5/19/2016
1
25 Aniversario
Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE Prof. of Medicine
Touchstone Diabetes Reasearch Center
Dallas, Texas
5/19/2016
2
Los 25 Anos de AACE y
Diabetes
Un Cuarto de Siglo con Cambios Drasticos en la Epidemiologia, la Fisiopatalogia y por Ende en su
Tratamiento
La Epidemia del Siglo
XXI
Sucede a pesar de tener
estudios de “Prevencion” y
recomendaciones de AACE
para tratamiento
5/19/2016
3
250
200
150
100
50
0
1997 2000 2010
Nú
mero
(m
illo
ne
s)
AÑO
300
2025
120
280
333
177
150
Atlas de Diabetes FID. Proyecciones 1997- 2025
“La prevalencia de la diabetes en el mundo: 5.1% y en aumento...”
World Health Organization: Prevalence of diabetes http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/. Accesado el 19 Agosto 2005.
McCarthy y Zimmet. 1997. H King et al. 1998.
Diabetes: La epidemia del siglo XXI
Aumento
de 45% Aumento
de 69%
Aumento
de148%
Aumento de
155%
Pre
va
len
ce
(M
illi
on
s)
Diabetes 2030
Aumento por region
33
18 12.9
46.9 48
30.3 32
119.5
0
20
40
60
80
100
120
140
Europa USA Latino America Sur Este
Asia
Prevalencia actual
World Health Organization. Diabetes programme. Facts and figures. Prevalence data. Available at:
http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/.
Prevalencia
prevista 2030
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4
Sintomas mas glucosa
en cualquier momento 200 mg/dL*
o
GPA 126 mg/dL*
o
2-h PP con 75-g TOG 200 mg/dL*
o
A1C ? >6.5%???
Criterio Diagnostico
Avances Increibles en la
Fisopatologia de la Diabetes
Tipo 2
1991-2016
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5
Fisiopatologia de la Diabetes Tipo 2
Islotes celula b-
Secrecion de
Insulina anormal
Hiperglucemia
Glucosa
(mg/dl)
50 –
100 –
150 –
200 –
250 –
300 –
350 –
0 –
50 –
100 –
150 –
200 –
250 –
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Años con diabetes
Adaptada de Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology.
4th ed. Editado por LJ DeGroot y JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.
Originalmente publicado en Type 2 Diabetes BASICS. Centro Internacional de Diabetes, Minneapolis, 2000.
función
relativa
(%)
Glucosa en
ayuno
Obesidad IAG Diabetes Hiperglucemia
no controlada
Resistencia a
insulina
Continuan los cambios en el
entendimiento de la fisiopatologia
Glucosa
postprandial
Secreción insulina Diagnóstic
oclínico
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6
Fisiopatologia de la Diabetes Tipo 2 Islotes celula b-
Secrecion de Insulina
anormal
Aumento de la
produccion hepatica de
glucosa
Disminucion de la
captacion de
Glucosa
Hiperglucemia
Fisiopatologia de la Diabetes Tipo 2
HGP=hepatic glucose production.
Islet b-cell
Impaired
Insulin Secretion
Increased
HGP Decreased Glucose
Uptake
Time (minutes)
1st Phase 2nd Phase
i.v. Glucose
Diabetes
Normal glucose tolerance
-
5
-
1
0
0 5 1
0
1
5
2
0
2
5
3
0
3
5
4
0
4
5
5
0
5
5
6
0
6
5
7
0
7
5
8
0
8
5
9
0
1
0
0
9
5
Insu
lin
S
ecre
tio
n
Tiempo (minutos)
1a Fase 2a Fase
Glucosa i.v.
Diabetes
Tolerancia a la Glucosa Normal
-5 -10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 95
I S
ec
rec
ion
de
ns
uli
na
Adapted from Weyer, et al. J Clin Invest. 1999;
5/19/2016
7
Células Beta y Alfa en el
Páncreas de Individuos Normales
Células Beta Células Alfa
• Corresponde al casi 50%
de la masa endocrina del
pancreas1
• Corresponde al casi 35%
de la masa
endocrina del pancreas1
• Produce insulina y
amylina2
• Produce glucagon2
• La Insulina se secreta en
respuesta a niveles
elevados de glucose2
• Glucagon se secreta en
respuesta a niveles bajos
de glucosa2
1. Cabrera O et al. PNAS. 2006;103:2334–2339.
2. Cleaver O et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21–39.
Aumento del área de Células
Alfa en DMT2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Control Type 2 diabetes
Alp
ha
-ce
ll is
let
are
a (
%) *
*p<0.05; n: immunoperoxidase-stained postmortem pancreatic tissue from T2D=15, control=10.
Adapted from Clark A et al. Diabetes Research. 1988;9:151–159.
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8
• Historia de Diabetes
Años
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Insulino Resistancia
Nivel de Insulina Pre Diabetes
Síndrome Metabólico
-15
Acción de la Incretina
Historia Natural de la Diabetes
El nutriente entra al estomago
y transita por el tracto GI
Señales Nerviosas Señales Hormonales
Incretinas
Control Metabólico Vaciamiento Gástrico
Saciedad
Regulación de energía, disposición y almacenaje
Secreción de insulina
Inhibición de Glucagon
Proliferación y efecto antiapoptoico en células ß
Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
El Concepto de Incretina: Regulación
Neurohormonal del metabolismo
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9
17
Fisio-patologia: Diabetes Tipo 2
Aumento de la lipólisis
Aumento de la
reabsorción
de glucosa
Disminución de
la absorción de glucosa Aumento
de la PHG
Células a de los islotes
Aumento
de la secreción
de glucagón
Células b de los islotes
Alteración
de la secreción
de insulina
Disminución del efecto de la incretina
Umbral Renal de Excretion de Glucosa
(URG) en Adultos Sanos
> 18
Adapted with permission from Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA.
1. Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory
Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657. 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract.
2008;14(6):782-790.
300 250 200 150 100 50 0
25
50
75
100
125
Excre
cio
n U
rinari
a d
e g
lucose
(g/d
ay)
Glucosa Plasmatica
(mg/dL)
No DM2
180 mg/dL1
C
URG
5/19/2016
10
> 19
Glomerulo
Tubulo Proximal
Proximal Distal
Rinon Normal: Reabsorcion de
Glucosa (Glucosa ≤180 mg/dL)
Reabsorcion de Glucosa a la circulacion sistemica
Glucosa SGLT1 SGLT2
Adapted with permission from Rothenberg PL et al.
SGLT = sodium-glucose co-transporter.
1. Kanai Y et al. J Clin Invest. 1994;93(1):397-404. 2. You G et al. J Biol Chem. 1995;270(49):29365-29371. 3. Rothenberg PL et al. Poster
presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden.
> 20
300 250 200 150 100 50 0
25
50
75
100
125
Exc
retc
on
Uri
nar
ia d
e g
luco
sa
(g/d
ay)
Glucosa (mg/dL)
No DM2
180 mg/dL
C
URG
DM2
240 mg/dL
URG
Adapted with permission from Abdul-Ghani, DeFronzo RA.
Farber SJ et al. J Clin Invest. 1951;30:125-129.
Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657.
Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790.
El aumento de la reabsorcion renal de glucosa
contribuye al aumento de glucosa
El Umbral Renal de Excrecion de Glucosa
(URG) en DM2 Esta Elevado
5/19/2016
11
Disminucion de la reabsorcion de
glucosa a la circulacion sistemica
Glucosa SGLT1 SGLT2 SGLT2 inhibitor
La Inhibicion de SGLT-2 Reduce la Reabsorcion Renal
de Glucosa y Aumenta la Excrecion Urinaria de Glucosa
> 21
Adapted with permission from Rothenberg PL et al.
SGLT = sodium-glucose co-transporter.
2. Rothenberg PL et al. Poster presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. 3.
Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-
657. 4. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 5. Oku A et al. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800.
Glomerulo
Tubulo Proximal
Parte Proximal Distal
C
Glucosa en orina
Adapted with permission from Abdul-Ghani, DeFronzo RA.
Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:782-790.
Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:34-42.
> 22
300 250 200 150 100 50 0
25
50
75
100
125
Uri
nar
y g
luco
se e
xcre
tio
n (
g/d
ay)
Glucosa (mg/dL)
No DM2
180 mg/dL
C
URG
DM2
240 mg/dL
URG
DM2 +
Inh SGLT-2
URG
SGLT2 Inh
Los Inhibidores de SGLT-2 Disminuyen el
Umbral Renal Para la Excrecion de Glucose
(URG)
5/19/2016
12
Aumento en la excrecion urinaria de
glucosa con Dapagliflozin
Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015-22.
Metas actuales para el control
glucémico
ADA AACE IDF
A1C (%)
Normal: 4%–6% <7.0 6.5 6.5
Ayunas/Preprandial
(mg/dL)
(equivalente
plasmático)
90-130 <110 <100
Postprandial (mg/dL)
(2-horas) <180* <140 <135
*Pico
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35.
The American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2002; 8(suppl. 1):40-82. ACE Consensus 2005, in press
Chacra AR, Davidson JA, Diabetes Obes Metab. 2005;7:148-160.
IDF (Europe) European Diabetes Policy Group. Diabet Med. 1999;16:716-730.
5/19/2016
13
Nuevas Guias: Enfoque
centrado en el paciente
La atención centrada en el paciente
se define como un enfoque para "dar
atención respetuosa y sensible a las
preferencias, necesidades y valores
individuales del paciente, y asegurar
que éstos valores guíen todas las
decisiones clínicas“
ADA y AACE casi identico
5/19/2016
14
Estudios que influyeron las
guias de AACE
DCCT y UKPDS y despues
muchos otros
Sulfonilurea
Muertes por Diabetes
Complicaciones por Diabetes
Infarto de Miocardio
Cada 1% de
disminucion
en la HbA1c UKPDS 34. Lancet. 1998;352:854-
865.
UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-412.
-21%
-21%
-14%
Metformina
Cada 0.6%
de disminucion
en la HbA1c
-42%
-32%
-39%
Lecciones del UKPDS… No todos los medicamentos dan los mismos resultados
5/19/2016
15
T2DM (6 estudios randomizados)
Meta-analisis: Mejoria de Glucosa=
Reduce Eventos Macrovasculares
Stettler C, et al, Am Heart J. 2006;152:27–38.
Macrovascular
Cardiovascular
Cerebrovascular
Vascular Periferico
T1DM (8 estudios randomizados)
T1DM (8 estudios randomizados)
T1DM (8 estudios randomizados)
T1DM (8 estudios randomizados) T2DM (6 estudios randomizados)
T2DM (6 estudios randomizados)
T2DM (6 estudios randomizados)
0.1 0.5 2 10 1 0.2
Incidencia
Meta-analisis de Estudios Clinicos Randomizados Comparando
Intervenciones Convencionales vs Intensivas
T1DM N = 1800
T2DM N = 4472
Incidencia Combinada
Cualquier evento macrovascular
T1DM 0.38 (95% CI, 0.26-0.56)
T2DM 0.81 (95% CI, 0.73-0.91)
El Rol de A1C
Marcador de riesgo para
complicaciones
Una herramienta excelente para
correlacionar el control glucemico
Medida de confirmacion del
diagnostico de diabetes
American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S106-S108; Rohlfing CL et al. Diabetes Care. 2000;23:187-191
5/19/2016
16
Davidson J et al =American Association of Clinical Endocrinologists; ACE=American College of Endocrinology; AGI=a-glucosidase inhibitor; FDA=US Food and Drug Administration;
HDL=high-density lipoprotein; IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance; OGTT=oral glucose tolerance test; TZD=thiazolidinedione.
2-hr TOG es el metodo mas sensitivo
para una deteccion temprana y es lo que
se recomienda.
Edad <30 en poblacion de alto
riesgo:
• Historia Familiar de diabetes
• Enfermedad Cardiovascular
• Sobrepeso
• Vida Sedentaria
• Latino/Hispano, African
oAmerican, Asian Americano,
Nativo Americano, o de Islas
• del Pacifico
• Previa IG o IGA
• Hipertension
• Triglycerides, HDL bajo o
ambos
• Historia de diabetes
gestacional
• Delivery of a baby weighing
more than 9 lb
• Sindrome ovario policistico
• Enfermedades Psiquiatricas
Identificacion
temprana
Mapas para la prevencion (?)
o intervencion temprana de la Diabetes
Tipo 2
Placebo
Metformina
0
1
2
3
4
0
10
20
30
40 Estilo de vida
Years from randomization
Reduccion en la Incidencia de DM con
Cambios en el Estilo de Vida o
Metformina Reduccion:
31% Metformina
58% Estilo de vida
Incidencia
acumulada
(%)
11%/ano
7.8%/ano
4.8%/ano
*P<0.001 vs placebo
Knowler DC et al. N Engl J Med. 2002;346:393-403
5/19/2016
17
Resultados de ACT-Now en
Prevencion? de Diabetes
299 303
45 (15.4%) 10 (3.3%)
6.8% 1.5%
Placebo Pioglitazona
HAZARD RATIO 0.19
(95%, CI) 0.09,0.39 =
Number
IGT to T2DM
(#, %)
Annualized
conversion rate
(% per year)
ACT NOW: Resultados
DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-1115.
5/19/2016
18
Banting-1891-1941 & Best-1899-1978
First commercial insulin
5/19/2016
19
Desarrollo de Insulina
Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed.
Blackwell Science: Malden, MA; 2003:1.1-1.22; Drugs@ FDA;
http://diabetes.webmd.com/news/20071018/pfizer-quits-inhaled-insulin-exubera.
1920 1930 1940 1960 1970 1980 2000 2010 1991 1950
Descubrimiento de
Insulina (1921)
First human treatment with bovine insulin (1922)
Insulinas Protamina y
protamina/ zinc (1936)
Insulina (1946)
Insulina Lente (zinc)
(1952)
Insulina humana
sintetica(1965)
Insulina humana de
Origen DNA, (1979-80)
Bombas de
infusion (1978?)
Plumas/Lapiceras
(1981)
Insulina lispro (1996)
Insulina asparica
e insulina
glargina 1999-
(2000)
Insulina
glulisina (2004)
Insulina detemir (2005)
insulina
Inh. (2006-
2014) (QEP)
2014
Degludec
U-100/200
Glargina U-300
y Biosimilars
2015
NPH
Pegilada Lispro (QED)
Variabilidad de Insulinas
Basales
Insulina NPH Insulina Glargina Insulina Detemir
Infusi
on d
e Gluc
osa
Perfiles de Infusion de Glucosa despues de 4 inyecciones de insulina con dosis identicas (0.4U/kg) en tres pacientes
Gluco
se inf
usion
rate
Gluco
se inf
usion
rate
Tiempo (horas) Tiempo (horas) Tiempo (horas) 0 0 0 24 24
T. Heise et al. ADA 2003: poster no. 214
24
5/19/2016
20
Insulina Degludec: Menor variabilidad Potencial para disminuir hipo- e hiperglucemias
Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971)
0 4 8 12 16 20 24
100
1000
10000
Time since last injection (h)
Insulin d
eglu
dec (
pm
ol/
l)
Insulina degludec: perfil farmacokinetico
Dosis Unica y Estado Estable
People with type 1 diabetes (n=12)
0.4 U/kg once daily for 6 days
Dia 1
Dia 6 (estado estable)
Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)
5/19/2016
21
Insulina Degludec
Desde la inyeccion a su absorcion
Insulina degludec
multi-hexameros
Insulina degludec
monomeros
-Zn2+
Insulina degludec
di-hexameros
-Fenol
Formulacion
Inyectada
Formacion depot s.c.
Absorcion
+Fenol
+Zn2+
Fenol; [Zn2+] Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)
5/19/2016
22
Porque no sulfonilureas en primer
termino
Riesgo de hipoglucemia
Ganancia de peso
Durabilidad limitada
Y…
Las Sulfonilureas son las primeras en
perder eficacia
Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.
40
20
1 2 3 4 5
30
0
10
0
Incidencia
Acumulada de
falla con
Monoterapia
(%)
.
No 1393 1207 1078 957 844 324
1397 1205 1076 950 818 311
1337 1114 958 781 617 218
Glyburida
Metformina
Rosiglitazona
Hazard ratio (95% CI)
Rosiglitazone vs metformin, 0.68 (0.55–0.85); P<0.001
Rosiglitazone vs glyburide, 0.37 (0.30–0.45); P<0.001
Glucosa Plasmatica en Ayunas
anos
5/19/2016
23
Diferencias en Riesgo de Muerte
Cardiovascular de Acuerdo al Tipo de Agente
Orale en Pacientes con Diabetes: Estudio Nacional Danes
ADA 2010
46
Necesidades No Logradas en la Atención
de la Diabetes 2016
Diabetes tipo 2
Control del Peso
Intervencion en los
Defectos
Múltiples en la
Diabetes Tipo 2
Efectos Adversos
de la Terapia
Hiperglucemia
Riesgo de ECV (control de lípidos y
de la hipertensión)
Poly-farmacia
5/19/2016
24
El Futuro
Asprosina: la Hormona del 2016
Recien descubierta por Romere
Una hormona que es glucougenica en ayunas
Asprosina aumenta la produccion hepatica de glucosa usando cAMP como mensajero secundario
Los niveles de Asprosina estan elevados en humanos y roedores en estadios de insulino-resistencia
La reduccion de Asprosina protege de la hiperinsulinemia asociada al sindrome metabolico
Romere et al. Cell 165, 1-14. 2016
5/19/2016
25
Asprosina: La Hormona del 2016?
Hormona proteica reguladora de la homeostasis de glucosa
Es producto de la terminal C “cleavage” producto de Profibrilina
Su ausencia en humanos resulta en una desregulacion metabolica que incluye lipodistrofia parcial con niveles de insulina reducidos
Su aumento resulta en hiperinsulinismo y el sindrome metabolico
Futuro ???
Y Muchos Otros en Investigacion
Blood
Glucose
Improve insulin action
Increase insulin secretion
Increase b-cell mass
Insulin replacement therapy
Decrease counter-
regulatory hormones
Suppress glucose
production Stimulate glucose utilization
Alter
glucose-fatty acid cycle
Slow gastric emptying
Slow CHO digestion-absorption
Decrease obesity
Mimic insulin action
Adenosine analogues
CPT1 inhibitors
Fibrates
Antilipolytics PPAR+ a-agonists
Pramlintide
a-glucosidase
and a-amylase
inhibitors
IGF1 agonists
Trace elements Non-peptide Activators Inositol derivatives
AMPK Activators
Glucokinase activators
Very short acting Insulin, etc
DHEA analogues Glucose-6-phosphatase inhibitors Glycogen phosphorylase inhibitors
Succinate esters PDE inhibitors Imidazolines GLP-1 analogues Exendin GIP agonists
Stem cells Gene therapy Non-injected insulin
Glucagon secretion and receptor Inhibitors Primlintide
Lipoic acid PTP1B Inhibitors
PPAR agonists
Satiety agents b3 agonists Lipase inhibitors Leptin analogues
5/19/2016
26
XVII Curso Intensivo de
Endocrinolgia, Diabetes y
Enfermedades Metabolicas
JW Marriott, Miami
Diciembre 9- 12, 2015
Informacion:
5/19/2016
27
Muchisimas Gracias!