alcohol
ASH “que camina”
Ictericia/Sd Abstinencia
AscitisHemorragia GI
Comashock
Tratamiento específico
MarcadoresNo invasivosCampañas de cribado
Referencia precoz a centrosespecialzados
Tratamiento UCI
~ fibrosis
~ steatosis
Stiffness
ELASTOGRAFIA EN PACIENTES CON EHA ASINTOMATICA
Melin et al. Alcohol Addicto 2005Nahon et al. J Hepatol 2008N’Guyen-‐Khac et al. Alimen Pharmacol Therap 2008Mueller S. W J Gastroenterol 2010Thiele M, J Hepatol 2018
AUROCF01 vs F234: varies from 0.89 to 0.96F012 vs F34: varies from 0.90 to 0.94
CENTROS DE ATENCION PRIMARIA UNIDADES DE ADICCIONES
AUROC>S1 0.77 ( 0.71–0.83)>S2 0.78 (0.72–0.83)S3 0.82 (0.75– 0.88)
• AST• ALT• alpha-‐macroglobulina• Apolipoproteina A-‐I• Haptoglobin• Bilirrubin total• GGT
AshTest
AST/ALT
Maddrey DF
• Bebedores de alto riesgo• ASH en biopsia
• n=225 pts. • TC=70• V1=62/V2=93
• AUROC= 0.89
Thabut D, et al ,J Hepatol. 2006
Caspase-‐cleaved cytokeratin-‐18 (M30) and ActiTest® predict hepaticinflammation in asymptomatic patients with alcoholic liver disease
Unpublished. (Courtesy Dr M. Thiele & Prof A. Krag )
• Estudio prospectivo (1 centro danés).• Pacientes ambulatorios: bebedores de ALTO RIESGO (asintomáticos) + ex-‐bebedores en abstinencia (52%) .• N= 267 pacientes (2013-‐2016).• Biopsia en todos los casos.
• Biopsia+Analítica+ActiTest® y M30 sérico el mismo día.
• NAFLD score -‐1 patólogo• Actividad = Balloning (0-‐2) + Lob Inflam (0-‐3)
• M30, ActiTest y Enolismo activo(predictores independientes –inflamación hep)
Diagnóstico de inflamación hepática severaM30 (AUROC 0.90, 0.85-‐0.94) vsActiTest (0.77) vsAST:ALT ratio (0.74) -‐-‐-‐-‐-‐p<0.001
(≈10 semanas)
CAN WE DETECT PATIENTS WITH WALKING ASH AT HIGH RISK OF DEVELOPING THE FULL CLINICAL PICTURE OF AH ?
M572.CEL
S10532K.CELS45470E.CELSA7.CELSBM
.CELSK2.CELSL2.CELSM
35088R.CELCA64.CELCA45.CELCA62.CELCA51.CELCA79.CELCA92.CELCA47.CELCA20.CELCA22.CELCA82.CELCA39.CELCA80.CELCA28.CELCA77.CELCA5.CEL
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group groupBluePink
−3
−2
−1
0
1
2
3
Walking ASH Alc Hep
Unpublished. CLASH study (Courtesy DrBataller)
d = 0 .02
●●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
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●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
ASH-1
ASH-2
CONTROL
UNSUPERVISED TRANSCRIPTOME ANALYSIS
Control
WalkingASH
AH
Unpublished. CLASH study (Courtesy DrBataller)
ASH “que camina”
Ictericia/Sd Abstinencia
AscitisHemorragia GI
Comashock
Tratamiento específico
MarcadoresNo invasivosCampañas de cribado
Referencia precoz a centrosespecialzados
Tratamiento UCI
• Pacientes con sospecha de HA grave (UCI-‐hepática)• ASH en biopsia TY • n=125 pts
Rudler M, et al Plos One. 2015
AshTest: 0.815 (0.63–0.91)AST/ALT: 0.565 (0.34–0.72)Maddrey: 0.571 (0.44–0.73) MELD: 0.537 (0.32–0.75)
• n=70 pacientes con Sd Abst• n=23 biopsiados (12 HA)
• TPS (CK18) ELISA Suero
Gonzalez-‐Quintela A, et al , Alcohol Clin Exp Res. 2000
BeaujonJune 2013 to March 2015
BarcelonaFebruary 2010 to May 2011
Test cohort Validation cohort
Suspicion of AHN=83
Not confirmedN=37
ConfirmedN=46
Suspicion of AHN=68
Not confirmedN=20
ConfirmedN=48
Test cohort
M65 > 2000 U/L 31/34 (91%)
Clinical suspicion of AH n = 83
Diagnostic accuracy: 54/60 = 90%
Validation cohort
AH No AH
M65 < 641U/L 23/26 (88%)
M65 = 641–2000 U/L n = 23
TJLB
M65 > 2000 U/L 28/32 (88%)
Clinical suspicion of AH n = 68
AH No AH
M65 < 641U/L 7/11 (64%)
M65 = 641–2000 U/L n = 25
TJLB
Diagnostic accuracy: 35/43 = 81%
Test cohort
M65 > 2000 U/L 27/30 (90%)
Clinical suspicion of severe AH
n = 69
Diagnostic accuracy: 45/49 = 92%
Validation cohort
AH No AH
M65 < 641U/L 18/19 (95%)
M65 = 641–2000 U/L n = 20
TJLB
M65 > 2000 U/L 22/25 (88%)
Clinical suspicion of severe AH
n = 47
AH No AH
M65 < 641U/L 2/3 (67%)
M65 = 641–2000 U/L n = 19
TJLB
Diagnostic accuracy: 24/27 = 89%
CK18 fragments in alcoholic hepatitisPlasma levels of cytokeratin-18 fragments are reliable non-invasive markers of AH
Bissonette J, et al , Hepatology, 2017
WOULD EARLY DETECTION OF AH AND REFERRALDECREASE MORTALITY ?
0 15 30 45 60 75 90Time (days)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Sur
viva
l ris
k
<6,716,71–8,99≥9,0
ABIC score
Low risk
Intermediate risk
High risk
Dominguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008
• ¿Tiempo desde el iniciode la ictericia a tto. en un centro especializado de hígado?
• ¿Tiempo desde ingreso a consulta con Hepatologíainfluyeen supervivencia?
UNIDADES DE ADICCIONESCENTROS PRIMARIOS
HOSPITALES COMARCALES
ConcientizaciónInformación ClinicaDetección Precoz
Referencia temprana
CENTROS TERCIARIOS ACADEMICOS
Ttos basados en evidenciaProtocolos de tratamientoEquipos multidisciplinarios
Visitas cercanasCounseling
Trabajadoras Sociales
CENTROS TERCIARIOS ACADEMICOS
HOSPITALES COMARCALESCENTROS PRIMARIOS
¿Podemos disminuir la mortalidadAH a los 6 meses al actuar en estos tres niveles?
SEGUIMIENTO HOSPITALIZACIÓNDETECCIÓN
ESTRATEGIAS GENERALES PARA REDUCIR LA MORTALIDAD
REDEFINING SUCCESSFUL TREATMENT OF ALCOHOLIC HEPATITIS
Impact Of Alcoholism On The Long-term Prognosis In AH
0 3 6 9 12 150
25
50
75
100
Time (years)
Surv
ival
(%)
Complete Abstinence
n=142Log Rank Test: p=0.02
Any Relapse
Altamirano and Lopez-Pelayo et al. Hepatology 2017
Muchas Gracias