11
Diabetes Mellitus Tipo 2Tratamiento después de la
Metformina
Dr. Juan Díaz Salazar
Internista & Endocrinólogo
Hospital Médica Sur
2
ENSANUT 2012. Diabetes Mellitus tipo 2
1. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012. Resultados Nacionales 2012 Disponible en:
http://ensanut.insp.mx
5.6-7.6
8.2- 9.2
9.3-10.1
10.2-12.3
7.7-8.1
%
Prevalencia con diagnostico previo 9.2%Con diagnostico no conocido 5.9%
75% están descontrolados (HbA1c>7%).HbA1c promedio de los pacientes 10.6%
47% de los pacientes con DM tienen HAS7 de cada 10 mexicanos tienen sobrepeso u obesidad
3
Años
GPA=glucosa en ayunas; ITG=intolerancia a la glucosa.Representación del curso en el tiempo y la función.
Kendall DM et al. Am J Med. 2009;122(6A):S37-S50.
0
-15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30
200
150
100
50
250 Resistencia a la insulina
Nivel de insulina
Ca
nti
da
d r
ela
tiv
a
Función de las células β
Efecto de la incretina
Diagnóstico de diabetesPrediabetes (GPA, ITG)
Inicio de la diabetes
350
300
250
200
150
100
Glucosa postprandial
Glucosa en ayunas
Glu
co
sa
(m
g/d
L)
50
Fisiopatología y Progresión de la Diabetes Tipo 2Fisiopatología y Progresión de la Diabetes Tipo 2
Complicaciones
GLUCOSA PLASMATICA DE AYUNO(GPA) CONCENTRACION Y VOLUMEN RELATIVO DE CELULAS BETA EN OBESOS CON TNG, GAA
& DMT2
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
DMT2
DMT2
TNG
TNG
GAA
GAA
GP
A
(mg
/dl)
Vo
lum
en C
élu
las-
ß
(%)
4
3
2
1
0
250
200
150
100
50
p<0.01
p<0.001
p<0.01)p<0.001)
5
6
Disminución de la masa β y secreción
de insulina
Disminución de la captación de glucosa
Disfunción metabólica y
endócrina
Aumento de la Gluconeogénesis
Aumento de la secreción de glucagón (células α)
Disminución del efecto incretina
Disfunción del neurotransmisor
Cambios en la reabsorción de
glucosa
Hiperglucemia
Octeto Ominoso
Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795
7
Tanto el Hígado como el Riñón Contribuyen a la Producción de Glucosa (estado posabsortivo)
*estado de posabsorción
Gluconeogénesis 20–25%*
Gluconeogénesis 25–30%*
Glucogenólisis 45–50%*
Producción de glucosa ~70 g/día
Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42
75-80% de glucosa por hígado
8
Homeostasis de la glucosa en un sujeto sano1,2
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.
Balance neto ~0 g/día
• Cerebro ~125 g/día• Resto del cuerpo ~125 g/día
Captación de Glucosa ~ 250 g/día:
−
• Ingesta de dieta normal~180 g/día• Producción de Glucosa ~70 g/día
• Gluconeogénesis• Glucogenolisis
+
Entrada de Glucosa ~250 g/día:
El riñón filtra laglucosa circulante
Glucosa filtrada ~180 g/día
Glucosa reabsorbida~180 g/día
El riñón reabsorbe y recircula la glucosa.
99
Reabsorción renal de glucosa1–3
SGLT2
Glucosa
La mayoría de la glucosa es
reabsorbida por SGLT2 (90%)
Túbulo proximal
La glucosa remanente se reabsorbe por
SGLT1 (10%)
Filtración de glucosa
Excreción mínima o nula de glucosa
SGLT, sodium-glucose co-transporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J
Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.
10
Especificidad y Cinética de SGLT1 y SGLT2
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.
SGLT1 SGLT2Sitio Intestino, riñones (S3) Riñones (S1)
Especificidad de azúcar Glucosa o galactosa Glucosa
Afinidad con la glucosa Alta Baja
Capacidad de transporte de glucosa
Baja Alta
Papel Absorción de la glucosa de los alimentos y reabsorción de la
glucosa renal
Reabsorción de la glucosa renal
11
¿Cómo se encuentra el transporte máximo de glucosa en un paciente con DM?
Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano
Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un paciente con Diabetes
DeFronzo; Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 5–14, 2012
180180
mg/dLmg/dL
2709090 270200 200
12
Metabolismo de la glucosa en pacientes con DM2 1,2
1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.
*La producción incrementada de glucosa en pacientes con DM2 se atribuye a un incremento de la Gluconeogénesis hepática y renal.2
• Dieta >180 g/día• Producción de Glucosa ~100g/día
• Gluconeogénesis*• Glucogenolisis
Entrada de Glucosa >280 g/día:
• Cerebro ~125 g/día• Resto del cuerpo ~125 g/día
Captación de Glucosa ~ 250 g/día:
−Se incrementa la reabsorción y la glucosa circulante en sangre
A una concentración promedio de glucosa de 150 mg/dL en sangreEl riñón filtra toda la glucosa circulante
Por encima del umbral renal de la glucosa (~ 200 mg/dL), la glucosa se excreta en la orina (glucosuria)
+
Glucosa filtrada~270 g/día
13
TNGTNG
GLUT2AMG
UptakeSGLT2
0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
Conc
entr
acio
nes
de lo
s tr
ansp
orta
dore
sD
e gl
ucos
a no
rmal
izad
os
Cuen
tas
por m
inut
o
Incremento en la expresión de los SGTL2 en el paciente con DMT2 1
4
*P <0.05 AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; GLUT = glucose transporter; NGT = normal glucose tolerance; SGLT = sodium glucose cotransporter; T2DM = type 2 diabetes mellitus
1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.
DMT2
*
DMT2
*
DMT2
*
TNG
14
Tratamientos para la DM 2: segúnel sitio de acción
Inhibidores de la -glucosidasaDisminuye la digestión de los CHOS
SecretagogosEstimula la secreción de Insulina
MetforminaTiazolidinedionasDisminuyen la producción de glucosa hepática
MetforminaTiazolidinedionas↑ captación de la glucosa
Tiazolidinedionas↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres
Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico
IncretinasInhibidores de DPP4↑ secreción de insulina↓ secreción de glucagón
DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids
Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71
15
Tratamientos para la DM 2: segúnel sitio de acción
Inhibidores de la -glucosidasaDisminuye la digestión de los CHOS
SecretagogosEstimula la secreción de Insulina
MetforminaTiazolidinedionasDisminuyen la producción de glucosa hepática
MetforminaTiazolidinedionas↑ captación de la glucosa
Tiazolidinedionas↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres
Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico
IncretinasInhibidores de DPP4↑ secreción de insulina↓ secreción de glucagón
DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids
Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71.
La mayoría de los tratamientos actuales utilizan mecanismos
dependientes de insulina
16
Disminución de la masa β y secreción
de insulina
Disminución de la captación de glucosa
Disfunción metabólica y
endócrina
Aumento de la Gluconeogénesis
Aumento de la secreción de glucagón (células α)
Disminución del efecto incretina
Disfunción del neurotransmisor
Cambios en la reabsorción de
glucosa
Hiperglucemia
Octeto Ominoso
Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795
17
Diversas terapias están asociadas con una ganancia de peso a lo largo del tiempo 1,2
Perfil del efecto sobre el peso de diversos tratamientos para DM2
Aumento de peso Efecto neutral Pérdida de peso
Sulfonilureas
Glinidas
Tiazolidinedionas
Insulina
Inhibidores DPP-4
Metformina
Agonistas GLP-1
1. Inzucchi SE, et al. ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care. 2012;35:1-16. Epub 20 April 2012. 2. Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009;8(5):573-584.
La ADA/EASD establecen como objetivo la reducción de peso en el tratamiento de la DMT2.Durante la selección del fármaco, es importante evitar cualquier ganancia de peso
18
Metform
in GLP-1
ARDPP4-iAG-iSGLT-2 **TZDSU/GLN
GLP-1 AR
DPP4-i
TZD
** SGLT-2
Basal
insulin
Colesevelam
Bromocriptine
QR
AG-i
SU/GLN
GLP-1 AR
TZD
** SGLT-2
Basal insulin
DPP4-i
Colesevelam
Bromocriptine
QR
AG-i
SU/GLN
Reprinted with permission from American Association of Clinical Endocrinologists. Garber AJ, Abrahamson, MJ, Brazilay JI, et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-336
SÍNTOMASNO SÍNTOMAS
A1c > 9 BASAL
MONOTERAPIA*
TERAPIA DUAL *
TERAPIA TRIPLE *
Si A1c > 6.5en 3 meses añadaSegundo agente(terapia dual)
Si no esta en metaen 3 meses añadatercer agente(terapia triple)
Si no esta en metaen 3 meses proceda iniciar o intensificar insulina
Use con precauciónPocos eventos adversosPosibles beneficios
AÑADA / INTENSIFIQUE INSULINA
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
ALGORITMO DE CONTROL GLUCÉMICO
MODIFICACIÓN AL ESTILO DE VIDA(incluyendo la pérdida de peso supervisada por el médico)
A1c <7.5 BASAL A1c >7.5 BASAL
TERAPIADUAL
oTERAPIATRIPLE
INSULINA± OTROSAGENTES
SE
GU
ND
A LÍN
EA
* Orden de medicamentos enlistados es una sugerencia jerárquica de uso** Basado en los estudios clínicos fase III
METu otroAgente1ª línea MET
u otroAgente1ª línea
1919
Dapagliflozina: Mecanismo de acción independiente de insulina que elimina el exceso de glucosa1–3
*Incrementa el volumen urinario en ~375 mL/día (equivale a 1 micción adicional al día)4
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.
SGLT2Reduce la reabsorción de
glucosa
Incrementa la excreción urinaria
del exceso de glucosa (hasta 85
g/dia, que corresponden a340 kcal/día*)
Proximal tubule
Filtración de glucosa
SGLT2
Glucosa
FORXIGA
FORXIGA
Dapagliflozina inhibe selectivamente SGLT 2 a nivel del TCP
20
Los beneficios de Dapaglifozina con un novedoso mecanismo de acción
• La inhibición de SGLT2 con Dapagliflozina produce una excreción de glucosa urinaria diariamente de hasta 85g, que produce:1
• Una reducción significativa de la HbA1c 2,3
• Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión arterial2
1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2
Funciona independientemente
de la condición y función de la célula β
Complementa los mecanismos
dependientes de insulina
Bajo riesgo de hipoglucemia
21
Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la función de las células beta
Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192.
Grasa y músculo Hígado
Hiperglucemia
Inhibición de SGLT2
Disminución de glucosa plasmática
Excreción renal de glucosa
Riñón
Páncreas
Mejora la sensibilidad a la
insulina
Menor producción de glucosa hepática
Disminuye la apoptosis de la
célula beta
21
Indirecto
Acción independiente
de insulina
2222
Programa Clínico de Dapagliflozina
2323‡FORXIGA no debe usarse en insuficiencia renal moderada o severa (CrCl <60 mL/min or eGFR <60 mL/min/1.73 m2).
CrCl, creatinine clearance; CV, cardiovascular; DXA, dual-energy X-ray absorptiometry; SU, sulfonilurea.
Programa de desarrollo clínico fase 3 de Dapagliflozina
Fase 3N = 5102
MonoterapiaN = 840
Agregado a una combinación
N = 2371
ComparaciónN = 1457
Agregado a SU N = 597
Agregado a MET
N = 546
Estudios especiales
N = 434
Monoterapia N = 558
Dosis bajaN = 282
Agregado a PIO
N = 420
Agregado a insulina N = 808
Insuficiencia renal
moderadaN = 252
Composición corporal por
DXAN = 182
Compl. de MET comp.
de SUN = 816
Dapa 10 mgcomb. inicial.con MET XR
N = 641
SCE Tabla 5
24
Cambio en la HbA1c de Dapagliflozina como monoterapia: a 24 semanas
• Con HbA1c basal de 8% Placebo (-0.23) Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -0.89%
(p<0.001) 51% logro una HbA1c <7%
• Con HbA1c basal >9% Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -1.90%
(p<0.001)
• Con HbA1c basal >10% Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -2.66%
(p<0.001)
Ferrannini E. Diabetes Care. 2010;33(10):2217-2224.
2525
Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Metformina vs Metformina a las 24 semanas
Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.
–0.54% diferencia p<0.0001
Cam
bios
en
la H
bA1c
bas
al
(med
ia)
Dapagliflozina 10 mg + metformina
24 semanas
Placebo+ metformina
–0.30%(n=134)
–0.84%(n=132)
Media de HbA1c
basal 7.92%
Media de la HbA1c
basal 8.11%
40.6% logró HbA1c <7%
25.9% logró HbA1c <7%
26
Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Metformina vs Metformina a las 24 semanas
0.79% diferencia
p<0.03
Dapagliflozina 10 mg + metformina 24 sem
Placebo+ metformina
–0.53%(n=22)
–1.32%(n=18)
Media basal HbA1c 9.4%
Media basal HbA1c 9.7%
Cam
bios
en
la H
bA1c
bas
al
(med
ia)
Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.
27
Cam
bio
en la
HbA
1c b
asal
(%
)
Semanas de estudio
+0.02%IC 95%
(–0.20% to –0.23%); (n=28)
–0.78%IC 95%
(–0.97% to –0.60%) (n=57)
Dapagliflozina 10 mg + metforminaMedia de la HbA1c basal (7.95%)
Placebo + metforminaMedia de la HbA1c basal (8.13%)
0 102
–0.80%diferencia
8 16 24 37 6350 76 89
Objetivo primario24 semanas
(p<0.0001)
Reducción en la HbA1c de manera sostenida
Bailey CJ, BMC Med. 2013 Feb 20;11:43.
15.4% logró HbA1c <7%
31.5% logró HbA1c <7%
28
Dapagliflozina brinda el beneficio adicional de la pérdida de peso a lo largo de 102 semanas
1. Bailey CJ, Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2223-33 (estudio a 24 sem). 2. Bailey CJ, BMC Med. 2013 Feb 20;11:43. (estudio a 102 semanas) 3. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020–31.
• En otro estudio se demostró que la perdida de peso en los pacientes tratados con Dapagliflozina era por diminución en la grasa corporal 3.
Cam
bio
del
pes
o c
orp
ora
l b
asal
(kg
)
24 sem1
–1.7 kg(n=95)
–2.9 kg(n=133)
–0.9 kg(n=136)
–2.0 kg p<0.0001
+1.4 kg(n=73)
Diferencia –3.1 kg
102 sem2
Dapagliflozina 10 mg
+ metformina
Dapagliflozina 10 mg
+ metformina
Placebo + metformina
Placebo + metformina
29
La pérdida de peso con dapagliflozina se debe principalmente a pérdida de masa grasa
-0.40
-1.00
-0.90
-1.30
-0.65
-2.16
-1.46
-2.80
-4.5
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
pbo+ MET
DAPA 10 mg+ MET
pbo+ MET
DAPA 10 mg+ MET
24 semanas 102 semanas
Masa grasa total
Masa magra totalCam
bio
en
co
mp
osi
ció
n c
orp
ora
l (kg
)*
*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal derivado de un modelo mixto, e incluyen datos posrescate DAPA, dapagliflozina; MET, metformina; PBO, placebo
30
*
Titulación Mantenimiento
0 3 6 9 12 15 18 26 34 42 52
Valores sem 52
–0.52%(IC95% –0.60, –0.44)
–0.52%(IC95% –0.60, 0.44)
-1.0
-0.9
-0.8
-0.7
-0.6
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0.0
Cam
bio
en
la H
bA
1c, %
Semana de estudio
DAPA + MET (N=400)HbA1c basal = 7.69%
GLIP + MET (N=401)HbA1c basal = 7.74%
*DAPA no inferior a GLI; diferencia 0.00 (IC 95% −0.11, 0.11)
Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 52 semanas
Nauck et al. Diabetes Care 2011;34(9):2015-22
31
Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 104 semanas
Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2C
amb
io e
n H
bA
1c*
(%)
0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104
Semana del estudio
DAPA + MET GLIP + MET
DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401)
de dosis mantenimto.período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo
Semana 104 HbA1c
-0.14% (-0.25, -0.03)
-0.32% (-0.42, -0.21)
*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; HbA1c, hemoglobina glucosilada; MET, metformina
HbA1c basal
7.69%7.74%
32
-5.0-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.0
Cam
bio
en
pes
o c
orp
ora
l t
ota
l* (
kg)
0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104
Semana del estudioNúm. pactes. por punto del tiempo
DAPA + MET GLIP + MET
400 386 368 369 355 340 335 323 314 271 243 234401 380 367 361 355 343 332 315 304 248 224 211
DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401)
de dosis mantenimto.período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo
Peso en sem 104
1.36 kg (0.88, 1.84)
-3.70 kg (-4.16, -3.24)
*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidasCI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; MET, metformina
Peso basal88.4 kg87.6 kg
Diferencia de –5.06 kg
Cambio en el peso Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las104 semanas
Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011
33
Cambio en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas
Del Prato et al ADA 2013
34
Cambio en la HbA1c y en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas
Del Prato et al ADA 2013
35
Bajo riesgo de Hipoglucemia con Dapagliflozina vs SU
Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22.
Pac
ien
tes
con
≥1
epis
od
io
de
hip
og
luce
mia
(%
)
52 semanas
40.8%(n=401)
3.5%(n=406)
Dapagliflozina10 mg
+ metformina
Glipizida+ metformina
p<0.0001
36
Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Insulina vs Insulina + placebo
HbA1c basal 8.4% HbA1c basal 8.5%
37
38
3939
*Statistically significant versus placebo using Dunnett’s correction; †Statistically significant versus placebo (p<0.0001). SU, sulphonylurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers
Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.
Reducción consistente de HbA1c a la semana 24 en diferentes estudios
HbA1cbasal: 7.92%
Med
ia d
el c
ambi
o en
HbA
1c(
%)
–0.23
–0.89* –0.84*
–0.30
–0.82*
–0.13
–0.90†
–0.30
HbA1cbasal: 8.06% HbA1cbasal: 8.11% HbA1cbasal: 8.52%
Agregado a SU3Agregado a MET2Monoterapia1 Agregado a insulina4
FORXIGA 10 mg
Placebo
4040
Beneficio adicional de pérdida de peso:Cambio en el peso corporal a las 24 semanas
Med
ia d
e ca
mbi
o en
pes
o co
rpor
al (
kg)
Basal: 90.19 kg Basal: 85.89 kg Basal: 81.10 kg Basal: 94.42 kg
–2.2
–3.2
–2.9*
–0.9
–2.3*
–0.7
–1.7†
+0.02
Dapagliflozina 10 mg
Placebo*Statistically significant versus placebo by hierarchical testing rule: p<0.001; †Statistically significant versus placebo: p<0.0001). Adjusted mean change from baseline using analysis of covariance, excluding data after rescue (last observation carried forward).SU, sulfonilurea.1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers
Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.
Agregado a SU3Agregado a MET2Monoterapia1 Agregado a insulina4
41
• En un análisis global de 12 estudios comparativos con placebo, dapagliflozina 10 mg redujo la presión sistólica y diastólica vs. el placebo en la Semana 241
Reducción en la presión arterial
Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica
FORXIGA 10 mg Grupos control Grupos control
–4.4 mmHg(n=949)
–0.9 mmHg(n=1096)
–2.1 mmHg(n=949)
–0.5 mmHg(n=1096)
Cam
bio
med
io e
n la
pr
esió
n a
rter
ial (
mm
Hg)
Forxiga no está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. 1. FORXIGA®. Información para prescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca , 2013; 2. BMS/AZ data on file.
Presión arterial basal2 126 mmHg 129 mmHg 77 mmHg 79 mmHg
FORXIGA 10 mg
42
Análisis global de seguridad y tolerabilidad
43
La frecuencia de hipoglucemia depende del tratamiento de base utilizado
• La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio• Los estudios de dapagliflozina añadida a SU e insulina mostraron
frecuencias más altas de hipoglucemia
*En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo.Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
Frecuencia de episodios menores de hipoglucemia
Todos los estudios
Agregado a SU
Dapagliflozina <4% 6.0%
Placebo <4% 2.1%
44
Infecciones de vías urinarias y genitales
• La mayoría de las infecciones genitales e IVU fueron leves a moderadas, respondieron al primer ciclo de tratamiento estándar y rara vez fue motivo de interrupción de dapagliflozina
*En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placeboDapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
Frecuencia a las 24 semanas
Infecciones genitales IVU
Dapagliflozina 10 mg 4.8% 4.3%
Placebo 0.9% 3.7%
La pielonefritis fue infrecuente y ocurrió con frecuencia similar al testigo
45
Eventos de depleción de volumen similares al placebo a las 24 semanas
*Incluidas deshidratación, hipovolemia o hipotensión.
• Ocurrieron eventos graves en <0.2% de los pacientes y fueron similares entre los grupos
No se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con depleción de volumen. Se recomienda suspender la dapagliflozina en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto.
Frecuencia de reacciones relacionadas con depleción de volumen*
Todos los eventos
Dapagliflozina 10 mg 0.8%
Testigo 0.4%
46
Seguridad renal
Con Dapagliflozina, la eGFR media disminuyó en la Semana 1, para luego reestablecerse al valor basal en la Semana 24, donde se mantuvo hasta la Semana 102
*Incluye datos posrescate y contiene datos de los 6 estudios empleados en el análisis de hasta 102 semanas, en el que 2 estudios duraron 48 semanas.
Cambio en la media de la TFG respecto del valor basal*
0 12 24 4864
Time (weeks)
80 96 112eGF
R (
ml/
min
/1.7
3 m
2 )
Cam
bio
en
la
med
ia b
asal
4.0
2.0
.0.
-2.0
-4.0
-6.0
-8.0
-10.0
Placebo
DAPA 10 mg
Week 24 Week 102
47
• Dapagliflozina no se relaciona con un mayor riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2*
Seguridad Cardiovascular
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Frec
uenc
ia d
e ep
isod
ios p
rim
ario
s (%
)†
FORXIGA Control
1.64% por paciente por año
1.99 % por paciente popr año
Hazard ratio 0.82 (95% CI, 0.58 to 1.15)
*En un metaanálisis de eventos cardiovasculares en 19 estudios clínicos doble ciego de dapagliflozina 2.5 a 10 mg juzgados por un comité independiente .†Muerte cardiovascular, apoplejía, infarto miocárdico u hospitalización por angina inestable. Summary product of characteristics. AZ/BMS
48
Indicaciones terapéuticasDapaglifozina está indicada en adultos mayores de 18 años con DM2 que no alcanzan la meta de control de glucosa en:
Monoterapia
Cuando la dieta y ejercicio no proporcionan un adecuado control de la glucosa en pacientes con DM2.
Terapia combinadaPara lograr un control glucémico en
combinación con: -Metformina,
-Una tiazolidinediona, -Una sulfonilurea
- ó insulina (sola o en combinación con hasta dos antidiabéticos orales)
Cuando la terapia existente, junto con dieta y ejercicio no
proporcionan control glucémico adecuado.
49
Conclusiones• Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT2 altamente selectivo que
elimina el exceso de glucosa a través de un mecanismo de acción independiente de insulina que ofrece:
*FORXIGA no está indicado en el manejo de la obesidad o hipertensión arterial. Los cambios en el peso fueron objetivos secundarios en los estudios y el cambio en la TA fue principalmente evaluado como un objetivo de seguridad.5
1. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 2. Bailey CJ, et al. BMC Med 2013;11:43; 3. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 4. Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB; 5. FORXIGA®. Información para prescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, 2013.
• Reducción significativa y sostenida de HbA1c 1–5
• Beneficios adicionales de pérdida de peso y reducción de la presión arterial*1,5
• Baja incidencia de hipoglucemia1,5
• En 1 tableta de 10 mg al día5
Agregado a metformina en pacientes descontrolados que necesitan el beneficio adicional de pérdida de peso con función renal normal o insuficiencia renal leve