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SECCIÓN

MAMA

VII

Capítulo 36

enferMedAdes de lA MAMAKelly K. Hunt, Marjorie C. Green y Thomas A. Buchholz

anatomíaanatomía microscópicadesarrollo y fisiología de la mamadiagnóstico de las enfermedades de la mamapruebas de imagenidentificación y tratamiento de pacientes de alto riesgotumores benignos de la mama y enfermedades

relacionadasepidemiología y anatomía patológica del cáncer de mamaestadificación del cáncer de mamatratamiento quirúrgico del cáncer de mamatratamiento del carcinoma ductal in situ (carcinoma

intraductal)radioterapia para el cáncer de mamatratamiento sistémico para el cáncer de mamatratamiento del cáncer de mama localmente avanzado

y del carcinoma inflamatoriotratamiento en situaciones especialesinterpretación de los resultados de estudios clínicos

AnAtomíALa mama está situada entre la capa subdérmica de tejido adiposo y la fascia pectoral superficial (fig. 36-1). El parénquima mamario está compuesto por lóbulos, que a su vez están formados por múlti-ples lobulillos. Unas bandas fibrosas aportan soporte estructural y se insertan perpendicularmente en la dermis; son los llamados ligamentos suspensorios de Cooper. Entre la mama y el músculo pectoral mayor está el espacio retromamario, una capa delgada de tejido areolar laxo que contiene pequeños vasos linfáticos.

El músculo pectoral menor, situado profundamente al pectoral mayor, está rodeado por la fascia clavipectoral, que se extiende late-ralmente hasta fusionarse con la fascia axilar. Los ganglios linfáticos axilares, agrupados como se muestra en la figura 36-2, están en el interior del tejido graso areolar laxo de la axila; el número de ganglios linfáticos es variable, según el tamaño de la persona. El número de gan-glios linfáticos recuperados en el estudio anatomopatológico de piezas de mastectomía radical tipo Halsted es de unos 50 ganglios.

Los ganglios axilares se describen habitualmente en tres niveles anatómicos, según su relación con el músculo pectoral menor. Los gan-glios del nivel I están situados lateralmente al borde lateral del músculo pectoral menor. Los ganglios del nivel II se localizan posteriormente
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al músculo pectoral menor. Los ganglios del nivel III comprenden los ganglios subclaviculares situados medialmente al músculo pectoral menor. Es más sencillo visualizar y extirpar los ganglios del nivel III cuando se secciona el músculo pectoral menor. El vértice de la axila está definido por el ligamento costoclavicular (ligamento de Halsted), punto en el que la vena axilar entra en el tórax y se convierte en la vena subclavia. Los ganglios linfáticos presentes en el espacio entre los músculos pectoral mayor y menor se denominan grupo interpectoral, o ganglios de Rotter, porque fueron descritos por Grossman y Rotter. A no ser que este grupo se ponga de manifiesto específicamente, no se incluyen en las intervenciones quirúrgicas que conservan los mús-culos pectorales.

Los vasos linfáticos son abundantes en el parénquima y la dermis mamarios. Canales linfáticos especializados se reúnen bajo el pezón y la aréola para formar el plexo de Sappey, así llamado por el anatomista que lo describió en 1885. La linfa fluye desde la piel al plexo subareolar, y de allí a los linfáticos interlobulillares del parénquima mamario. Es importante conocer el flujo linfático para realizar correctamente la ci-rugía del ganglio linfático centinela (v. más adelante). De todo el flujo linfático de la mama, el 75% se dirige a los ganglios linfáticos axilares. Una pequeña cantidad atraviesa el músculo pectoral, hacia los grupos más mediales de ganglios linfáticos, como muestra la figura 36-2. El drenaje linfático también se dirige a los ganglios mamarios internos como vía predominante en hasta el 5% de los casos, y como vía se-cundaria junto al drenaje axilar en aproximadamente el 20%. Una vía principal de metástasis del cáncer de mama es a través de los vasos linfáticos; es importante conocer la diseminación regional del cáncer para lograr un control locorregional óptimo de la enfermedad.

En la cara medial de la axila, atravesándola cerca de la pared torácica, está el nervio torácico largo, o nervio respiratorio externo de Bell, que inerva el músculo serrato anterior. Este músculo es importante para fijar la escápula a la pared torácica en la aducción del hombro y la extensión del brazo, y la sección de este nervio puede provocar la deformidad conocida como «escápula alada». Por este motivo, en la cirugía axilar se conserva el nervio torácico largo. El segundo nervio principal encontrado en el vaciamiento axilar es el nervio toracodorsal, que inerva el músculo dorsal ancho. Este nervio nace de la raíz pos-terior del plexo braquial, y entra a la axila por debajo de la vena axilar, cerca de la entrada del nervio torácico largo. A continuación, cruza la axila hasta la superficie medial del músculo dorsal ancho. El nervio y los vasos toracodorsales se preservan en el vaciamiento de los gan-glios linfáticos axilares. El nervio pectoral medial inerva el músculo pectoral mayor y se encuentra en un paquete neurovascular alrededor del borde lateral del nervio pectoral menor. El paquete neurovascular pectoral es un buen marcador de la posición de la vena axilar, que está inmediatamente cefálica y profunda (superior y posterior) al paquete.

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

enfermedades de la mama Capítulo 36 825seCCIÓ

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fIgurA 36-2 Contenido de la axila. en este diagrama, se presentan cinco agrupaciones de ganglios linfáticos contiguas y con nombre propio en toda la axila. el vaciamiento axilar completo, como se hace en la mastectomía radical clásica, extirpa todos esos ganglios. sin embargo, obsérvese que los ganglios subclaviculares de la axila son contiguos a los ganglios supraclaviculares del cuello, y a los ganglios situados entre los músculos pectoral mayor y menor, denominados ganglios interpectorales en este dibujo (también conocidos como ganglios linfáticos de Rotter). el ganglio linfático centinela es funcionalmente el primer ganglio en la cadena axilar y, anatómicamente, suele encontrarse en el grupo mamario externo. (Tomado de donegan Wl, spratt Js: Cancer of the breast, ed 3, Philadelphia, 1988, WB saunders, p 19.)

fIgurA 36-1 Corte transversal de una mama adulta no lactante. la mama está situada entre la piel suprayacente y el músculo pectoral mayor, almohadillada por tejido graso. la piel y el espacio retromamario por debajo de la mama tienen abundantes canales linfáticos. los ligamentos de Cooper, ligamentos suspensorios de la mama, se fusionan con la fascia superficial suprayacente inmediatamente por debajo de la dermis, uniéndose para formar la fascia interlobulillar en el parénquima mamario, y después se funden con la fascia profunda de la mama por encima del músculo pectoral. el sistema de conductos de la mama tiene una forma de árbol invertido, con los conductos más grandes inmediatamente por debajo del pezón y conductos progresivamente más pequeños en la periferia. Tras varias ramificaciones, los conductos pequeños de la periferia penetran en el lobulillo mamario, que es la unidad glandular productora de leche en la mama.

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fIgurA 36-3 Inyección de contraste en un único sistema ductal (ga-lactografía). Utilizada en ocasiones para evaluar una secreción por el pezón con relevancia quirúrgica, la galactografía se realiza mediante la canulación de un único orificio ductal y la inyección de contraste. esta galactografía opacifica todo el árbol ductal, desde el conducto retro-areolar hasta los lobulillos en el extremo del árbol. También pone de manifiesto la independencia funcional de cada sistema ductal; no hay comunicación entre sistemas independientes.

Este paquete neurovascular debe preservarse en el vaciamiento axilar habitual.

Los grandes nervios sensitivos braquial intercostal y cutáneo braquial atraviesan el espacio axilar y se encargan de la sensibilidad profunda de la parte superior del brazo y la piel de la pared torácica a lo largo del límite posterior de la axila. La sección de estos nervios provoca anestesia cutánea en esas áreas y hay que explicárselo a los pacientes antes del vaciamiento axilar. La denervación de las áreas de estos nervios sensitivos puede causar síndromes dolorosos crónicos y molestos en un pequeño porcentaje de pacientes. La conservación del nervio superior mantiene la sensibilidad de la cara posterior de la parte superior del brazo sin comprometer el vaciamiento axilar en la mayoría de los casos.

AnAtomíA microscópicALa mama madura está compuesta por tres tipos de tejido principales: 1) epitelio glandular; 2) estroma fibroso y estructuras de soporte, y 3) te-jido adiposo. También se encuentran linfocitos y macrófagos dentro de la mama. En adolescentes, los tejidos predominantes son epitelio y estroma. En mujeres posmenopáusicas, las estructuras glandulares involucionan y son reemplazadas en su mayor parte por tejido adiposo. Los ligamentos de Cooper aportan forma y estructura a la mama porque se extienden desde la piel por encima de la mama hasta la fascia profunda subyacente. Como están anclados a la piel, la infiltración de estos ligamentos por parte de un carcinoma suele producir fijación, que a su vez puede ocasionar la formación de hoyuelos o pequeñas deformidades en la superficie de la mama, normalmente lisa.

El sistema glandular de la mama está compuesto por un conjunto ramificado de conductos, organizados básicamente en un patrón radial que se extiende hacia fuera y hacia abajo desde el complejo pezón-aréola (v. fig. 36-1). Es posible canular conductos individuales y visualizar los conductos galactóforos con sustancias de contraste. La figura 36-3 muestra la disposición en forma de árbol de los conductos ramificantes, que terminan en lobulillos terminales. El contraste solo se extiende por un único sistema ductal, y no penetra en las ramas adyacentes entrelazadas de conductos funcionalmente independientes. Cada conducto principal tiene una porción dilatada (seno galactóforo) por debajo del complejo pezón-aréola. Estos conductos convergen en un orificio estrecho en la ampolla del pezón.

Cada uno de los conductos principales se ramifica progre-sivamente y por fin acaba en los conductillos terminales o ácinos (fig. 36-4). Estos ácinos son las glándulas productoras de leche de la mama lactante, y, junto a sus pequeños conductos eferentes o con-ductillos, forman las unidades lobulillares o lobulillos. Como muestra la figura 36-4, los conductillos terminales están inmersos en un tejido

conjuntivo laxo especializado que contiene capilares, linfocitos y otras células mononucleares móviles. Este estroma intralobulillar se diferencia claramente del estroma interlobulillar, más denso y menos celular, y del tejido adiposo de la mama.

Todo el sistema ductal está revestido por células epiteliales, rodeadas por células mioepiteliales especializadas que poseen pro-piedades contráctiles y sirven para propulsar hacia el pezón la leche formada en los lobulillos. Externamente a las capas epitelial y mioe-pitelial, los conductos mamarios están rodeados por una membrana basal continua, compuesta por laminina, colágeno tipo IV y proteo-glucanos. La capa de la membrana basal es una frontera importante para diferenciar el cáncer de mama in situ del invasivo. La continuidad de esta capa se mantiene en el carcinoma ductal in situ (CDIS), también denominado cáncer de mama no invasivo (v. más adelante «Anatomía patológica»). El cáncer de mama invasivo está definido por la violación de la membrana basal por parte de células malignas que invaden el estroma.

fIgurA 36-4 Unidad lobulillar adulta no lactante. en el ex-tremo distal del sistema ductal está el lobulillo, formado por múltiples ramificaciones en el final de los conductos terminales; cada una de ellas termina en un saco ciego o ácino y está inmersa en un estroma especializado. el lobulillo es una es-tructura tridimensional, pero se observa en dos dimensiones en un corte histológico fino mostrado en la parte inferior de-recha. los conductillos terminales y ácinos intralobulillares están inmersos en un tejido conjuntivo laxo que contiene una pequeña cantidad de linfocitos y células plasmáticas infiltrantes. el lobulillo se diferencia del estroma interlobulillar más denso, que contiene conductos mamarios de mayor tamaño, vasos sanguíneos y grasa.


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DesArrollo y fisiologíA De lA mAmA

Desarrollo y fisiología normalesAntes de la pubertad, la mama está compuesta básicamente por un estroma denso fibroso y conductos dispersos revestidos de epitelio. En EE. UU., la pubertad, definida por el desarrollo mamario y el crecimiento de vello púbico, comienza entre los 9 y los 12 años, y la menarquia (inicio de los ciclos menstruales) se produce aproximada-mente a los 12-13 años. Estos acontecimientos se ponen en marcha gracias a pulsos de baja amplitud de gonadotrofinas hipofisarias, que elevan las concentraciones séricas de estradiol. En la mama, esta ma-duración dependiente de hormonas (telarquia) conlleva un aumento del depósito de grasa, la formación de nuevos conductos mediante ramificación y elongación, y la primera aparición de unidades lobuli-llares. Este proceso de crecimiento y división celular está controlado por estrógenos, progesterona, hormonas suprarrenales, hormonas hipofisarias y los efectos tróficos de la insulina y las hormonas tiroideas. Hay indicios de que también son importantes las redes locales del fac-tor de crecimiento. El momento exacto de estos acontecimientos y el desarrollo coordinado de ambos botones mamarios puede ser distinto del promedio en algunos casos. El término ginecomastia prepuberal significa un aumento simétrico y proyección del botón mamario en una niña antes de la edad promedio de 12 años, que no se acompaña de los otros cambios de la pubertad. Este proceso, que puede ser unilateral, no debe confundirse con neoplasias, y no es una indicación para realizar una biopsia.1

La mama madura pospuberal o en reposo contiene grasa, estro-ma, conductos galactóforos y unidades lobulillares. En fases del ciclo menstrual o en respuesta a hormonas exógenas, el epitelio mamario y el estroma lobulillar se ven sometidos a estímulos cíclicos. Parece ser que el proceso dominante es la hipertrofia y la alteración de la morfología, y no la hiperplasia. En la fase lútea tardía (premenstrual), se produce una acumulación de líquidos y edema intralobulillar. Esta acumulación de edema puede producir dolor y tumefacción de la mama.

Estos cambios fisiológicos provocan, en ocasiones, un aumento de los nódulos y es posible confundirlos con un tumor maligno. En mujeres premenopáusicas, se observan por lo general masas mal de-finidas a lo largo del ciclo menstrual antes de la intervención. Con la gestación, hay una reducción del estroma fibroso y se forman nuevos ácinos o lobulillos, proceso denominado adenosis de la gestación. Tras el parto, se produce una pérdida brusca de hormonas placentarias, hecho que, junto a los altos niveles continuados de prolactina, es el desen-cadenante principal de la lactancia. La expulsión final de la leche está bajo control hormonal y se produce por la contracción de las células mioepiteliales que rodean los conductos mamarios y los conductillos terminales. No hay indicios de que estas células mioepiteliales estén inervadas; su contracción parece producirse en respuesta a la oxitocina, un péptido hipofisario. La estimulación del pezón parece ser la señal fisiológica para la secreción hipofisaria continuada de prolactina y la liberación aguda de oxitocina. Cuando termina la lactancia, se produce un descenso de la concentración de prolactina y no hay estímulo para la liberación de oxitocina. La mama vuelve entonces a un estado de reposo y a los cambios cíclicos inducidos con la reanudación de la menstruación.

La menopausia se define como el cese del flujo menstrual durante al menos 1 año; en EE. UU., suele producirse entre los 40 y 55 años, con una mediana de 51 años. La menopausia puede acompañarse de síntomas tales como alteraciones vasomotoras (sofocos), sequedad vaginal, infecciones de las vías urinarias y alteraciones cognitivas (posiblemente secundarias a la interrupción del sueño provocada por los sofocos). La menopausia provoca la involución y una reduc-ción global de los elementos epiteliales de la mama en reposo. Estos

cambios consisten en aumento del depósito graso, disminución del tejido conjuntivo y desaparición de las unidades lobulillares. Con la influencia de hormonas ováricas exógenas, habitualmente en forma de tratamiento hormonal sustitutivo (THS) posmenopáusico, se puede producir la persistencia de lobulillos, una hiperplasia del epitelio ductal e incluso la aparición de quistes. El médico debe preguntar sobre los antecedentes menstruales, el inicio de la menstruación y el cese de los períodos a mujeres posmenopáusicas, y registrar el uso de THS. El THS puede conducir a un aumento de la densidad mamaria, capaz de reducir la sensibilidad de la mamografía.

Cambios fibroquísticos y mastalgiaEl trastorno anteriormente denominado enfermedad fibroquística re-presenta una línea continua de hallazgos clínicos, histológicos y mamo-gráficos, y es frecuente durante la cuarta y quinta década de la vida, per-sistiendo habitualmente hasta la menopausia. Una respuesta exagerada del estroma y el epitelio mamarios a un grupo de hormonas y factores de crecimiento circulantes y producidos localmente se caracteriza a menudo por la constelación de dolor, hipersensibilidad y presencia de nódulos. Sintomáticamente, el trastorno se manifiesta como mas-talgia cíclica premenstrual, con dolor y sensibilidad al contacto. Esto puede resultar preocupante a muchas mujeres; sin embargo, el dolor no suele ser un síntoma del cáncer de mama. Haagensen1 ha recogido los síntomas de mujeres con carcinoma de mama, y encontró que el dolor como síntoma espontáneo solo aparecía en el 5,4% de las pacientes. En mujeres con mastalgia y una masa palpable asociada, la presencia de la masa es el centro de la evaluación y del tratamiento. Las influencias hormonales ováricas normales sobre los elementos glandulares de la mama producen con frecuencia mastalgia cíclica, generalmente dolor en fases del ciclo menstrual. La mastalgia no cíclica es idiopática con más probabilidad y resulta difícil de tratar. En las mujeres de 30 o más años con mastalgia no cíclica hay que realizar pruebas de imagen de la mama (mamografía), además de la exploración física. Si la explo-ración revela una masa, esta se convierte en el centro de la evaluación diagnóstica posterior. En ocasiones, un quiste simple provoca dolor no cíclico en la mama, y la aspiración del quiste suele resolver el dolor. La mayoría de pacientes con quistes simples no requieren más pruebas diagnósticas, a no ser que se trate de un quiste complejo con componentes sólidos en su interior.

En las pacientes con cambios fibroquísticos, los hallazgos clínicos de la mama oscilan entre alteraciones leves de la textura hasta tejido mamario denso y firme con masas palpables. La presencia de grandes quistes palpables completa el cuadro. En la mamografía, los cambios fibroquísticos suelen observarse como tejido radiológicamente denso, difuso o focal. Con la ecografía se ponen de manifiesto quistes hasta en la tercera parte de todas las mujeres de 35 a 50 años de edad, y la mayoría no son palpables. No obstante, los quistes palpables o los quistes pequeños múltiples son característicos de la enfermedad fibroquística. Los quistes, con o sin enfermedad fibroquística, son infrecuentes en mujeres mayores de 60 y menores de 30 años.

En el examen histológico, además de macroquistes y micro-quistes, se identifican elementos sólidos como adenosis, esclerosis, metaplasia apocrina, fibrosis del estroma, y metaplasia e hiperplasia epiteliales. Según la presencia de hiperplasia epitelial, los cambios fibroquísticos se clasifican como no proliferativos, proliferativos sin atipia o proliferativos con atipia. Estas tres alteraciones pueden aparecer individualmente o combinadas, y en un grado variable; en ausencia de atipia epitelial, representan la gama histológica de tejido mamario normal. Sin embargo, la hiperplasia epitelial atípica (hiper-plasia ductal atípica [HDA]) es un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama. Las proliferaciones atípicas de células epiteliales ductales confieren un mayor riesgo de cáncer de mama; sin embargo,


el cambio fibroquístico no es por sí mismo un factor de riesgo para el desarrollo de neoplasias malignas en la mama.

Desarrollo y fisiología anómalos

Ausencia de tejido y tejido mamario accesorioLa ausencia de tejido mamario (amastia) y la falta de pezón (atelia) son anomalías infrecuentes. Es más frecuente un desarrollo rudimentario unilateral de la mama, al igual que la hipertrofia adolescente de una mama con un desarrollo menor de la otra. Por el contrario, el tejido mamario accesorio (polimastia) y los pezones accesorios (pezones supernumerarios) son frecuentes. Los pezones supernumerarios suelen tener un desarrollo rudimentario y aparecen a lo largo de la cresta mamaria, desde la axila hasta el pubis, en hombres y mujeres. Pueden confundirse con pequeños lunares, pero los pezones accesorios solo se extirpan habitualmente por motivos estéticos. La politelia auténtica significa más de un pezón en una mama, lo que es infrecuente. El tejido mamario accesorio suele situarse en la axila, por encima de la mama. Puede aparecer un pezón de desarrollo rudimentario, y la lactancia es posible con un desarrollo más completo. En ocasiones, se observa el tejido mamario accesorio en forma de una masa de tamaño creciente durante la gestación, y persiste como tejido extra en la axila cuando acaba la lactancia. Es posible extirpar quirúrgicamente el tejido mama-rio accesorio cuando es grande o produce una deformidad estética, o bien para prevenir su aumento de tamaño en futuras gestaciones.

ginecomastiaLa hipertrofia del tejido mamario en los hombres es un cuadro clínico en el que no suele identificarse una causa. La hipertrofia prepuberal se produce en jóvenes entre los 13 años y el comienzo de la edad adulta, y la hipertrofia senil se diagnostica en hombres mayores de 50 años. La ginecomastia en hombres adolescentes es frecuente, y puede ser uni- o bilateral. Excepto cuando es unilateral o dolorosa, es posible que pase inadvertida y remita en la edad adulta. La hipertrofia puberal suele tratarse mediante observación sin cirugía. Puede plantearse la escisión quirúrgica si el aumento de tamaño es unilateral, no sufre una remisión o resulta estéticamente inaceptable. La hipertrofia en hombres de más edad también es relativamente frecuente. El problema suele ser unilateral, aunque es posible que la otra mama aumente de tamaño con el tiempo. Varios medicamentos muy usados, como digoxina, tiacidas, estrógenos, fenotiacinas y teofilina, son capaces de exacerbar la ginecomastia senil. Además, la ginecomastia puede ser una manifes-tación sistémica de la cirrosis hepática, la insuficiencia renal o la des-nutrición. En ambos grupos de edad, la masa es lisa, firme y distribuida de forma simétrica por debajo de la aréola. Suele ser hipersensible al contacto, lo que motiva con frecuencia la consulta médica. Tanto la ginecomastia puberal como la senil pueden tratarse sin cirugía y se diagnostican bien mediante ecografía. Apenas se producen confusiones con el carcinoma de mama masculino. El carcinoma no suele ser hipersensible al contacto, se sitúa asimétricamente por debajo o al lado de la aréola, y puede estar fijado a la dermis suprayacente o a la fascia profunda. Una masa patente sospechosa de ser un carcinoma debe estudiarse mediante biopsia con aguja gruesa. Mamografía y ecografía también son herramientas útiles para diferenciar entre la ginecomastia y una sospecha de neoplasia maligna mamaria en hom-bres de edad avanzada.

secreción por el pezónLa presencia de secreción por el pezón en mujeres fuera de la lactancia es un trastorno relativamente frecuente y casi nunca se asocia con carcinomas subyacentes. En una revisión de 270 biopsias retroareolares realizadas por secreciones provenientes de un conducto identificable

y sin masas mamarias asociadas, solo se encontró un carcinoma en 16 pacientes (5,9%). En estos casos, el líquido era hemorrágico o resultó fuertemente positivo para hemoglobina oculta. En otra serie de 249 pacientes, se encontró un carcinoma de mama en 10 (4%). En ocho de estas pacientes se identificó una lesión tipo masa además de la secreción. En ausencia de una masa palpable o mamografía sospechosa, la secreción por el pezón casi nunca se asocia con cáncer.

Es importante establecer si la secreción se produce en una sola mama o en las dos, si proviene de múltiples orificios ductales o de uno solo, y si la secreción es sanguinolenta o contiene sangre a simple vista. La secreción láctea en ambas mamas se denomina galactorrea. En ausencia de lactancia o antecedentes de lactancia reciente, la galactorrea puede estar asociada a un aumento de la producción de prolactina. Las pruebas mediante radioinmunoensayo de prolactina sérica son diagnósticas. No obstante, la galactorrea auténtica es infrecuente, y solo se diagnostica cuando la secreción es láctea (contiene lactosa, grasa y proteínas específicas de la leche). La secreción unilateral proveniente de un único orificio ductal suele tratarse quirúrgicamente cuando la secreción es cuantiosa (fig. 36-5). Sin embargo, la causa responsable casi nunca es una neoplasia maligna.

La causa más frecuente de secreción espontánea por el pezón procedente de un solo conducto es un papiloma intraductal único en alguno de los grandes conductos subareolares por debajo del pezón. La ectasia de conductos subareolares que provoca inflamación y dilatación de los grandes conductos colectores debajo del pezón es frecuente y suele acompañarse de secreción a través de múltiples conductos. El cáncer es una causa excepcional de secreción en ausencia de otros signos. En resumen, la secreción por el pezón que sea bilateral y pro-venga de múltiples conductos no suele ser un problema quirúrgico. La secreción hemorrágica proveniente de un solo conducto requiere con frecuencia escisión quirúrgica para establecer el diagnóstico y controlar la secreción. En la mayoría de estos casos se establece el diagnóstico de papiloma intraductal.

galactoceleEl galactocele es un quiste relleno de leche de forma redondeada, bien circunscrito y fácilmente movible por la mama. Suele producirse tras el fin de la lactancia o cuando la frecuencia de tomas se reduce significativamente. Haagensen1 ha descrito que los galactoceles pueden aparecer hasta 6-10 meses después del fin de la lactancia. Se desconoce la patogenia del galactocele, pero se cree que la leche espesa dentro de los conductos podría ser la responsable. El tumor suele localizarse en la parte central de la mama o debajo del pezón. La aspiración con aguja pone de manifiesto un material cremoso espeso que puede estar teñido de color verde oscuro o marrón. Aunque parece purulento, el líquido es estéril. El tratamiento consiste en la aspiración mediante una aguja, y la aparición de la secreción láctea espesa confirma el diagnós-tico; la cirugía se reserva para los quistes que no puedan aspirarse o aquellos que se infecten.

DiAgnóstico De lAs enfermeDADes De lA mAmA

AnamnesisEs importante que el examinador determine la edad de la paciente y averigüe los antecedentes reproductivos, incluidos edad en la menar-quia, edad en la menopausia y gestaciones (con la edad de la primera gestación a término). Hay que preguntar por biopsias de mama previas y los hallazgos anatomopatológicos, especialmente de enfermedad mamaria proliferativa. Si la paciente se ha sometido a una histerecto-mía, es importante determinar si se extirparon los ovarios. En mujeres premenopáusicas, debe registrarse la presencia de gestación y lactancia recientes. La historia clínica tiene que incorporar el uso de THS o


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fIgurA 36-5 Hallazgos frecuentes en la exploración física de la mama. A. enfermedad de Paget del pezón. las células ductales malignas invaden la epidermis sin atravesar la membrana basal del conducto subareolar ni de la epidermis. la enfermedad se presenta en forma de erupción psoriásica que comienza en el pezón y se extiende a la aréola y a la piel de la mama. B. formación de hoyuelos en la piel. la tracción sobre los ligamentos de Cooper por parte de un tumor escirro distorsiona la superficie mamaria y produce una retracción que se observa mejor con una luz indirecta mientras los brazos están abducidos en dirección superior. c. secreción por el pezón. la secreción procedente de múltiples conductos o bilateral es un hallazgo frecuente en mamas sanas. en este caso, la secreción procede de un único orificio ductal y puede apuntar a una enfermedad subyacente en ese conducto. en esta paciente, la causa de los síntomas era un papiloma. D. Piel de naranja (peau d’orange), o edema de la piel de la mama. este hallazgo puede estar causado por tumores malignos de la mama, bloqueo linfático (secundario a cirugía o irradiación), o mastitis. la causa más temible es el carcinoma inflamatorio, en el que las células malignas taponan los linfáticos dérmicos, característica anatomopatológica distintiva de esta enfermedad.

de hormonas anticonceptivas. Los antecedentes familiares deben contener cualquier cáncer de mama y ovarios, y la situación pre- o posmenopáusica de las familiares afectadas.

En lo que respecta al problema mamario en concreto, se debe preguntar acerca de la presencia de una masa, mastalgia, secreción por el pezón y alteraciones en la piel. Si está presente una masa, hay que ave-riguar durante cuánto tiempo y si varía con el ciclo menstrual. Cuando se sospecha un diagnóstico de cáncer, la búsqueda de síntomas cons-titucionales, dolor óseo, pérdida de peso, alteraciones respiratorias y signos clínicos similares, puede dirigir las pruebas complementarias que tal vez revelen la presencia de metástasis.

exploración físicaLa exploración comienza con la paciente sentada erecta, mediante la inspección visual exhaustiva en busca de masas patentes, asimetrías y

alteraciones en la piel. Se observan los pezones, comparándolos res-pecto a la presencia de retracción, inversión del pezón y excoriación de la epidermis superficial, como la presente en la enfermedad de Paget (v. fig. 36-5A). El uso de una luz indirecta puede poner de manifiesto la presencia de pequeños hoyuelos en la piel o el pezón causados por un carcinoma que ponga en tensión los ligamentos de Cooper (v. fig. 36-5B). Maniobras sencillas como elevar al máximo los brazos por encima de la cabeza o contraer los músculos pectorales pueden acentuar asimetrías y hoyuelos. Si se buscan cuidadosamente, la presen-cia de hoyuelos en la piel y la retracción del pezón son signos sensibles y específicos de un cáncer subyacente.

El edema de la piel produce un signo clínico conocido como piel de naranja (v. fig. 36-5D). Cuando se acompaña de hipersensibilidad al contacto, calor y tumefacción de la mama, estos signos y síntomas son las características distintivas del carcinoma inflamatorio y, en


ocasiones, se confunden con una mastitis aguda. Las alteraciones inflamatorias y el edema están causados por la obstrucción de los canales linfáticos dérmicos por émbolos de células carcinomatosas. En ocasiones, un tumor voluminoso es capaz de obstruir los vasos linfáticos, con el resultado de edema en la piel suprayacente. Esto no es lo característico en el carcinoma inflamatorio, donde no suele existir una masa palpable determinada, sino alteraciones difusas por todo el parénquima mamario. En 40 pacientes con carcinoma inflamatorio descritas por Haagensen,1 en todos los casos aparecía eritema y edema de la piel, en 19 pacientes se apreció una masa palpable o induración localizada, y en 21 pacientes no había un tumor localizado.

El pezón y la aréola pueden estar afectados en el carcinoma de mama, especialmente cuando el tumor primario está situado en la región subareolar. La afectación directa ocasiona a veces la retracción del pezón. El aplanamiento o la inversión del pezón se deben en ocasiones a fibrosis en ciertos trastornos benignos, especialmente la ectasia de conductos subareolares. En estos casos, el hallazgo suele ser bilateral y la historia clínica confirma que el trastorno ha estado presente durante muchos años. La retracción unilateral o la retracción que se desarrolla a lo largo de semanas o meses son más indicativas de carcinoma. Los tumores de localización central que pasan inadvertidos durante mucho tiempo pueden invadir directamente y ulcerar la piel de la aréola o el pezón. Los tumores periféricos son capaces de dis-torsionar la simetría normal de los pezones al someter a tracción los ligamentos de Cooper.

Un trastorno del pezón que se asocia frecuentemente con un cáncer de mama subyacente es la enfermedad de Paget. Descrita en primer lugar por Sir James Paget en 1874, la enfermedad que lleva su nombre presenta unas alteraciones histológicas características en la dermis del pezón. A menudo existe un carcinoma intraductal en los grandes senos inmediatamente por debajo del pezón (v. fig. 36-5A). Las células carcinomatosas invaden a través de la unión de las células epidérmicas y epiteliales ductales, y penetran en la capa epidérmica de la piel del pezón. Clínicamente esto produce una dermatitis con aspecto eccematoide y húmedo, o seco y psoriásico. Comienza en el pezón, aunque puede extenderse a la piel de la aréola. Muchos tras-tornos cutáneos benignos, como el eccema, comienzan a menudo por la aréola, mientras que la enfermedad de Paget se inicia en el pezón y afecta secundariamente a la aréola.

La palpación del tejido mamario y los ganglios linfáticos regiona-les sigue a la inspección visual. Con la paciente sentada, el examinador coge su brazo y palpa cada axilar para buscar ganglios linfáticos axilares aumentados de tamaño. De un modo similar, se palpan los espacios supraclavicular e infraclavicular en busca de ganglios agrandados. La palpación de la mama se hace siempre con la paciente en decúbito supino sobre una superficie firme, con el brazo levantado por encima de la cabeza. Suele ser inapropiado palpar la mama con la paciente sentada porque el tejido mamario superpuesto puede percibirse como una masa, o bien es posible pasar por alto una masa dentro del tejido mamario. La mejor forma de explorar la mama es comprimiendo el tejido hacia la pared torácica, palpando cada cuadrante y el tejido situado bajo el complejo pezón-aréola. En las masas palpables se deter-mina su tamaño, forma, consistencia y localización, y si están unidas a la piel o a los músculos subyacentes. Los tumores benignos, como fibroadenomas y quistes, pueden ser tan firmes como los carcinomas; habitualmente, estas lesiones benignas están bien definidas y circuns-critas, y son movibles. El carcinoma es típicamente firme pero no tan bien circunscrito y al moverlo se arrastra el tejido adyacente. Los quis-tes y el cambio fibroquístico pueden ser dolorosos al palpar la mama; no obstante, la hipersensibilidad al contacto casi nunca es un signo diagnóstico útil. La mayor parte de las masas palpables las descubren las propias pacientes de forma casual o con la autoexploración.

Biopsia

Biopsia por aspiración con aguja finaLa biopsia por aspiración con aguja fina (AAF) es un método fre-cuente utilizado en el diagnóstico de masas mamarias. Puede hacerse con una aguja de calibre 22, una jeringa del tamaño adecuado y un algodón impregnado en alcohol. El aspirado tiene que prepararse adecuadamente sobre un portaobjetos para que el estudio citológico sea clínicamente útil. La principal utilidad de la biopsia por AAF es distinguir entre masas sólidas y quísticas, pero se puede realizar siempre que se encuentre una masa nueva, definida y no explicable en la mama. La realización rutinaria de una AAF para diferenciar entre masas sólidas y quísticas de la mama se ha sustituido en su mayor parte por la ecografía. Con una masa identificada en la mamografía o una masa palpable, la ecografía puede discriminar rápidamente entre masas sólidas y quísticas, lo que suele excluir la necesidad de la aspiración. El líquido de quistes es habitualmente turbio y de color verde oscuro o ambarino, y puede desecharse si la masa desaparece por completo y el líquido no es hemorrágico. Si la AAF de un presunto quiste no pone de manifiesto líquido quístico, el siguiente paso es plantear una biopsia con aguja gruesa, por lo general con guía mamográfica o ecográfica. Si la aspiración del quiste muestra un líquido teñido de sangre, o se obtiene líquido pero la masa no desaparece por completo, hay que considerar realizar una neumocistografía o biopsia con aguja gruesa guiada por pruebas de imagen. No es infrecuente que vuelva a acumularse líquido en los quistes tras la aspiración inicial. Si el quiste demuestra ser un quiste simple en las pruebas de imagen, no se necesitan más intervenciones. Si se trata de un quiste complejo, hay que considerar realizar más pruebas de imagen y estudios para descartar un carcinoma subyacente.

Si la masa es sólida y el cuadro clínico es compatible con un carcinoma, se realiza el estudio citológico del material aspirado. La aguja se introduce repetidamente en la masa al mismo tiempo que se aplica una presión negativa constante a la jeringa. Se deja de aspirar y se retira la aguja. El escaso líquido y el material celular presentes en la aguja se introducen en salino fisiológicamente tamponado o bien se fijan inmediatamente sobre portaobjetos en alcohol etílico al 95%. Como el estudio citológico no discriminará entre cánceres de mama invasivos y no invasivos, la mayoría de los clínicos recomienda una biopsia con aguja gruesa para obtener el diagnóstico histológico definitivo antes de la intervención quirúrgica. Un resultado positivo en la biopsia por AAF permite que el cirujano comience a plantear decisiones informadas a la paciente; sin embargo, el plan terapéutico definitivo debe basarse en el diagnóstico histológico obtenido mediante una biopsia con aguja gruesa.

Biopsia con aguja gruesaLa biopsia con aguja gruesa es el método de elección para tomar mues-tras de alteraciones mamarias no palpables, detectadas en pruebas de imagen. Esta técnica también es la elegida para el diagnóstico de le-siones palpables. La biopsia con aguja gruesa puede realizarse con guía mamográfica (estereotáctica), ecográfica, o por resonancia magnética (RM). Las lesiones en forma de masa que se observan en la ecografía se biopsian con guía ecográfica; en calcificaciones y densidades que se observen mejor con la mamografía, la biopsia se realiza con guía es-tereotáctica. En la biopsia con aguja gruesa estereotáctica, se comprime la mama, generalmente con la paciente en decúbito prono sobre la camilla de biopsia estereotáctica. Mediante un análisis informático de imágenes mamográficas trianguladas, se posiciona un brazo robótico y el dispositivo de biopsia. Una vez inyectado un anestésico local, se realiza una pequeña incisión en la piel y se inserta una aguja gruesa de biopsia de calibre 11 en la lesión para obtener la muestra de tejido


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con ayuda del vacío. Existen procedimientos de referencia respecto al número adecuado de muestras que debe obtenerse, según el tipo de anomalía presente, y hay que colocar un clip para marcar la localiza-ción de la lesión, especialmente en pequeñas lesiones que puedan ser difíciles de encontrar tras una toma de muestras extensa. Las piezas deben ponerse en una placa de Petri y someterse a pruebas de imagen para confirmar que se han tomado las muestras adecuadas de la lesión objeto de la biopsia. En las biopsias guiadas por ecografía y RM se utiliza una estrategia similar.

La radiografía de las piezas obtenidas en biopsias con aguja gruesa se realiza para confirmar que se han tomado muestras de la lesión objeto de la biopsia y para dirigir la evaluación anatomopatológica del tejido. Una mamografía posbiopsia confirma que se ha creado un defecto en la lesión, y que el clip marcador está en la posición correcta. Si no es posible tomar muestras de la lesión mediante la biopsia con aguja gruesa, hay que localizarla con arpones y proceder a la escisión quirúrgica, así como cuando haya discordancias entre la anomalía de las pruebas de imagen y los hallazgos anatomopatológicos.

Interpretación de los resultados de la biopsia con aguja gruesa El tamaño limitado de la muestra obtenida por las técnicas de biopsia con aguja gruesa requiere una interpretación correcta de los resultados de ana-tomía patológica. La mayoría de las pacientes sometidas a una biopsia con aguja gruesa tendrá hallazgos benignos y podrá volver a las pruebas de cribado rutinarias, sin más intervenciones. En caso de detectar una neoplasia maligna, hay que determinar el subtipo histológico, el grado de malignidad y el estado de los receptores en la muestra de la biopsia. Si se trata de un cáncer en estadios iniciales, puede procederse al tratamiento definitivo del cáncer de la paciente. En cánceres de mama localmente avanzados o carcinoma inflamatorio, hay que administrar quimioterapia sistémica antes de la intervención quirúrgica. Según el tamaño de la anomalía en las pruebas de imagen, cerca del 10-20% de las pacientes con un diagnóstico de CDIS en la biopsia con aguja gruesa presentarán un carcinoma invasivo en la cirugía definitiva.

El diagnóstico de lesiones mamarias mediante procedimientos mínimamente invasivos, como la biopsia con aguja gruesa, es la es-trategia preferida. El uso de biopsias mamarias por escisión como procedimiento diagnóstico aumenta el coste y ocasiona demoras en la cirugía definitiva de pacientes con cáncer.2 Menos del 10% de pacientes que se someten a biopsia con aguja gruesa tendrá resultados inciertos y requerirá biopsia quirúrgica localizada por arpones para establecer un diagnóstico definitivo. Los resultados de biopsia que no concuerden con la lesión objeto de la misma (p. ej., una masa es-piculada en la prueba de imagen y tejido mamario normal en la biopsia con aguja gruesa) también requieren escisión quirúrgica. Cuando se encuentra HDA en la biopsia con aguja gruesa, la escisión quirúrgica revelará un CDIS o un carcinoma invasivo hasta en el 20% de los casos, por lo difícil que resulta distinguir entre HDA y CDIS en una muestra limitada de tejido. El hallazgo de un fibroadenoma celular en la biopsia con aguja gruesa obliga a realizar una escisión para des-cartar un tumor filodes.

prueBAs De imAgenLas técnicas de imagen de la mama se emplean para detectar pequeñas anomalías mamarias no palpables, evaluar hallazgos clínicos y guiar procedimientos diagnósticos. La mamografía es la principal modalidad de imagen para realizar pruebas de cribado en mujeres asintomáticas. En la mamografía, la mama se comprime entre láminas de Plexiglás pa-ra reducir el espesor del tejido que debe atravesar la radiación, separar estructuras adyacentes y mejorar la resolución. En una mamografía de cribado se obtienen dos proyecciones de cada mama, oblicua medio-lateral y craneocaudal. La mamografía diagnóstica está indicada para

completar la evaluación de anomalías identificadas en mamografías de cribado o de hallazgos o síntomas clínicos. Se obtienen proyecciones magnificadas para evaluar calcificaciones, y las proyecciones por com-presión sirven para proporcionar más detalles cuando se sospecha una lesión tipo masa. La sensibilidad mamográfica está limitada por la densidad mamaria, y hasta el 10-15% de cánceres de mama clínica-mente patentes no presentan anomalías mamográficas. La mamografía digital obtiene imágenes digitales y las almacena electrónicamente, lo que permite la manipulación y el realce de las imágenes para facilitar su interpretación. La mamografía digital parece ser superior a la ma-mografía convencional por placas para detectar cánceres en mujeres jóvenes y en aquellas con elevada densidad mamaria. La mamografía en mujeres menores de 30 años, cuyo tejido mamario es denso por el estroma y el epitelio, puede mostrar imágenes con escasa definición. A medida que las mujeres cumplen años, el tejido mamario involuciona y se sustituye por tejido graso. En la mamografía, la grasa absorbe relativamente poca radiación, y sirve como un fondo de contraste que facilita la detección de lesiones pequeñas. Se ha demostrado que el diagnóstico con soporte informático aumenta la sensibilidad y la especificidad de la ecografía y la mamografía, comparado con solo la revisión por el radiólogo.

mamografía de cribadoLa mamografía de cribado se realiza en mujeres asintomáticas con el objetivo de detectar cánceres de mama que aún no sean clínicamente evidentes. Esta estrategia asume que los cánceres de mama identifica-dos gracias a las pruebas de cribado serán más pequeños, tendrán mejor pronóstico y requerirán tratamientos menos agresivos que los cánceres identificados por la palpación. Se sopesan los beneficios potenciales del cribado con el coste de las pruebas y el número de resultados falsos positivos que motivarán pruebas diagnósticas adicionales, biopsias y ansiedad en la paciente.

Se han realizado ocho estudios aleatorizados prospectivos de mamografías de cribado, con un total de casi 500.000 mujeres par-ticipantes. El impacto del cribado mamográfico sobre la mortalidad del cáncer de mama ha sido valorado según los grupos de edad a intervalos específicos, por parte de la U.S. Preventive Services Task Force, y la publicación más reciente ha resultado en un cambio de las recomendaciones para las pruebas de cribado del cáncer de mama. De acuerdo con la revisión de ocho estudios en mujeres de 39 a 49 años, la mamografía de cribado reducía el riesgo de muerte por cáncer de mama en un 15% (riesgo relativo [RR], 0,85; intervalo de credibilidad [ICr], 0,75-0,96). En los seis estudios que incluyeron mujeres de 50 a 59 años, se produjo una reducción del riesgo del 14% (RR, 0,86; ICr, 0,75-0,99). Hubo dos estudios que incluían mujeres de 60 a 69 años, y en este grupo de edad, la reducción del riesgo resultó del 32% (RR, 0,68; ICr, 0,54-0,87). Solo existía un estudio con mujeres mayores de 70 años, y se concluyó que los datos eran insuficientes para recomendar las pruebas de cribado en este grupo etario. De acuerdo con estos resultados, el informe más reciente de la U.S. Preventive Services Task Force recomendó la mamografía de cribado bienal para mujeres de 50 a 74 años, y se pronunció en contra de las pruebas de cribado para aquellas de 40 a 49 años y las mujeres mayores de 75 años.2 Las recomendaciones estaban basadas en la reducción del riesgo, el número de mujeres al que era necesario proponer la prueba para prevenir una muerte por cáncer de mama y el daño potencial debido a las pruebas adicionales y las biopsias (tabla 36-1).

Actualmente, la American Cancer Society continúa recomendan-do una mamografía de cribado anual para mujeres mayores de 40 años, e indica que esta práctica debería seguir todo el tiempo que la mujer tenga una buena salud. Mujeres de menor edad con antecedentes fa-miliares significativos, factores de riesgo histológicos o antecedentes


tabla 36-1 Efecto sobre la mortalidad por cáncer de mama y mamografías con falso resultado positivo por grupos de edad en los estudios de pruebas de cribado del cáncer de mama

GRupo DE EDaD (aÑoS)

N.° DE EStuDIoS

MoRtalIDaD poR CÁNCER DE MaMa, RR (ICr al 95%)

N.° NECESaRIo DE pRuEBaS DE CRIBaDo pRopuEStaS paRa pREVENIR uNa MuERtE poR CÁNCER DE MaMa (ICr al 95%)

MaMoGRaFíaS CoN FalSo RESultaDo poSItIVo/GRupo DE CRIBaDo*

39-49 8 0,85 (0,75-0,96) 1.904 (929-6.378) 97,8

50-59 6 0,86 (0,75-0,99) 1.339 (322-7.455) 86,6

60-69 2 0,68 (0,54-0,87) 377 (230-1.050) 79

70-74 1 1,12 (0,73-1,72) no disponible 68,8

adaptado de Nelson HD, tyne K, Naik a, et al; u.S. preventive Services task Force: Screening for breast cancer: Systematic evidence review update for the u.S. preventive Services task Force. ann Intern Med 151:727, 2009.

*por cada 1.000 pruebas de cribado.

de cáncer de mama previo también podrían beneficiarse de pruebas de cribado mediante RM. Aunque los estudios aleatorizados no incluían mujeres mayores de 74 años, el riesgo de cáncer de mama aumenta en la edad avanzada, y la sensibilidad y la especificidad de la mamografía son máximas en mujeres ancianas, en las que el tejido mamario se ha sustituido por grasa. Es razonable continuar con las mamografías de cribado en mujeres de edad avanzada con un buen estado de salud global, que serían consideradas como candidatas a la cirugía por lo demás.

ecografíaLa ecografía es útil para determinar si una lesión detectada en la mamografía es sólida o quística. La ecografía puede ser útil para dis-criminar lesiones en mujeres con mamas densas. Sin embargo, no se ha encontrado que sea una herramienta de cribado útil porque es muy dependiente de la persona que realiza la prueba sin otra guía y no existen protocolos de cribado de referencia. El American Co-llege of Radiology Imaging Network (ACRIN) ha realizado un es-tudio (ACRIN 6666) con mujeres de alto riesgo en las que se realizó mamografía y ecografía en un orden aleatorizado para comparar la sensibilidad, la especificidad y los resultados diagnósticos de la com-binación de mamografía con ecografía, comparado con la mamografía únicamente.3 Los investigadores descubrieron que la combinación de ecografía y mamografía permitía un aumento de los resultados diagnósticos de 4,2 cánceres/1.000 mujeres. Sin embargo, el uso de la ecografía resultó en un aumento de falsos positivos y precisó más segundas pruebas y biopsias. No hay datos disponibles que muestren que el uso de la ecografía de cribado es capaz de reducir la mortalidad debida al cáncer de mama.

resonancia magnéticaLa RM se está utilizando cada vez más en la evaluación de las anomalías mamarias. Es útil para identificar el tumor primario en la mama en aquellas pacientes que se presentan con metástasis en los ganglios linfáticos axilares sin indicios de un tumor primario de mama en la mamografía (primario desconocido). La RM también podría ser útil para evaluar la extensión del tumor primario, especialmente en mujeres jóvenes con tejido mamario denso, y para evaluar cánceres lobuli-llares invasivos. Algunos cirujanos utilizan la RM prequirúrgica para determinar si la mujer es una buena candidata a la conservación de la mama; sin embargo, no hay evidencia de nivel 1 que respalde su uso de rutina con este fin. La RM ha mostrado su utilidad como prueba de cribado en pacientes con mutaciones conocidas del gen BRCA y para detectar cánceres de mama contralaterales en mujeres diagnosticadas de cáncer en una mama mediante la mamografía. La sensibilidad de la RM para el cáncer invasivo es superior al 90%, pero no llega al

60% para el CDIS. La especificidad de la RM solo es moderada, con un solapamiento considerable en la imagen de lesiones benignas y malignas. Un metaanálisis de 22 estudios que describían la detección de cánceres de mama contralaterales mediante RM ha arrojado una tasa media incrementada de detección de cáncer del 4,1%, y un valor predictivo positivo (VPP) del 47,9%. Esta alta tasa de detección po-dría deberse en parte a un sesgo de selección; sin embargo, resulta preocupante que más del 50% de las anomalías detectadas en la RM sean falsos positivos, que conducen a la necesidad de otras pruebas de imagen y biopsias. El estudio acerca de la eficacia comparada de la RM en el cáncer de mama (COMICE) fue un estudio multicéntrico que incluyó a 1.623 mujeres de 18 o más años de edad con un cáncer de mama de reciente diagnóstico para valorar la eficacia clínica de la RM con contraste.4 Las pacientes se sometieron a una exploración clínica y radiológica de referencia y, a continuación, se distribuyeron aleatoriamente entre realización de una RM o no obtener más pruebas de imagen. El criterio de valoración primario era la tasa de reescisiones o la necesidad de mastectomía en 6 meses. No se encontraron dife-rencias estadísticamente significativas en las tasas de recirugía entre pacientes en las que se había realizado la RM y en las que no. Resulta destacable que la tasa de detección de cáncer de mama contralateral en el estudio COMICE fuera un 1,6%, significativamente menor que la descrita en otros estudios. Se ha criticado este estudio porque no todos los centros disponían de biopsia guiada por RM para valorar los hallazgos sospechosos identificados por la RM. Esto condujo a cierto número de mastectomías sin verificación anatomopatológica de la enfermedad adicional, lo que habría impedido un tratamiento conservador de la mama.

Anomalías mamográficas no palpablesLas anomalías mamográficas que no pueden ser detectadas por la exploración física comprenden microcalcificaciones agrupadas y áreas de densidad anormal (p. ej., masas, distorsión de la arquitectura, asimetrías) que no han producido un hallazgo palpable (fig. 36-6). Se utiliza en el informe de imágenes de mama y sistema de datos (BI-RADS) para clasificar el grado de sospecha de neoplasia malig-na en las anomalías mamográficas (tabla 36-2). Para evitar biopsias innecesarias en caso de hallazgos mamográficos de baja sospecha, a las lesiones probablemente benignas se las denomina BI-RADS 3 y se someten a un seguimiento programado mediante mamografías frecuentes durante un período de 2 años. Solo se realiza una biopsia en aquellas lesiones que progresan durante el seguimiento.

La biopsia diagnóstica de una lesión mamográfica no palpable debe realizarse mediante biopsia con aguja gruesa guiada por pruebas de imagen. Como el 75-80% de las pacientes a las que se recomienda una biopsia tendrá hallazgos benignos, se prefiere el tipo de biopsia con


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fIgurA 36-6 Hallazgos mamográficos, ecográficos y de rm en enfermedades de la mama. A. masa en forma de estrella en la mama. la combinación de una densidad con márgenes espiculados y la distorsión de la arquitectura mamaria circundante indican una neoplasia maligna. B. microcalcificaciones agrupadas. Calcificaciones finas, polimorfas y lineales que se agrupan entre sí apuntan a un diagnóstico de carcinoma ductal in situ. c. Imagen ecográfica de un cáncer de mama. esta masa es sólida, contiene ecos internos y muestra un margen irregular. la mayoría de lesiones malignas son más altas que anchas. D. Imagen ecográfica de un quiste simple. mediante ecografía, el quiste es redondeado con márgenes lisos, apenas hay ecos sónicos internos y la transmisión del ultrasonido a su través está aumentada, con un refuerzo ecoico posterior. e. rm de mama que muestra la captación de gadolinio por parte de un cáncer de mama. la captación rápida e intensa del gadolinio refleja la mayor vas-cularización tumoral. el contorno de la lesión y su tamaño también pueden evaluarse con la rm.

aguja gruesa guiada por pruebas de imagen, menos invasiva y menos costosa, siempre que sea viable.

escisión quirúrgica guiada por arpónLas lesiones de mama no palpables deben evaluarse mediante biopsia con aguja gruesa guiada por pruebas de imagen, según el tipo de anomalía. Si el diagnóstico no concuerda con los hallazgos de la imagen o si aparece HDA en un campo de microcalcificaciones que

pudiera representar un CDIS, en la mayoría de los casos hay que realizar una biopsia por escisión para establecer un diagnóstico definitivo. Para asegurarse de que la anomalía se extirpa por com-pleto, se inserta un arpón localizador adyacente a la lesión bajo guía mamográfica o ecográfica. El arpón se coloca a través de una aguja introductora y tiene un gancho que lo fija al parénquima mamario en la anomalía o próxima a esta, para que se mantenga en su posición una vez retirado el introductor. Las imágenes con el arpón en su sitio


factores de riesgo que no es posible modificaredad avanzadasexo: mujerfactores menstrualesmenarquia a una edad precoz (inicio de los períodos menstruales

antes de los 12 años)menopausia a una edad avanzada (inicio posterior a los 55 años)nuliparidadantecedentes familiares de cáncer de mamaPredisposición genética (portadores de mutaciones en el BRCA1

y BRCA2)antecedentes personales de cáncer de mamaraza, distribución étnica (las mujeres caucásicas tienen más

riesgo en comparación con otros grupos)antecedentes de exposición a la radiación

factores de riesgo que podrían modificarsefactores reproductoresedad con la que se tiene el primer recién nacido vivo (gestación

a término después de los 30 años)número de hijosausencia de lactancia maternaObesidadConsumo de alcoholTabaquismoUso de tratamiento hormonal sustitutivoescasa actividad físicaTrabajo a turnos (turno de noche)

factores de riesgo histológicosenfermedad proliferativa de la mamaHdaHlaClIs

cuADro 36-1 Factores de riesgo de cáncer de mamatabla 36-2 Informes de imágenes de mama y sistema de datos (BI-RaDS): categorías de valoración definitivasCatEGoRía DEFINICIÓN

0 evaluación incompleta: se precisan más imágenes o mamografías previas para comparar

1 negativo: nada que referir; habitualmente se recomiendan pruebas de cribado anuales

2 Hallazgo benigno: habitualmente se recomiendan pruebas de cribado anuales

3 Hallazgo probablemente benigno (<2% de malignidad): se indica inicialmente un seguimiento frecuente

4 anomalía sospechosa (2-95% de malignidad): debe considerarse una biopsia

5 muy indicativo de neoplasia maligna (>95% de malignidad): hay que poner en marcha las acciones oportunas

6 Biopsia conocida: neoplasia maligna demostrada

adaptado de liberman l, abramson aF, Squires FB, et al: the breast imaging re-porting and data system: positive predictive values of mammographic feature and final assessment categories. aJR am J Roentgenol 171:35, 1998; and liberman l, Menell JH: Breast imaging reporting and data systems (BI-RaDS). Radiol Clin North am 40:409, 2002.

se muestran en el quirófano para guiar al cirujano. Habitualmente, se recomienda que la incisión quirúrgica esté situada directamente por encima de la lesión marcada con el gancho del arpón, y no donde el arpón penetra en la piel. Según el tamaño de la mama y la longitud del arpón localizador, es posible que el gancho esté muy lejos de la zona por donde penetró en la piel. Realizar la incisión quirúrgica sobre la localización del gancho del arpón minimizará la cantidad de tejido mamario extirpado en la biopsia. Según el tamaño de la lesión y la sospecha de malignidad, suele ser prudente seccionar un margen de tejido normal alrededor de la lesión para asegurar su extirpación completa, con bordes negativos. Tras la escisión, la pieza se remite para realizar radiografías que confirmen que se ha extirpado la lesión objeto de la biopsia. Las pacientes con un diagnóstico benigno en la escisión deben someterse a una nueva mamografía basal 4-6 meses después de la intervención quirúrgica.

iDentificAción y trAtAmiento De pAcientes De Alto riesgo

identificación de pacientes de alto riesgo

factores de riesgo para el cáncer de mamaLa identificación de los factores asociados con una mayor incidencia de cáncer de mama es importante en el cribado de salud global en las mujeres (cuadro 36-1). Los factores de riesgo del cáncer de mama pueden dividirse en siete grandes grupos: edad, antecedentes familiares de cáncer de mama, factores hormonales, enfermedad proliferativa de la mama, irradiación de la mama o de la pared torácica a una edad precoz, ante-cedentes personales de neoplasias malignas y factores del estilo de vida.

Edad y sexo La edad es probablemente el factor de riesgo más impor-tante del cáncer de mama. La incidencia del cáncer de mama ajustada según la edad continúa aumentando con la edad creciente de la pobla-ción femenina. El cáncer de mama es excepcional en personas menores de 20 años, y los casos en estas mujeres suponen menos del 2% de todos. Después, la incidencia aumenta hasta 1 de cada 233 entre los 30 y 39 años, 1 de cada 69 de los 40 a los 49 años, 1 de cada 42 entre

los 50 y los 59 años, 1 de cada 29 de los 60 a los 69, y 1 de cada 8 a los 80 años. O dicho de otra manera, las mujeres tienen actualmente un riesgo promedio del 12,2% de recibir un diagnóstico de cáncer de ma-ma en algún momento de sus vidas. El sexo también es un factor de riesgo importante porque la inmensa mayoría de los cánceres de mama se produce en mujeres. No obstante, también hay cáncer de mama en los hombres, aunque es menos del 1% de la incidencia de las mujeres; para 2010 se han previsto 1.970 casos de cáncer de mama invasivo (de un total de 209.060 casos estimados). Los tumores de mama en hom-bres son con más probabilidad benignos y secundarios a ginecomastia (v. anteriormente) o a otros tumores no cancerosos.

antecedentes personales de cáncer de mama Los antecedentes de cáncer en una mama aumentan la probabilidad de un segundo cáncer pri-mario en la otra mama. La magnitud del riesgo depende de la edad al diagnóstico del primer cáncer primario, el estado de los receptores de estrógenos del cáncer de mama inicial y el uso de quimioterapia sistémica y tratamiento hormonal complementarios. En números absolutos, el riesgo real oscila entre un 0,5-1%/año para pacientes de menor edad, y un 0,2% en pacientes de edad avanzada.1,5

Factores de riesgo histológicos Las alteraciones histológicas diagnos-ticadas en las biopsias de mama representan una categoría importante de factores de riesgo para el cáncer de mama. El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) es un trastorno relativamente infrecuente que se observa básicamente en mujeres premenopáusicas de menor edad. Suele ser un


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tabla 36-3 Factores de riesgo histológico para el desarrollo de cáncer de mamaDIaGNÓStICo HIStolÓGICo RR CalCulaDo*

enfermedad no proliferativa† 1

enfermedad proliferativa sin atipia‡ 1,3-1,9

enfermedad proliferativa con atipia§ 3,7-4,2

y antecedentes familiares importantes 4-9

Carcinoma lobulillar in situ >7

*Cociente entre la incidencia observada y la incidencia en mujeres sin enfermedad proliferativa.†Cambio fibroquístico sin hiperplasia, o con hiperplasia leve o habitual.‡Cambio fibroquístico con hiperplasia superior a leve o habitual, papiloma, papilo-matosis, adenosis esclerosante, cicatriz radial y otros hallazgos.§Cualquier diagnóstico de hiperplasia ductal o lobulillar atípicas, o ambas.

Datos tomados de Hartmann lC, Sellers ta, Frost MH, et al: Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med 353:229, 2005; london SJ, Connolly Jl, Schnitt SJ, Colditz Ga: a prospective study of benign breast disease and the risk of breast cancer. JaMa 267:1780, 1992; and Dupont WD, parl FF, Hartmann WH, et al: Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyper-plasia. Cancer 71:1258, 1993.

hallazgo accidental en la biopsia realizada por otro motivo, y no se pre-senta en forma de masa palpable ni de microcalcificaciones sospechosas en la mamografía. Haagensen1 describió que se encontró un CLIS en el 3,6% de más de 5.000 biopsias realizadas por enfermedades benignas. En una revisión de 297 pacientes con CLIS tratadas con biopsia y vigilancia exhaustiva, se determinó que la probabilidad estadística de desarrollar un carcinoma al final de un período de 35 años era del 21,4%. Al compararlo con los datos del Connecticut Tumor Registry, se calculó un cociente de riesgos (cociente entre casos observados y previstos) de 7:1. Hay que destacar que el 40% de los carcinomas que se desarrollaron posteriormente eran lesiones totalmente in situ, la histología de los cánceres invasivos que aparecieron era predominan-temente ductal y no lobulillar, y el 50% de los carcinomas tuvo lugar en la mama contralateral. Así pues, el CLIS no se considera un cáncer de mama, sino un marcador histológico de mayor susceptibilidad al cáncer de mama, que se calcula ligeramente inferior al 1%/año a lo largo del tiempo.

En la mayoría de pacientes que reciben el diagnóstico de CLIS se elige una estrategia conservadora. Las tres opciones que pueden comentarse con la paciente son vigilancia estrecha, quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno y mastectomía bilateral. El CLIS predis-pone a sufrir carcinomas posteriores, y el riesgo dura toda la vida y es igual para ambas mamas. Un tratamiento con tamoxifeno durante 5 años reduce el riesgo de cáncer de mama en un 56%.6 Para aquellas que elijan la cirugía, la mastectomía total bilateral sigue siendo la técnica de elección.

La enfermedad benigna de la mama produce una línea continua de cambios histológicos, y se divide a grandes rasgos en lesiones his-tológicas que muestran alteraciones epiteliales proliferativas y aquellas que presentan alteraciones epiteliales no proliferativas. Los cambios no proliferativos abarcan la hiperplasia leve y moderada de las célu-las luminales dentro de los conductos mamarios; estos cambios no aumentan significativamente el riesgo de desarrollar un cáncer de mama a lo largo de la vida de la mujer. Los cambios proliferativos dentro del sistema ductal mamario se asocian con un mayor riesgo de padecer un cáncer de mama. Dupont y Page han dividido las lesiones proliferativas en lesiones con hiperplasia epitelial y atipia, y aquellas sin atipia; en ocasiones, las lesiones proliferativas sin atipia reciben el nombre de hiperplasia grave.

Estudios posteriores se han unido a este esquema de clasificación: lesiones no proliferativas, proliferación del epitelio mamario sin atipia (hiperplasia grave), y cambios proliferativos con atipia. La HDA y la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) se clasifican como cambios proliferativos con atipia. El cociente de riesgos para el cáncer de mama en mujeres con HDA o HLA es aproximadamente cuatro o cinco veces superior al riesgo de cáncer de mama en la población general. Los antecedentes familiares de cáncer de mama y de hiperplasia atípica aumentan el riesgo hasta casi nueve veces el de la población general. Así pues, el riesgo anual de desarrollar un cáncer de mama para una mujer con CLIS es ligeramente inferior al 1%/año, y con HDA o HLA, es del 0,5 al 1%/año. En estos cálculos influyen la edad al diagnóstico, la situación respecto a la menopausia y los antecedentes familiares. La tabla 36-3 presenta un resumen de los factores de riesgo histológicos.7

antecedentes familiares y factores de riesgo genéticos Muchos estudios han evaluado la relación entre antecedentes familiares y el riesgo de cáncer de mama. Las familiares de primer grado (madres, hijas y hermanas) de pacientes con cáncer de mama tienen un riesgo de dos a tres veces mayor de padecer la enfermedad. El riesgo es mucho más elevado si en las familiares de primer grado afectadas el cáncer debutó antes de la menopausia y fue bilateral. El riesgo no está elevado signi-ficativamente en mujeres con familiares no tan próximas afectadas por

cánceres de mama (primas, tías, abuelas), aunque el cáncer de mama en tías paternas podría asociarse con una predisposición genética. En familias con múltiples miembros afectados, especialmente con cáncer bilateral y de inicio precoz, el riesgo absoluto en familiares de primer grado se acerca al 50%, compatible con una herencia autosómica dominante en esas familias.

Se calcula que los factores genéticos son los responsables del 5-10% de todos los cánceres de mama, pero es posible que representen el 25% de los casos en mujeres menores de 30 años. En 1990, King et al. identificaron una región en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21) que contenía un gen de susceptibilidad al cáncer. El gen BRCA1 se descubrió en 1994; hoy se sabe que las mutaciones del BRCA1 son responsables de hasta el 40% de los cánceres fami-liares de mama. Un año después se descubrió un segundo gen de susceptibilidad, el BCRA2. Además del aumento del riesgo de cáncer mamario, las mujeres con mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 tienen más riesgo de cáncer de ovario (45% de riesgo a lo largo de la vida para las portadoras del BRCA1).

Las mutaciones deletéreas del BRCA1 o del BRCA2 son in-frecuentes en la población general. La frecuencia de mutaciones es aproximadamente una de cada 1.000 (0,1%) en la población es-tadounidense. Algunas poblaciones, relativamente cerradas, pueden tener tasas de prevalencia más elevadas y muestran preferencia por ciertas mutaciones, denominadas mutaciones fundadoras, incluidas las mutaciones 185delAG y 5382insC del BRCA1, que se encuentran hasta en el 1% de la población judía asquenazí (judíos de origen en Europa del Este), y la mutación C4446T de familias francocanadien-ses. El BRCA1 es un gen de gran tamaño, con 22 exones codificantes y más de 500 mutaciones; muchas de estas son exclusivas y limitadas a una familia concreta, lo que hace que las pruebas genéticas sean técnicamente difíciles. El BRCA1 es un gen supresor de tumores, y la susceptibilidad a la enfermedad se hereda de forma autosómica dominante. Las mutaciones en la línea germinal inactivan un único alelo heredado del BRCA1 en todas las células, y esto precede a un acontecimiento somático en las células epiteliales mamarias, que elimina el alelo restante y causa el cáncer. El producto del gen puede regular negativamente el crecimiento celular, y también está implicado en la detección y reparación del daño genético.


El gen BRCA2 está situado en el cromosoma 13 y es responsable de hasta el 30% de los cánceres de mama familiares; al contrario que el BRCA1, se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama en los hombres. Las mujeres con una mutación del BRCA2 tienen asimismo un riesgo del 20-30% de padecer cáncer de ovario a lo largo de sus vidas. Las mutaciones fundadoras del BRCA2 son la mutación 617delT presente en el 1,4% de la población asquenazí, la mutación 8765delAG de los francocanadienses y la mutación 999del15 en la población is-landesa. En Islandia, el 7% de todas las pacientes con cáncer de mama y el 0,6% de la población general presentan la mutación 999del15.

La penetrancia del BRCA1 y del BRCA2 significa la probabilidad de que los portadores de mutaciones en estos genes desarrollen re-almente un cáncer. Las estimaciones iniciales de esa probabilidad fueron elevadas, pero un cálculo más reciente ha determinado que la penetrancia de las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 es del 56% (intervalo de confianza [IC] al 95%, 40-73%). Es razonable plantear una tasa de cáncer de mama del 50-70% para los portadores de mu-taciones en el BRCA1 o el BRCA2.

La anatomía patológica del cáncer de mama asociado al BRCA1 es desfavorable si se la compara con la del cáncer asociado al BRCA2, y comprende tumores de gran malignidad, negativos para receptores hormonales y aneuploides, con una mayor fracción en fase S. Hay una asociación fuerte entre el subtipo basal del cáncer de mama y las mutaciones del BRCA1. Las mujeres portadoras de una mutación en el BRCA1 que desarrollan un cáncer de mama tienen muchas probabilidades de presentar un cáncer de mama de tipo basal; hasta el 10% de los tumores de tipo basal aparecen en mujeres en las que se encuentra una mutación. Esto no es cierto para los cánceres asocia-dos al BRCA2, que son con más frecuencia positivos para receptores hormonales. Las tasas de mortalidad global de pacientes con cáncer de mama asociado al BRCA1 o BRCA2 son similares a las de mujeres con cáncer de mama esporádico. Como el riesgo de desarrollar un cáncer de mama es elevado en los portadores de una mutación del gen BRCA, se considera que la cirugía profiláctica es la estrategia más racional. Para aquellas mujeres que prefieran someterse a un programa de seguimiento muy estrecho se recomienda el uso de la RM. No está clara la eficacia de la quimioprevención en portadores de mutaciones del BRCA, especialmente del BRCA1, que tienden a presentar cáncer de mama negativos para receptores de estrógenos.

Factores de riesgo reproductores Se cree que las etapas reproductoras que aumentan la exposición de una mujer a los estrógenos a lo largo de la vida elevan su riesgo de cáncer de mama. Estas son menarquia antes de los 12 años, primer recién nacido vivo después de los 30 años, nuliparidad y menopausia después de los 55 años. Hay una reducción del 10% en el riesgo de cáncer de mama por cada 2 años de retraso en la menarquia; el riesgo se duplica con la menopausia después de los 55 años. Aquellas con una gestación a término antes de los 18 años tienen la mitad del riesgo de desarrollar cáncer de mama que las mujeres cuya primera gestación se produjo después de los 30 años. No hay un aumento del riesgo asociado a los abortos inducidos. Se ha descrito que la lactancia materna reduce el riesgo de cáncer de mama, y esto podría ser secundario a una disminución del número de ciclos menstruales. Cuando se comparan con edad, sexo, factores de riesgo histológicos y genética, los factores de riesgo reproductores son relativamente leves en cuanto a su contribución al riesgo (RR, 0,5-2). Sin embargo, estos factores, a diferencia de los antecedentes familiares o los factores his-tológicos, afectan sobremanera a la prevalencia del cáncer de mama en las poblaciones.7

uso de hormonas exógenas Estrógenos y progesterona terapéuticos o complementarios se utilizan en distintas situaciones; las dos más

frecuentes son como anticonceptivos por parte de mujeres premeno-páusicas y como THS en mujeres posmenopáusicas. Otras indicaciones para su uso son irregularidades menstruales, ovarios poliquísticos, tratamientos de fertilidad y estados de insuficiencia hormonal. Los estudios han apuntado que el riesgo de cáncer de mama es mayor en consumidoras actuales o en el pasado de anticonceptivos orales, un riesgo que disminuye a medida que aumenta el tiempo desde su suspensión.8,9

El uso del THS fue evaluado por la Women’s Health Initiative,8 un estudio aleatorizado, controlado y prospectivo, en el que mujeres posmenopáusicas sanas de 50 a 79 años de edad recibieron varios complementos dietéticos y vitamínicos, y THS posmenopáusico. El estudio evaluó los riesgos y los beneficios asociados al THS, la dieta baja en grasa y los suplementos de calcio y vitamina D, y sus efectos en las tasas de cáncer, enfermedad cardiovascular y fracturas asociadas a la osteoporosis. Se asignó aleatoriamente a un total de 16.608 mujeres a recibir estrógenos equinos conjugados combinados (0,625 mg/día) más acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/día) o placebo de 1993 a 1998 en 40 centros de EE. UU. La mamografía de cribado y la exploración clínica de la mama se realizaron al inicio y después una vez al año. El estudio llegó a una norma de interrupción a los 5,2 años de seguimiento, momento en el cual había 245 casos de cáncer de mama (invasivo y no invasivo) en el grupo de THS combinado, frente a 185 casos en el grupo de placebo. Compara-do con el placebo, la combinación de estrógeno y progesterona, en concreto medroxiprogesterona, aumentaba el riesgo de desa-rrollar cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con un útero indemne. Resultó más preocupante que las mujeres con estrógenos y progesterona tuvieran más probabilidades de recibir un diagnóstico de cáncer de mama en estadios más avanzados, y se observó un aumento notable en el número de mujeres con mamografías anor-males. Las mujeres que se habían sometido a una histerectomía se distribuyeron aleatoriamente para recibir estrógenos o solo placebo y, tras 7 años de seguimiento, las 10.739 mujeres que recibieron estrógenos equinos conjugados en dosis de 0,625 mg/día o placebo tenían tasas equivalentes de cáncer de mama (RR, 0,8; IC al 95%, 0,62-1,04).9 Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento y control respecto a la necesidad de reducir el intervalo entre las mamografías de seguimiento, que fue mayor en el grupo con estrógenos equinos conjugados (36,2 frente a 28,1%). Estos datos muestran que las mujeres que reciben THS combinado, con estrógenos y progesterona, durante 5 años tienen aproximadamente un aumento del 20% en el riesgo de padecer un cáncer de mama. Las mujeres que solo toman preparados a base de estrógenos (por histerectomía previa) no parecen presentar una mayor incidencia de cáncer de mama.

Modelos de evaluación del riesgoA partir de los datos de casos y controles del Breast Cancer Detec-tion Demostration Project se desarrolló un modelo para valorar el riesgo de cáncer de mama (disponible para uso clínico en la página http://cancer.gov/bcrisktool; también conocido como modelo Gail). Se determinó que edad, grupo étnico, edad en la menarquia, edad con el primer recién nacido vivo, número de biopsias mamarias pre-vias, presencia de enfermedad proliferativa con atipia y número de familiares mujeres de primer grado con cáncer de mama, influían en el riesgo de cáncer de mama. El modelo no incluye información detallada acerca de factores genéticos, y es posible que subestime el riesgo para las portadoras de mutaciones del BRCA1 o BRCA2 y sobreestime el riesgo en no portadoras. No debe utilizarse en mujeres diagnosticadas de CDIS o CLIS. El modelo de Gail para el ries-go de cáncer de mama se empleó en el diseño del Breast Cancer

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Prevention Trial, que distribuyó aleatoriamente a las mujeres de alto riesgo (>1,67%) a recibir tamoxifeno o placebo, y en el Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR),10 que asignó aleatoriamente a las mujeres de alto riesgo a recibir tamoxifeno o raloxifeno. El modelo de Gail valora el riesgo de la población mediante factores no genéticos, mientras que los modelos hereditarios y familiares evalúan el riesgo genético y familiar de cáncer de mama. El modelo de Claus es otro modelo de valoración del riesgo, basado en presunciones acerca de la prevalencia de genes de susceptibilidad al cáncer de mama de alta penetrancia. El modelo de Claus incorpora más información acerca de los antecedentes familiares y proporciona estimaciones individuales del riesgo de cáncer de mama para cada década de la vida basadas en la presencia de familiares de primer y segundo grado con cáncer de mama y la edad a la que recibieron el diagnóstico.

Existen varios modelos diseñados para valorar el riesgo de una persona que porta una mutación del BRCA1 o del BRCA2. Esto puede ser útil para determinar la necesidad de pruebas genéticas. El modelo de Couch predice el riesgo para una mutación del gen BRCA1. El modelo BRCAPro fue creado por Myriad Genetics Laboratories y calcula el riesgo de las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2. El modelo de Tyrer integra factores de riesgo personales y análisis genéticos para lograr una valoración del riesgo más exhaustiva e individualizada. Estos modelos han estimado que la incidencia de mutaciones del BRCA1 o BRCA2 clínicamente significativas en la población general es de aproximadamente una por cada 300-500 personas. Las indicaciones para considerar las pruebas genéticas son historia clínica personal de diagnóstico en una edad precoz (<50 años), cáncer de mama bilateral, cáncer de mama y ovarios en la misma mujer y cáncer de mama en hombres. Otros factores que podrían constituir una indicación para las pruebas son antecedentes familiares (maternos o paternos) de dos o más personas con cáncer de mama y ovario, un familiar cercano hombre con cáncer de mama, familiares cercanos con cáncer de mama o de ovarios de aparición precoz (<50 años) y mutaciones conocidas del BRCA1 o del BRCA2.

tratamiento de pacientes de alto riesgoEn la práctica, los clínicos valoran los factores de riesgo y consideran aquellos que son importantes para un paciente concreto con el fin de establecer recomendaciones acerca de intervenciones y pruebas de cribado. Un riesgo aumentado de cáncer de mama se define como un riesgo a 5 años calculado del 1,7% o superior, empleando la calcula-dora de riesgos del National Cancer Institute (NCI). Este es el riesgo promedio de una mujer de 60 años; se ha utilizado para diseñar los estudios de prevención estadounidenses. Esta calculadora de ries-gos no es aplicable a mujeres con cáncer de mama invasivo, CDIS o CLIS. El modelo no hace ajustes según la presencia de familiares de primer grado con cáncer de mama premenopáusico o bilateral, y las mutaciones genéticas no están incluidas en el cálculo. El clínico debe comprender que es posible que se subestime notablemente el riesgo si están presentes esos factores y, por tanto, el cálculo del riesgo debe realizarse en el contexto de la historia clínica global de la paciente y sus antecedentes familiares. No obstante, incluso con esas limitaciones, el modelo de Gail supone un valioso punto de inicio para evaluar el riesgo de cáncer de mama. Esta valoración del riesgo puede aportar las bases de las estrategias de prevención primaria y las pruebas de cribado apropiadas para el nivel de riesgo de cada persona. Para mujeres en las que se determina que el riesgo de desarrollar un cáncer de mama es elevado, las opciones son seguimiento estrecho con exploración clínica de las mamas, mamografía y RM de mama (según el riesgo a lo largo de la vida), o intervenciones dirigidas a reducir el riesgo, como quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno o bien mastectomía u ovariectomía bilateral profilácticas.

seguimiento estrechoLas directrices de seguimiento para personas con alto riesgo de cáncer de mama se establecieron en 2002 por parte del National Compre-hensive Cancer Network y el Cancer Genetics Studies Consortium. Estas directrices se basan principalmente en la opinión de expertos; las directrices de cribado para personas de alto riesgo no se han establecido en estudios prospectivos.

Las recomendaciones para mujeres de una familia con síndrome de cáncer de mama y ovario consisten en autoexploración mamaria mensual desde los 18-20 años de edad, exploración clínica de mamas bianual desde los 25, y mamografía anual comenzando a los 25 años, o bien 10 años antes de la edad más temprana al diagnóstico de un cáncer de mama en una familiar. Sin embargo, los estudios de mujeres con mutaciones cono-cidas del BRCA1 o del BRCA2 han encontrado que el 50% de los cánceres de mama detectados se diagnosticaron como cánceres del intervalo; es decir, se produjeron entre las pruebas de cribado y no durante el cribado rutinario. Esta observación ha llevado a muchos grupos a añadir una RM de cribado anual a la mamografía, con realización conjunta por parte de algunos profesionales, mientras que otros las realizan sucesivamente. Si no se ha hecho antes, se ofrece asesoramiento genético a aquellas personas con antecedentes familiares importantes de cáncer de mama y ovario de aparición precoz, que incluye el planteamiento de las pruebas genéticas para las mutaciones del BRCA1 o del BRCA2.

Quimioprevención en el cáncer de mamaLos fármacos aprobados actualmente para reducir el riesgo de cán-cer de mama son el tamoxifeno y el raloxifeno. El tamoxifeno es un antagonista de los estrógenos con un beneficio demostrado para el tratamiento del cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos (RE). El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (MSRE). El tamoxifeno se ha utilizado como tratamiento complementario posquirúrgico del cáncer de mama durante varias décadas, y se sabe que reduce la incidencia de un segundo cáncer primario de la mama contralateral en mujeres que reciben el fármaco como tratamiento complementario para un primer cáncer de mama. Los hallazgos del análisis global del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) han demostrado que el tamoxifeno complementario reduce el riesgo de un segundo cáncer de mama en la mama contralateral en un 47%. Se han completado cuatro estudios aleatorizados prospectivos que evaluaron el tamoxifeno como quimio-prevención en mujeres sanas con alto riesgo de cáncer de mama. El National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) co-municó recientemente los hallazgos del estudio STAR, que comparaba al tamoxifeno con el raloxifeno.10 Se están realizando estudios que evalúan los inhibidores de la aromatasa (IA) como quimioprevención en mujeres posmenopáusicas.

El estudio NSABP P-1 distribuyó aleatoriamente a 13.388 mujeres de 35 a 59 años de edad con un diagnóstico de CLIS, mujeres cuyo riesgo de cáncer de mama estaba moderadamente aumentado (RR de 1,66 en 5 años), y mujeres de 60 o más años para recibir tamoxifeno o placebo. Las estimaciones del riesgo se basaron en el modelo de Gail del riesgo (v. anteriormente). En este estudio, el tamoxifeno reducía el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 49% en los 69 meses de seguimiento, con una reducción del riesgo del 59% en el subgrupo de CLIS y del 86% en aquellas con HDA o HLA. La reducción del riesgo solo se observó en cánceres positivos para RE. El tratamiento con tamoxifeno durante 5 años no estuvo libre de efectos secundarios y complicaciones. En el brazo de tratamiento con tamoxifeno, los cánceres de endometrio secundarios a los efectos estrogénicos del fármaco sobre el endometrio se multiplicaron por 2,5 aproximadamente. La embolia pulmonar (RR, 3) y la trombosis venosa profunda (RR, 1,7) también fueron más frecuentes en las mujeres que recibieron tamoxifeno. Los datos


referentes a la eficacia del tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama en portadoras del BRCA1 o del BRCA2 son limitados porque no se realizaron de rutina las pruebas para comprobar la presencia de mutaciones en las participantes del estudio P-1. El tamoxifeno tiene su máxima eficacia en la reducción de la incidencia de cánceres de mama positivos para RE, de modo que su utilidad en las portadoras de mutaciones del BRCA1 (que desarrollan con más frecuencia cán-ceres de mama negativos para RE) es dudosa. Al mismo tiempo que el estudio NSABP P-1 se realizaron otros estudios de prevención con tamoxifeno, como el Tamoxifen Prevention Study italiano, el Royal Marsden Hospital Tamoxifen Prevention Pilot Trial y el International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1). Los estudios de Italia y del Royal Marsden no mostraron ningún beneficio del tamoxifeno, compa-rado con el placebo, en la reducción de la incidencia del cáncer de mama. Existían ciertas diferencias en la población del estudio y en su diseño, que podrían explicar los resultados negativos, a diferencia del estudio P-1. El estudio IBIS-1 mostró una reducción del 33% en la incidencia de cáncer de mama, ligeramente menor que la del P-1 pero confirmando la utilidad del tamoxifeno para reducir el riesgo. Posteriormente, un metaa-nálisis de todos los estudios de prevención con tamoxifeno encontró que este reducía el riesgo de cáncer de mama en un 38%. Este análisis también confirmó el aumento del riesgo de cáncer de endometrio y de problemas tromboembólicos observado con el uso del tamoxifeno.

El estudio NSABP P-2 (estudio STAR)10 comparó tamoxifeno y raloxifeno en mujeres posmenopáusicas. Esta comparación se basaba en los hallazgos del estudio MORE, que evaluó a más de 10.000 mu-jeres en tratamiento con raloxifeno o placebo para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Con un promedio de seguimiento de 3 años, se observó una reducción del 54% en la incidencia de cáncer de mama, sin aumento del cáncer de útero. El estudio STAR reclutó a 19.747 mujeres con un riesgo aumentado de cáncer de mama, y demostró que el tamoxifeno y el raloxifeno reducían el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 50%, aproximadamente. El raloxifeno tenía un perfil más favorable de toxicidad, el número de cánceres de útero fue un 36% menor que los del tamoxifeno, y las mujeres que tomaban raloxifeno presentaron un 29% menos de episodios de trombosis venosa y menor incidencia de embolia pulmonar.

Mastectomía profilácticaSe ha demostrado que la mastectomía profiláctica reduce la probabilidad de desarrollar cáncer de mama en mujeres de alto riesgo en un 90%. Hartmann et al.11 han publicado una revisión retrospectiva de 639 mu-jeres con antecedentes familiares de cáncer de mama que se sometieron a la mastectomía profiláctica. Se dividió a las mujeres en un grupo de alto riesgo (n = 214) y otro de riesgo moderado (n = 425); se definió a las pacientes de alto riesgo como aquellas con antecedentes familiares indicativos de una predisposición autosómica dominante al cáncer de mama. En las mujeres de riesgo moderado, se calculó el número de cánceres de mama esperables mediante el modelo de Gail. De acuerdo con este modelo, se anticipó que se producirían 37,4 cánceres de mama, y realmente aparecieron 4, con una reducción del riesgo de incidencia del 89%. Para las mujeres de la cohorte de alto riesgo, el modelo de Gail subestimaría el riesgo de cáncer de mama. Así pues, el número esperable de cánceres se calculó utilizando tres modelos estadísticos diferentes de un estudio control de los probandos de alto riesgo (hermanas). Tras las mastectomías profilácticas aparecieron tres cánceres de mama, con una reducción del riesgo de incidencia del 90%, como mínimo.

Varios grupos han descrito estudios prospectivos en portadoras de mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 tratadas con mastectomía profiláctica, comparado con seguimiento, y han demostrado que la mastectomía es muy eficaz para prevenir cánceres de mama, com-parado con un número significativo de cánceres en las mujeres que

no eligieron la mastectomía profiláctica. Más recientemente, se han comunicado los resultados de la mastectomía reductora del riesgo (MRR) y de la ovariosalpingectomía reductora del riesgo (OSRR) en portadoras de mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 seguidas en 22 cen-tros pertenecientes al consorcio PROSE.12 Ninguna de las participantes sometidas a MRR desarrolló posteriormente un cáncer de mama, comparado con el 7% de las mujeres que no se trataron con MRR. La realización de OSRR reducía la incidencia de cáncer de ovario del 5,8 al 1,1%, y la incidencia de cáncer de mama del 19,2 al 11,4%. La OSRR se asociaba con una reducción significativa de la mortalidad específica por cáncer de mama, la mortalidad específica por cáncer de ovario y la mortalidad por todas las causas. Los datos existentes indican que a las portadoras de mutaciones de los BRCA hay que plantearlas cirugías reductoras del riesgo como una estrategia para disminuir la incidencia de cánceres y mejorar su supervivencia.

Las mujeres que se realizan una mamografía anual tienen una probabilidad global del 80% de sobrevivir al cáncer de mama una vez detectado este. Junto a las cifras de penetrancia, del 50-60% para las portadoras de mutaciones, la probabilidad de que las portadoras de mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 mueran por un cáncer de mama es de aproximadamente un 10% si deciden no someterse a cirugías reductoras del riesgo.11

El uso de cirugías reductoras del riesgo en mujeres sin mutaciones conocidas en el BRCA1 o del BRCA2 sigue siendo controvertido. Las tendencias recientes apuntan a que más mujeres con un diagnóstico nuevo de cáncer de mama están eligiendo someterse a una mastec-tomía profiláctica de la otra mama como estrategia de reducción del riesgo de cáncer de mama contralateral. La identificación de las pacientes que podrían beneficiarse de esta estrategia ha sido muy com-pleja. Bedrosian et al.13 emplearon la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) para estudiar esta cuestión y descubrieron una mejora en la mortalidad específica del cáncer de mama del 4,8% a los 5 años en mujeres con cáncer de mama en estadio I o II negativo para RE que se sometieron a una mastectomía profiláctica de la mama contralateral. Se produjo una incidencia menor de cánceres en la mama contralateral en mujeres con tumores positivos para RE que no se sometieron a mastectomía profiláctica, comparado con aquellas con cánceres negativos para RE.

resumen: valoración del riesgo y estrategiasEl conocimiento de los factores de riesgo de la enfermedad aporta información sobre la patogenia y es capaz de identificar pacientes que probablemente se beneficiarán de estrategias reductoras del riesgo. Aunque el cáncer de mama puede aparecer en ambos sexos, las mujeres tienen un riesgo mucho mayor y el cáncer de mama es infrecuente en los hombres. La edad es un determinante importante del riesgo, y está incorporada en la herramienta de valoración del riesgo del NCI. Los antecedentes familiares son más significativos cuando el cáncer de mama afecta a familiares de primer grado (madres, hijas y hermanas) a una edad precoz y cuando se encuentran casos de cáncer de ovario en la misma rama de la familia, y podrían entorpecer el uso de la he-rramienta del NCI como una valoración precisa del riesgo. Los factores de riesgo histológicos más importantes del cáncer de mama son HDA, HLA y CLIS. Los antecedentes personales de cáncer de mama predis-ponen a sufrir un cáncer en la mama contralateral.

tumores Benignos De lA mAmA y enfermeDADes relAcionADAs

Quistes mamariosLos quistes del parénquima mamario son cavidades llenas de líquido y revestidas por epitelio cuyo tamaño puede oscilar entre microscópicos


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y grandes masas palpables que contengan hasta 20-30 ml de líquido. Como mínimo, en 1 de cada 14 mujeres se desarrolla un quiste pal-pable, y el 50% de los quistes son múltiples o recidivantes. No se conoce bien la patogenia de la formación de quistes, no obstante, los quistes parecen surgir de la destrucción y la dilatación de lobulillos y conducti-llos terminales. Los estudios microscópicos han mostrado que la fibrosis dentro de un lobulillo o en su proximidad, combinada con una secreción continuada, provoca el desdoblamiento del lobulillo y la expansión de una cavidad revestida por epitelio que contiene líquido.1,5

Los quistes se ven afectados por las hormonas ováricas, hecho que explica su variación según el ciclo menstrual. La mayoría de los quistes se produce en mujeres mayores de 35 años; la incidencia aumenta continuamente hasta la menopausia, y a partir de entonces se reduce enormemente. La formación de quistes nuevos en mujeres de edad avanzada suele asociarse con hormonas exógenas.

Los carcinomas intraquísticos son absolutamente excepcionales. Rosemond ha comunicado que solo se identificaron tres cánceres en más de 3.000 aspirados de quistes (0,1%). Otros investigadores han confirmado esta incidencia tan baja. No hay indicios de un mayor riesgo de cáncer de mama asociado a la formación de quistes.

Para confirmar que una masa palpable es un quiste, se utiliza la aspiración directa o la ecografía. El líquido del quiste puede ser de color pajizo, turbio o verde oscuro, y en ocasiones contiene desechos. Puesto que el riesgo de neoplasias malignas en los quistes es muy bajo, si la masa desaparece con la aspiración y el contenido del quiste no es hemorrágico a simple vista, no es necesario remitir el líquido para un análisis citológico. Si el quiste recidiva múltiples veces (más de dos es una regla razonable), hay que realizar una neumocistografía para evaluar un posible componente sólido, y debería procederse a una biopsia con aguja gruesa o por AAF con el fin de estudiar los elementos sólidos. No suele estar indicada la extirpación quirúrgica de un quiste, pero puede ser necesaria si el quiste recidiva muchas veces, o según los resultados de la biopsia con aguja.

fibroadenomas y otros tumores benignosLos fibroadenomas son tumores sólidos benignos compuestos por elementos epiteliales y estromales. El fibroadenoma es el segundo tumor más frecuente en la mama (después del carcinoma) y es el más preva-lente en mujeres menores de 30 años. A diferencia de los quistes, los fibroadenomas aparecen con más frecuenta al final de la segunda década y en mujeres en sus primeros años de vida fértil. Los fibroadenomas casi nunca se presentan como masas nuevas en mujeres mayores de 40 o 45 años. Clínicamente, aparecen como masas firmes sencillas de mover y pueden aumentar de tamaño a lo largo de unos meses. Se deslizan fácilmente bajo los dedos del examinador y pueden ser lobulados o de contorno liso. En la escisión, los fibroadenomas son masas bien encapsuladas que es posible separar sin problemas del tejido mamario circundante. La mamografía no ayuda mucho a distinguir entre quistes y fibroadenomas, pero la ecografía sí es capaz de diferenciarlos fácil-mente porque cada uno de ellos tiene unas características específicas. También puede realizarse una biopsia por AAF para confirmar los hallazgos de las pruebas de imagen.

Los fibroadenomas son tumores benignos, aunque es posible que se desarrolle una neoplasia en los elementos epiteliales de su interior. El cáncer en un fibroadenoma recientemente identificado es absolutamente excepcional; el 50% de las neoplasias que afectan a fibroadenomas son CLIS, el 35% son carcinomas infiltrantes y el 15% restante son carcinomas intraductales.

Una vez el diagnóstico anatomopatológico confirma que la masa mamaria es un fibroadenoma, puede tranquilizarse a la paciente sin que sea necesaria una escisión quirúrgica. Si la paciente está preocu-pada por la masa o si esta sigue aumentando de tamaño, es posible

proceder a la escisión de la masa o a su crioablación con guía eco-gráfica. Tras la crioablación, la masa puede seguir siendo palpable o, en otros casos, es posible que se calcifique, haciendo que sea más firme en la palpación.

Se distinguen dos tipos de fibroadenoma. Fibroadenoma gigante es un término descriptivo aplicado a fibroadenomas que alcanzan un tamaño inusualmente grande, habitualmente superior a 5 cm. El término fibroadenoma juvenil significa fibroadenomas grandes ocasionales que se producen en adolescentes y al inicio de la edad adulta, e histológicamente es más celular que el fibroadenoma habitual. Aunque estas lesiones pueden mostrar un crecimiento notablemente rápido, la escisión quirúrgica es curativa.

Hamartomas y adenomasEstas lesiones son proliferaciones benignas de cantidades variables de epitelio y tejido de soporte estromal. Un hamartoma es un nódulo di-ferenciado que contiene lobulillos apilados estrechamente y conductos extralobulillares prominentes y dilatados. En la exploración física, en la mamografía y en la inspección macroscópica, los hamartomas son indistinguibles de los fibroadenomas. Page y Anderson han descrito el adenoma o adenoma tubular como una neoplasia benigna celular de conductillos tan próximos entre sí que forman una lámina de glándulas minúsculas sin estroma de soporte. En la gestación y la lactancia estos tumores pueden aumentar de tamaño, y el estudio anatomopatológico muestra una diferenciación secretoria. Es necesaria la biopsia para establecer el diagnóstico.

infecciones y abscesos de la mamaLas infecciones de la mama se dividen en dos categorías principales, infecciones de la lactancia e infecciones subareolares crónicas asociadas a la ectasia de conductos. Se cree que las infecciones de la lactancia se producen por la entrada de bacterias al sistema de conductos a través del pezón, y están caracterizadas por fiebre, leucocitosis, eritema y dolor a la palpación. La causa más frecuente de estas infecciones es la bacteria Staphylococcus aureus, y pueden manifestarse como celulitis con inflamación y tumefacción del parénquima mamario, denominada mastitis, o en forma de abscesos. El tratamiento consiste en antibióticos y vaciamiento frecuente de la mama. Los abscesos auténticos precisan drenaje quirúrgico porque suelen contener múltiples tabiques.

En mujeres que no están amamantando, puede aparecer un tipo de infección crónica recidivante en los conductos subareolares de la mama, conocida como mastitis periductal o ectasia de conductos. Este trastorno parece estar asociado con el tabaquismo y la diabetes. Las infecciones suelen ser de origen mixto, con flora cutánea aerobia y anaerobia. Una serie de infecciones con las alteraciones inflamatorias y las cicatrices consecuentes puede provocar la retracción o la inversión del pezón, masas en el área subareolar y, en ocasiones, fístulas crónicas de los conductos subareolares hasta la piel periareolar. Es posible que aparezcan masas palpables y alteraciones en la mamografía debidas a la infección y la cicatrización; estas pueden dificultar la vigilancia de un posible cáncer de mama.

Las infecciones subareolares pueden manifestarse inicialmente por dolor subareolar y eritema leve. Si se tratan en esta fase, la apli-cación de baños templados y antibióticos v.o. suelen ser eficaces. El tratamiento antibiótico requiere habitualmente cubrir a organismos aerobios y anaerobios. Si se ha desarrollado un absceso, es preciso realizar una incisión y drenaje del mismo, además de los antibióticos. Las infecciones repetidas se tratan mediante la extirpación de todo el complejo ductal subareolar una vez se ha resuelto por completo la infección aguda, junto a la administración i.v. de antibióticos. En unos pocos casos, se producen infecciones recidivantes que precisan la escisión del pezón y la aréola.


Las infecciones de la mama suelen resolverse fácil y completa-mente con antibióticos. Si el eritema o el edema persisten, hay que considerar el diagnóstico de carcinoma inflamatorio.

papilomas y papilomatosisEl papiloma intraductal único es un auténtico pólipo de los conductos mamarios, revestidos por epitelio. Los papilomas únicos se encuen-tran con más frecuencia en las proximidades de la aréola, pero pueden aparecer en localizaciones periféricas. La mayoría de los papilomas es menor a 1 cm, pero es posible que alcancen 4-5 cm de tamaño. Puede parecer que los papilomas de mayor tamaño nacen de una estructura quística, que probablemente represente un conducto muy ensanchado. Los papilomas no se asocian con mayor riesgo de cáncer de mama.

Los papilomas situados cerca del pezón se acompañan a menudo de una secreción hemorrágica por el pezón. Con menos frecuencia, se presentan como una masa palpable bajo la aréola o en forma de densidad mamográfica. El tratamiento consiste en la extirpación me-diante una incisión alrededor de la aréola. En los papilomas periféricos, el diagnóstico diferencial se establece entre papiloma y carcinoma papilar invasivo.

Es importante diferenciar la papilomatosis de los papilomas únicos o múltiples. Papilomatosis significa hiperplasia epitelial, que aparece con frecuencia en mujeres de menor edad o se asocia con cam-bios fibroquísticos. La papilomatosis no está compuesta por auténticos papilomas, sino que consiste en un epitelio hiperplásico que puede ocupar conductos individuales como un auténtico pólipo, pero carece del tallo de tejido fibrovascular.

Adenosis esclerosanteAdenosis significa un número mayor de pequeños conductillos termina-les o ácinos. Se asocia a menudo con una proliferación de tejido estromal causante de una lesión histológica, la adenosis esclerosante, que puede confundirse con un carcinoma, macroscópica e histológicamente. Estas lesiones se asocian en ocasiones con depósitos de calcio, lo que puede observarse en la mamografía con un patrón indistinguible del de las microcalcificaciones del carcinoma intraductal. La adenosis esclerosante es el diagnóstico anatomopatológico más frecuente en pacientes que se someten a una biopsia guiada por aguja debido a microcalcificaciones, según muchas series descritas. La adenosis esclerosante a menudo se incluye en la lista de lesiones de la enfermedad fibroquística; es frecuente y no tiene un potencial significativo de malignidad.

cicatriz radialLas cicatrices radiales pertenecen a un grupo de anomalías denominadas lesiones esclerosantes complejas. Pueden parecer similares a los carcinomas en la mamografía porque producen espiculaciones irregulares en el es-troma circundante. Estas lesiones contienen microquistes, hiperplasia epitelial, adenosis y un componente prominente de esclerosis central. La anomalía macroscópica no suele tener más de 1 cm de diámetro. Lesiones de mayor tamaño pueden formar tumores palpables y pro-ducen una imagen de masa espiculada con importante distorsión de la arquitectura en la mamografía. Estos tumores son capaces incluso de provocar la formación de hoyuelos en la piel al producir tracción sobre los tejidos circundantes. Por lo general, precisan ser extirpados para descartar un carcinoma subyacente. Las cicatrices radiales se asocian con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama.

necrosis grasaLa necrosis grasa puede remedar un cáncer al causar una masa pal-pable o densidad en la mamografía, en ocasiones con calcificaciones. Es posible que la necrosis grasa aparezca tras un traumatismo de la mama o esté relacionada con intervenciones quirúrgicas o radioterapia

previas. Las calcificaciones son características de la necrosis grasa, y con frecuencia también pueden verse en la ecografía. Histológicamente, la lesión está formada por macrófagos cargados de lípidos, tejido cicatricial y células de la inflamación crónica. Esta lesión no tiene potencial de malignidad.

epiDemiologíA y AnAtomíA pAtológicA Del cáncer De mAmA

epidemiologíaEn 2010, se diagnosticaron un total de 209.060 casos de cáncer de mama invasivo y casi 54.010 casos de cáncer de mama in situ en EE. UU. El cáncer de mama sigue siendo la segunda causa de muerte por cáncer, detrás del cáncer de pulmón, con unas 40.000 muertes debidas cada año al cáncer de mama. El cáncer de mama también es un problema de salud global, con más de un millón de casos de cáncer de mama diagnosticados cada año en todo el mundo. La incidencia global del cáncer de mama estaba aumentando hasta 1999, aproxima-damente, por el incremento de la esperanza de vida, las modificaciones del estilo de vida que aumentan el riesgo de cáncer de mama y una mayor supervivencia tras otras enfermedades. Las tasas empezaron a reducirse de 1999 a 2006 en un 2% anual, aproximadamente. Esta disminución se ha atribuido a un menor uso del THS tras la publica-ción de los resultados iniciales de la Women’s Health Initiative, pero quizás también se deba a una reducción en el uso de la mamografía de cribado (realizada en el 70,1% de mujeres de 40 o más años de edad en 2000, frente al 66,4% en 2005). Las tasas de supervivencia de mujeres con cáncer de mama han mejorado continuamente en las últimas décadas, con tasas de supervivencia a 5 años del 63% a principios de la década de los sesenta, el 75% de 1975 a 1977, el 79% de 1984 a 1986, y el 90% de 1995 a 2005. La mayor reducción en las tasas de mortalidad secundaria a cáncer de mama se ha producido en mujeres menores de 50 años (3,2%/año), aunque también han descendido en mujeres mayores de 50 años (2%/año). Se cree que esta reducción de la mortalidad por cáncer de mama es el resultado de una detección más precoz en la mamografía de cribado, mejoras en el tratamiento y una menor incidencia del cáncer de mama. El tratamiento actual del cáncer de mama está determinado por la anatomía patológica, el estadio y los avances recientes en el conocimiento de la biología de este tipo de cáncer. Cada vez se recalca más la determinación de la biología y su situación en pacientes individuales, con la consiguiente adaptación de los tratamientos a esa persona.

Anatomía patológica

Cáncer de mama no invasivoLas neoplasias no invasivas se dividen en dos grandes grupos, CLIS y CDIS (cuadro 36-2). EL CLIS se consideró inicialmente una lesión maligna, pero actualmente se cataloga como un factor de riesgo de cáncer de mama. El CLIS se caracteriza por su confinamiento dentro del perímetro del lobulillo normal, con ácinos expandidos y ocupados (fig. 36-7). El CDIS es una lesión morfológicamente más heterogénea, y los anatomopatólogos distinguen cuatro tipos principales: papilar, cribiforme, sólido y comedo; la figura 36-7 muestra los tres últimos. El CDIS se caracteriza por espacios definidos ocupados por células malignas, habitualmente con una capa reconocible de membrana basal formada por células mioepiteliales presuntamente normales. Los cuatro tipos morfológicos del CDIS casi nunca se presentan como lesiones puras, sino que en realidad suelen estar mezclados. Los tipos papilar y cribiforme suelen ser de menor malignidad y pueden tardar más tiempo en transformarse en cánceres invasivos. Los tipos sólido y comedo del CDIS son por lo general lesiones de mayor malignidad.


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Cánceres epiteliales no invasivosClIsCdIs o carcinoma intraductal

•Tipos:papilar,cribiforme,sólidoycomedo

Cánceres epiteliales invasivos (porcentaje del total)Carcinoma lobulillar invasivo (10%)Carcinoma ductal invasivo

•Carcinomaductalinvasivo,SE(50-70%)•Carcinomatubular(2-3%)•Carcinomamucinosoocoloide(2-3%)

•Carcinomamedular(5%)•Carcinomacribiformeinvasivo(1-3%)•Carcinomapapilarinvasivo(1-2%)•Carcinomaquísticoadenoideo(1%)•Carcinomametaplásico(1%)

Tumores mixtos, epiteliales y conjuntivosTumores filodes, benignos y malignosCarcinosarcomaangiosarcomaadenocarcinoma

cuADro 36-2 Clasificación del cáncer de mama primario

fIgurA 36-7 Cáncer de mama no invasivo. A. Carcinoma lobulillar in situ (ClIs). las células neoplásicas son pequeñas con núcleos compactos y anodinos, y distienden el ácino pero preservan la arquitectura transversal de la unidad lobulillar. B. Carcinoma ductal in situ (CdIs), tipo sólido. las células son más grandes que las del ClIs y ocupan los espacios ductales, en vez de los lobulillares. sin embargo, las células están contenidas por la membrana basal del conducto y no invaden el estroma mamario. c. CdIs, tipo comedo. en el CdIs tipo comedo, las células malignas del centro sufren necrosis, coagulación y calcificación. D. CdIs, tipo cribiforme. en este tipo, puentes de células tumorales atraviesan el espacio ductal dejando espacios redondeados, en sacabocados.


A medida que las células crecen dentro de la membrana ductal, tienden a sufrir una necrosis central, quizás porque el aporte sanguíneo a estas células se localiza por fuera de la membrana basal. Los restos necróticos del centro de los conductos pasan por una coagulación y finalmente se calcifican, produciendo así las microcalcificaciones minúsculas, polimorfas y frecuentemente lineales observadas en la mamografía. En algunos casos, todo un árbol ductal puede estar afec-tado por la neoplasia maligna, y la mamografía muestra caracterís-ticamente calcificaciones desde el pezón que se extienden al interior de la mama (denominadas calcificaciones segmentarias). Por motivos que no se conocen del todo, el CDIS se transforma en un cáncer invasivo, generalmente conservando la morfología de las células intraductales. En otras palabras, un CDIS cribiforme de escasa malignidad tiende a asociarse con un cáncer invasivo de escasa malignidad que conserva ciertas características cribiformes. La malignidad no tiende a aumentar con la invasión. El CDIS suele coexistir con otros cánceres invasivos y, de nuevo, los dos componentes de la neoplasia maligna son morfo-lógicamente equiparables.

Cáncer de mama invasivoLos cánceres invasivos se distinguen por su ausencia de arquitectura global, infiltración desordenada de células en una cantidad variable de estroma, o formación de láminas de células continuas y uniformes sin respetar la forma ni la función de un órgano glandular. Los anatomo-patólogos dividen el cáncer invasivo en dos grandes grupos, el tipo his-tológico lobulillar y el ductal, lo que probablemente no sea un reflejo de la histogenia y solo constituya un factor predictivo imperfecto de su comportamiento clínico. El cáncer lobulillar invasivo tiende a invadir la mama en filas únicas, lo que explica por qué permanece clínicamente oculto y a menudo no es posible detectarlo en la mamografía ni en la exploración física. Los cánceres ductales tienden a crecer en masas más cohesionadas, forman anomalías definidas en la mamografía y a menudo se pueden palpar como tumores delimitados en la mama, con un tamaño menor que los cánceres lobulillares. La figura 36-8 muestra el patrón de crecimiento de estas lesiones, el cáncer ductal invasivo en la figura 36-8A y el cáncer lobulillar invasivo en la figura 36-8B.

El cáncer ductal invasivo, también denominado carcinoma ductal infiltrante, es el tipo más frecuente de cáncer de mama; representa el 50-70% de los cánceres invasivos de mama. Cuando este cáncer no presenta características especiales, se denomina carcinoma ductal infiltrante. El carcinoma lobulillar invasivo constituye hasta el 10% de todos los cánceres de mama, y cada vez se identifican y describen más cánceres mixtos, ductales y lobulillares, en los informes de anatomía patológica. Cuando los carcinomas ductales infiltrantes presentan características especiales, reciben un nombre acorde a esas caracterís-ticas que muestran. Si las células infiltrantes forman pequeñas glán-dulas revestidas por una sola capa de epitelio anodino, se denomina carcinoma tubular infiltrante (v. fig. 36-8D). En ocasiones, las células infiltrantes secretan grandes cantidades de mucina, y parecen estar flotando en este material. Estas lesiones se llaman tumores mucinosos o coloides (v. fig. 36-8C). Los tumores tubulares y mucinosos suelen ser lesiones de escasa malignidad (grado I) y cada uno de ellos representa cerca del 2-3% de los carcinomas invasivos de mama.

Por el contrario, células invasivas abigarradas con características nucleares de grado alto, muchas mitosis y ausencia de un componente in situ son las marcas distintivas del cáncer medular. Esta neoplasia forma láminas de células prácticamente como un sincitio, rodeadas de un infiltrado de pequeños linfocitos mononucleares. Los márgenes del tumor presionan la mama circundante, más que infiltrar o penetrar en el estroma. Este tumor se presenta en la figura 36-8E, que muestra las características polimorfas y abigarradas de los núcleos celulares. En su forma pura, solo representa cerca del 5% de los cánceres de mama;

sin embargo, algunos anatomopatólogos han descrito la denominada variante medular, que comparte ciertas características propias de la forma pura del cáncer. Estos tumores son siempre de gran malignidad, negativos para los RE y los receptores de progesterona (RP) y negati-vos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2/neu; HER-2), un receptor de la superficie celular. Los tumores que carecen de expresión de RP, RE y HER-2 a menudo se denominan cánceres de mama triple negativo. El perfil de expresión génica y los análisis de micromatrices han puesto de manifiesto que los cánceres de mama triple negativo son completamente distintos de otros cánceres de mama ductales y también pueden expresar marcadores moleculares presentes en células mioepiteliales o basales. El término cáncer de mama de tipo basal describe un subtipo específico de cáncer de mama definido por el análisis de micromatrices, mientras que cáncer de mama triple negativo es una definición determinada por la ausencia de detección inmunohistoquímica de RE, RP y HER-2. Aunque es posible que exista cierto solapamiento entre los cánceres de mama triple negativo y de tipo basal, las categorías se definieron mediante tecnologías dis-tintas, y no son siempre la misma entidad.

Los diferentes subtipos histológicos del cáncer de mama guardan cierta relación con el pronóstico, aunque en este influyen el tamaño del tumor, su grado histológico, el estado de los receptores hormonales, el es-tado de HER-2, la afectación de ganglios linfáticos, y otras variables pro-nósticas. El carcinoma ductal infiltrante, sin especificar (SE), es la forma más frecuente de cáncer de mama. Su pronóstico es variable, dependiendo del grado histológico y la expresión de marcadores moleculares. El cáncer de tipo basal, o el cáncer medular de las clasificaciones más antiguas, es con frecuencia una forma agresiva de cáncer de mama y, como es negativo para los tres receptores, no hay tratamientos dirigidos específicamente a este tipo de cáncer. Los cánceres de mama lobulillares infiltrantes tienen un pronóstico intermedio, mientras que el cáncer tubular y el mucinoso tienen el mejor pronóstico global. Estas generalizaciones, basadas en el tipo histológico, solo son útiles en el contexto del tamaño tumoral, el grado y el estado de los receptores. Los modernos esquemas de clasificación están sustituyendo a estas descripciones morfológicas más antiguas por la determinación de los marcadores moleculares y el subtipo de cáncer de mama según el análisis de micromatrices.

Marcadores moleculares y subtipos de cáncer de mama Hay numerosas vías y marcadores moleculares descritos que afectan al pronóstico del cáncer de mama, como la vía de los receptores de hormonas esteroideas (RE y RP), la vía del receptor del factor de crecimiento humano (familia HER), angiogenia, ciclo celular (p. ej., cinasas dependientes de ciclina [CDK]), moduladores de la apoptosis, proteosoma, ciclooxigenasa 2 (COX-2), receptor g activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-g), factores de crecimiento similares a la insulina (familia IGF), factor de crecimiento transformador g (TGF-g), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y p53. La mayoría de estos marcadores no se analiza de rutina en las piezas de cáncer de mama en el momento del diagnóstico ni sería viable hacerlo.

La incorporación de marcadores predictivos en las pruebas ruti-narias de los cánceres de mama podría ayudar a predecir qué pacientes se beneficiarían con más probabilidad de los tratamientos dirigidos a ese marcador. El mejor ejemplo es el RE. Antes del descubrimiento del RE, todos los cánceres de mama se consideraban potencialmente sensibles al tratamiento endocrino. Ahora, se realiza una evaluación anatomopatológica del RE en todos los tumores primarios, y predice qué pacientes deberían recibir tratamiento dirigido a ese marcador con un tratamiento endocrino. Pacientes cuyos tumores son negativos para RE pueden ahorrarse 5 años de tratamiento endocrino. Un segundo factor predictivo importante en el cáncer de mama, descubierto en 1985, es la proteína HER-2 o erb-B2/neu. Esta proteína es el producto


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fIgurA 36-8 Cáncer de mama invasivo. A. Carcinoma ductal invasivo, sin especificar (se). las células malignas invaden el estroma individualmente y en grupos desordenados. B. Carcinoma lobulillar invasivo. las células malignas invaden el estroma con un patrón característico de filas únicas y pueden formar círculos concéntricos de células en fila de a uno alrededor de conductos normales (patrón en diana). c. Carcinoma mucinoso o coloide. las células tumorales, anodinas, flotan como islas en lagos de mucina. D. Carcinoma tubular invasivo. el cáncer invade en forma de pequeños túbulos, revestidos por una sola capa de células bien diferenciadas. e. Carcinoma medular. las células tumorales son grandes y muy indiferenciadas, con núcleos polimorfos. las características distintivas de este tumor son el infiltrado de linfocitos y las láminas de células tumorales con una imagen sincitial.


fIgurA 36-9 representación en micromatrices del cáncer de mama humano. esta imagen de la expresión génica global se denomina mapa de calor, donde los tonos rojos indican una gran expresión génica y los tonos azules denotan escasa expresión génica respecto a la media de muestras de tejido. las muestras de tejido están presentes a lo largo de la parte superior, en columnas, y los genes individuales están dis-puestos en filas en el lateral; la intersección es un gen concreto en una muestra determinada. Un algoritmo informático de agrupamiento alinea las muestras con una expresión génica similar y los genes con patrones de expresión similar en las muestras (agrupamiento doble). esta figura presenta una imagen no sesgada del cáncer de mama según su expresión génica. el dendograma en la parte superior representa el grado de similitud de las muestras de tejido: amarillo, epitelio mamario normal; azul, predominantemente, cánceres positivos para re; rojo, cánceres de tipo basal o triple negativo, y verde, cánceres positivos para Her-2 (en dos grupos definidos por el grado de infiltrado linfocítico). las bandas de la parte superior indican el grado (los tonos morados oscuros representan grados más altos), la expresión de re (el morado es positivo; el verde es negativo) y Her-2 (el morado es positivo; el verde es negativo). se determinó una mutación de BRCA1 por otros motivos en este experimento. (Por cortesía de la dra. andrea richardson, department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston.)

del gen erb-B2, y está amplificada en aproximadamente el 20% de los cánceres de mama humanos. El dominio extracelular del receptor está presente en la superficie de las células cancerosas, y una enzima tirosina cinasa intracelular conecta el receptor con la maquinaria interna de la célula. La tirosina cinasa del HER-2 se activa por factores de crecimiento que se unen a sus ligandos y provocan una estimulación cruzada de la cinasa de HER-2. La amplificación conduce a la sobre-expresión de la proteína, generalmente medida en la clínica mediante inmunohistoquímica, y puntuada en una escala de 0 a 3+ . Otro método, la fluorohibridación in situ (FISH), detecta directamente la cantidad de copias del gen de HER-2; normalmente solo hay dos copias. La investigación ha demostrado que la inhibición de la función de la proteína similar al receptor de HER-2 ralentiza el crecimiento de los tumores con amplificación de HER-2 en modelos de laboratorio y en estudios clínicos. El trastuzumab es un anticuerpo humanizado dirigido al dominio extracelular del receptor de superficie, y constituye un tratamiento eficaz en el cáncer de mama positivo para HER-2 (v. más adelante). El análisis de HER-2 es actualmente una parte habitual de los informes de anatomía patológica del tumor primario, y es un marcador predictivo para los tratamientos dirigidos a HER-2.

Un esquema lógico de clasificación para el cáncer de mama invasivo se basa en la expresión del estado de los RE y las proteínas HER-2. Tiene la ventaja de dirigir las opciones terapéuticas. Los tumores positivos para RE reciben tratamientos endocrinos y los cánceres positivos para HER-2 se tratan con inhibidores de HER-2. No obstante, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, y los distintos cánceres de mama se comportan de manera diferente. Por ejemplo, algunos tumores positivos para RE son insidiosos y no suponen un riesgo vital, mientras que otros tumores positivos para RE son muy agresivos. En un intento de subdividir mejor la enfermedad, los investigadores están contemplando la evaluación global de la ex-presión génica mediante micromatrices; estas consisten en sondas de oligonucleótidos dirigidas a prácticamente todas las secuencias conocidas de ADN en el genoma humano. Se están desarrollando otros métodos similares, basados en polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en el ADN del cáncer y los perfiles de las proteínas expresadas, para refinar la clasificación del cáncer y dirigir el tratamiento.

La figura 36-9 muestra una prueba típica de micromatrices, co-nocida habitualmente como mapa de calor; los colores indican el nivel de expresión génica. Este retrato de la enfermedad muestra la diferencia entre tumores positivos y negativos para RE, y subraya el concepto moderno de que la subdivisión no solo precisa definir los distintos grupos de cáncer de mama, sino también dirigir el tratamiento.14 En la figura 36-9, los tumores positivos para HER-2 forman dos grupos (de verde en la parte superior), aunque estos grupos están fusionados en muchas descripciones. Los tumores positivos para HER-2 se agru-pan de forma similar y responden a los inhibidores del receptor de superficie de HER-2 ligado a la tirosina cinasa (p. ej., trastuzumab). Un hallazgo inesperado, recientemente señalado, es la exclusividad de los tumores que son negativos para RE y HER-2. Estos cánceres, que también son negativos para RP, se denominan cánceres triple negativo. Expresan proteínas comunes a las células mioepiteliales en la base de los conductos mamarios, y también se denominan cánceres de tipo basal (v. anteriormente). Como no expresan RE ni HER-2, se necesitan nuevos tratamientos. Las mujeres portadoras de una mutación perjudicial en el BRCA1 (pero no en el BRCA2) tienen muchas más probabilidades de desarrollar un cáncer de tipo basal que de cualquier otro subtipo. En resumen, la subdivisión del cáncer de mama según la expresión de dianas moleculares terapéuticas es práctica y parece adaptarse a las clasificaciones no sesgadas basadas en la expresión génica. Los esquemas divisorios reflejan la biología y predicen la eficacia de los tratamientos.

Además de en la clasificación, los marcadores moleculares se utilizan con el fin de seleccionar pacientes para tratamientos sistémicos (p. ej., quimioterapia, tratamiento endocrino) y para predecir la res-puesta a estos tratamientos farmacológicos. El ejemplo más sencillo es el uso del estado de RE o HER-2 para predecir la respuesta al tratamiento endocrino o al trastuzumab. Se pueden emplear múltiples productos génicos en combinación para estas determinaciones. Las pruebas de micromatrices utilizan miles de genes transcritos (ARNm) para conseguir una instantánea del fenotipo molecular del cáncer de esa persona. Para adaptar esta tecnología a la clínica, los investigadores


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han seleccionado grupos esenciales de productos génicos que logran la misma capacidad predictiva que un análisis no sesgado de todo el genoma. El más avanzado es una prueba de 21 genes que puede utilizarse en material tumoral inmerso en parafina procedente de las piezas quirúrgicas de mama (prueba Oncotype DX, puntuación de recidiva con 21 genes).15 Diseñada en principio para predecir la recidiva de cánceres de mama positivos para RE y con ganglios nega-tivos, la prueba de puntuación de recidiva con 21 genes proporciona un índice de recidiva en el cáncer de mama positivo para RE que se usa clínicamente con el fin de determinar si las mujeres con cáncer de mama positivo para RE de alto riesgo deberían recibir quimioterapia complementaria además del tamoxifeno (un tratamiento endocrino; v. más adelante). Otra prueba poligénica para determinar el pronóstico es la prueba MammaPrint. Esta prueba utiliza tejido fresco antes de la fijación en formol y analiza datos de 70 genes para desarrollar un perfil de riesgo. La prueba proporciona una lectura simple de enfermedad de alto o bajo riesgo. Esta herramienta puede emplearse para la valoración del riesgo en pacientes con tumores positivos y negativos para RE. Es probable que las pruebas basadas en combinaciones esenciales de genes se utilicen cada vez más para ayudar a tomar decisiones clínicas en el tratamiento del cáncer de mama.

Otros tumores de la mamatumor filodes Los tumores mixtos, de tejido conjuntivo y epitelio, constituyen un grupo importante de tumores primarios infrecuentes de la mama. En un extremo de la gama está el fibroadenoma benigno, caracterizado por una proliferación de tejido conjuntivo y un compo-nente variable de elementos ductales, que pueden parecer comprimidos por remolinos de elementos fibroblásticos. Los tumores filodes son clínicamente más difíciles, y contienen una proliferación bifásica de estroma y epitelio mamario. Anteriormente denominados cistosarcoma filodes, se ha cambiado el nombre a tumor filodes en reconocimiento a su evolución, habitualmente benigna. Sin embargo, con mayor celularidad, bordes invasivos y apariencia sarcomatosa, estos tumores se clasificarían como tumores filodes malignos. Los tumores filodes benignos se identifican como masas lobuladas de consistencia firme y tamaño variable, con un promedio de unos 5 cm (más grandes que el fi-broadenoma promedio). Histológicamente, estos tumores son similares a los fibroadenomas, pero el estroma en espirales forma hendiduras de mayor tamaño revestidas de epitelio que remedan grupos de estructuras en forma de hojas. El estroma es más celular que un fibroadenoma, pero los fibroblastos son anodinos y las mitosis poco frecuentes.

En la mamografía, estas lesiones aparecen en forma de densi-dades redondeadas con márgenes lisos, y son indistinguibles de los fibroadenomas. La ecografía puede revelar una estructura discreta con espacios quísticos. El diagnóstico está indicado por su mayor tamaño, la historia clínica de crecimiento rápido y su aparición en pacientes de más edad. El análisis citológico no es fiable para diferenciar entre tumores filodes de escasa malignidad y fibroadenomas. Se prefiere la biopsia con aguja gruesa, aunque es difícil clasificar los tumores filodes entre un potencial de malignidad intermedio y benignos solo con una muestra limitada. Así pues, la mejor forma de establecer el diagnóstico definitivo es la biopsia por escisión, seguida de una revisión anatomopatológica exhaustiva.

La escisión local de un tumor filodes benigno es curativa, al igual que en los fibroadenomas. Los tumores intermedios, también denominados tumores filodes limítrofes, son aquellos en los que resulta difícil asignar una etiqueta de benignidad. Estos tumores se tratan mediante escisión, con bordes de 1 cm como mínimo para prevenir las recidivas locales. Los pacientes afectados tienen cierto riesgo de sufrir recidivas locales, con más frecuencia en los 2 años siguientes a la escisión, y un seguimiento estrecho con exploración y pruebas de

imagen permite la detección precoz de las recidivas. Por último, los sarcomas estromales claramente malignos están en el otro extremo de la gama. Los tumores filodes malignos se tratan de un modo similar a los sarcomas de tejidos blandos que aparecen en el tronco o las ex-tremidades. Se recomienda la escisión quirúrgica completa de todo el tumor con un reborde de tejido normal. Cuando el tumor es grande respecto al tamaño de la mama, esto puede significar una mastectomía total. Del mismo modo que en otros sarcomas de tejidos blandos, no es necesaria la extirpación de ganglios linfáticos regionales para la determinación del estadio ni para el control locorregional.

Las metástasis de los tumores filodes malignos se producen por diseminación hematógena: localizaciones frecuentes son pulmones, hueso, vísceras abdominales y mediastino. Aún no se ha determinado el tratamiento paliativo óptimo de pacientes con tumores filodes metastásicos. Los fármacos sistémicos utilizados en los sarcomas apenas han tenido éxito.

angiosarcoma Este tumor vascular puede aparecer de novo en la mama o bien dentro de la dermis mamaria tras la irradiación por un cáncer de mama. También se han observado angiosarcomas en la extremidad superior de pacientes con linfoedema, históricamente tras mastecto-mías radicales. Los angiosarcomas que aparecen sin radioterapia o cirugía previas por lo general forman una masa mal definida en el parénquima mamario. Por el contrario, los angiosarcomas causados por radioterapia previa aparecen en la piel irradiada en forma de proliferaciones vasculares purpúreas que pueden pasar desapercibidas durante un tiempo. El diagnóstico diferencial se establece habitual-mente entre angiosarcoma maligno y proliferación vascular atípica en la piel irradiada. Histológicamente, el tumor está compuesto por ovillos anastomóticos de vasos sanguíneos en la dermis y la grasa subcutánea superficial. Los vasos atípicos y enmarañados invaden la dermis y la grasa subcutánea. En estos tumores, el grado se establece según la imagen y el comportamiento de las células endoteliales aso-ciadas. Núcleos polimorfos, mitosis abundantes y apilamiento de las células endoteliales que revisten los vasos neoplásicos son caracterís-ticos de las lesiones de mayor malignidad. Aunque apenas se observa en los hemangiomas, la necrosis es frecuente en los angiosarcomas de gran malignidad. Clínicamente, el angiosarcoma inducido por la irradiación se identifica como una erupción elevada de color marrón rojizo o púrpura dentro de los portales de la radioterapia y en la piel de la mama. Cuando el proceso avanza, pueden predominar los tumores que protruyen desde la superficie cutánea.

La mamografía es negativa en la mayor parte de los angiosarco-mas. En ausencia de enfermedad metastásica en la evaluación inicial, se realiza una intervención quirúrgica que asegure que los bordes sean negativos, habitualmente por mastectomía total. Es posible que sea necesario un injerto de piel de espesor parcial o bien un colgajo musculocutáneo para reemplazar el gran defecto de piel causado por la intervención. Las metástasis en los ganglios regionales son absolu-tamente excepcionales y no es preciso el vaciamiento axilar.

Las pacientes siguen teniendo un riesgo alto de recidiva local tras la resección del angiosarcoma. Para pacientes que presentan un angiosarcoma primario de la mama, la radioterapia resulta útil como tratamiento locorregional. Las pacientes con angiosarcoma asociado a la irradiación no son candidatas a recibir más radioterapia. La disemi-nación metastásica se produce por vía hematógena, con más frecuencia a pulmones y hueso y menos frecuentemente a vísceras abdominales, cerebro, o incluso la otra mama. La quimioterapia suele recomendarse como tratamiento complementario y es posible que mejore el pronósti-co de pacientes con angiosarcoma. Para los que no presentan metástasis en la evaluación inicial, la mediana hasta la recidiva tras la mastectomía es de 8 meses, y la mediana de la supervivencia es de 2 años.


estADificAción Del cáncer De mAmAEl estadio del cáncer de mama se determina antes de iniciar el trata-miento, mediante la exploración física y las pruebas de imagen (es-tadificación clínica), y en el tratamiento quirúrgico definitivo con el estudio anatomopatológico del tumor primario y los ganglios linfáticos regionales (estadificación anatomopatológica). La estadificación se realiza para agrupar pacientes en categorías de riesgo que definan el pronóstico y guíen las recomendaciones terapéuticas para pacientes con un pronóstico similar. El cáncer de mama se clasifica con el sis-tema de clasificación TNM, que agrupa a los pacientes en cuatro estadios según el tamaño del tumor primario (T), el estado de los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia o ausencia de metás-tasis a distancia (M). El sistema más utilizado es el del American Joint Commitee on Cancer (AJCC). Este sistema se actualiza cada 6-8 años para reflejar el conocimiento más reciente del comportamiento de los tumores. Algunos de los cambios más importantes de la última actualización (séptima edición) son una clasificación más rigurosa de las células tumorales aisladas, basada en el número de células y en si las células son prácticamente confluyentes o no confluyen; los cánceres de mama en estadio I se han subdividido en IA y IB; este último clasifica a tumores asociados con micrometástasis (N1mi) en ganglios linfáticos, y una nueva categoría de M0(i + ) para pacientes con células tumorales circulantes, células tumorales diseminadas (micrometástasis en médula ósea) o células encontradas accidentalmente en otros tejidos que no superan 0,2 mm. La tabla 36-4 presenta la guía operativa TNM; las agrupaciones en estadios se muestran en la tabla 36-5.

Las metástasis en ganglios axilares ipsolaterales predicen el pro-nóstico tras el tratamiento quirúrgico con más precisión que el tamaño tumoral. Antes de la incorporación de los tratamientos sistémicos al arsenal terapéutico del cáncer de mama, el tratamiento con cirugía sola reveló una reducción casi lineal de la tasa de supervivencia paralela a la afectación de los ganglios linfáticos. Aunque la determinación del estadio es una parte importante de la valoración inicial de la paciente con cáncer de mama, se basa mayoritariamente en variables anatómicas y no incorpora otros factores pronósticos importantes. La nueva forma de estadificación debe registrar variables tales como el grado tumoral, el estado de RE, RP, HER-2/neu, las células tumorales circulantes, las células tumorales diseminadas (médula ósea), la puntuación de recidiva multigénica y la respuesta a la quimioterapia. Estas variables no forman parte actualmente del sistema de estadios, pero es de esperar que las futuras versiones incorporen las variables biológicas más importantes para que las agrupaciones en estadios reflejen con más precisión la evolución previsible. En los sistemas de estadios cTNM (clínico) y pTNM (anatomopatológico) se utilizan algunos prefijos y sufijos para designar casos especiales. Estos no afectan al estadio, pero indican que deben analizarse por separado. Incluyen el sufijo «m», que significa tumores primarios múltiples, pT(m) NM, el prefijo «y», que señala pacientes que han recibido un tratamiento sistémico, ypTNM, y el prefijo «r», que indica tumor recidivante, rTNM. En la práctica clínica, los médicos utilizan los estadios anatómicos además de fac-tores biológicos importantes para determinar el riesgo y dirigir las recomendaciones terapéuticas.

trAtAmiento Quirúrgico Del cáncer De mAmA

perspectiva históricaHacia la mitad del siglo xx, se creía que el cáncer de mama surgía en la mama y se extendía a otras localizaciones básicamente por disemi-nación centrífuga. Según este modelo, se preveía que las intervencio-nes quirúrgicas más extensas reducirían la mortalidad al extirpar la enfermedad locorregional antes de que pudiera diseminarse a otros lugares. Este modelo recibió en parte el respaldo de los resultados

de la mastectomía radical de Halsted, que fue la primera cirugía que demostró mejoras en la supervivencia del cáncer de mama respecto a la escisión local de los tumores. Introducida en la última década del siglo xix, la mastectomía radical suponía extirpar la mama, la piel por encima de esta y los músculos pectorales por debajo, junto a los gan-glios linfáticos regionales a lo largo de la vena axilar hasta el ligamento costoclavicular. La intervención requería a menudo un injerto de piel para cubrir el gran defecto cutáneo creado. Esta estrategia estaba bien aplicada a la biología del cáncer de mama de la época, cuando la mayoría de los tumores estaban muy avanzados localmente, a menudo con afectación de la pared torácica o la piel y enfermedad extensa en los ganglios axilares. La mastectomía radical mejoró el control local y condujo a una mayor población de supervivientes a largo plazo. La mastectomía radical continuó siendo el tratamiento fundamental hasta la década de los setenta.

Un gran número de mujeres seguía muriendo de un cáncer de mama metastásico tras la mastectomía radical, incluso con interven-ciones quirúrgicas más extensas, incluyendo resección en bloque de los ganglios mamarios internos y supraclaviculares, que se pusieron en práctica pero no lograron mejorar la supervivencia. Esto llevó finalmente a un cambio, de la teoría de la diseminación centrífuga pri-maria a la teoría, más moderna, de que el cáncer de mama se extiende centrífugamente a las estructuras adyacentes, y mediante embolias a localizaciones distantes a través de los vasos linfáticos y sanguíneos.

En la era actual, el tratamiento del cáncer de mama comprende abordajes locales y regionales (cirugía y radioterapia) junto a trata-mientos médicos diseñados para atajar la enfermedad sistémica. Las estrategias terapéuticas múltiples fueron las primeras que demostraron mejoras significativas en el control locorregional y la supervivencia. A medida que el cáncer de mama se detectaba en estadios más precoces, la mastectomía radical se abandonó a favor de estrategias más conser-vadoras, combinadas con radioterapia. Esto ha permitido reducciones espectaculares en la extensión de la cirugía necesaria para el control local del cáncer de mama, con una disminución de la morbilidad aso-ciada al tratamiento. El cáncer de mama se considera una enfermedad heterogénea, y las estrategias terapéuticas actuales tienen en cuenta las características del tumor de cada paciente, así como su tamaño y localización, para dirigir el tratamiento.

estudios quirúrgicos iniciales del tratamiento local en el cáncer de mama operableEn el último apartado, «Interpretación de los resultados de estudios clínicos», se ofrece más información sobre los estudios clínicos y su relevancia.

Mastectomía radical frente a mastectomía total, con o sin radioterapiaEl estudio NSABP B-04 distribuyó aleatoriamente a pacientes con ganglios clínicamente negativos a someterse a mastectomía radical, mastectomía total con radioterapia de la pared torácica y los ganglios regionales, o solo mastectomía total con vaciamiento axilar diferido si los ganglios aumentaban clínicamente de tamaño. Las pacientes con ganglios positivos clínicamente se distribuyeron aleatoriamente en grupos de mastectomía radical y mastectomía total con radioterapia de la pared torácica y los linfáticos regionales. A los 25 años del segui-miento, la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad resultaron equivalentes en todos los brazos de tratamiento en los grupos con ganglios positivos y negativos.16 En las pacientes con gan-glios clínicamente negativos que se sometieron a mastectomía radical, se encontró que el 38% tenía metástasis ganglionares en el momento de la cirugía, pero solo el 18% de pacientes con mastectomía local sin disección ganglionar ni radioterapia desarrolló recidivas axilares que


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tabla 36-4 Clasificación tNM del cáncer de mama (estadificación anatomopatológica)Tumor primario (T)TX no es posible evaluar el tumor primario

T0 sin evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ

Tis (CdIs) Carcinoma ductal in situ

Tis (ClIs) Carcinoma lobulillar in situ

Tis (Paget) enfermedad de Paget del pezón no asociada con carcinoma invasivo ni carcinoma in situ (CdIs y/o ClIs) en el parénquima mamario subyacente

T1 Tumor ≤20 mm en su dimensión mayor

T1mi Tumor ≤1 mm en su dimensión mayor

T1a Tumor >1 mm pero ≤5 mm en su dimensión mayor

T1b Tumor >5 mm pero ≤10 mm en su dimensión mayor

T1c Tumor >10 mm pero ≤20 mm en su dimensión mayor

T2 Tumor >20 mm pero ≤50 mm en su dimensión mayor

T3 Tumor >50 mm en su dimensión mayor

T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica y/o piel

T4a extensión a la pared torácica, sin incluir solo adherencia o invasión del músculo pectoral

T4b Ulceración y/o nódulos satélite ipsolaterales y/o edema de la piel

T4c T4a y T4b

T4d Carcinoma inflamatorio

Ganglios linfáticos regionales (N)

pnx no es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales

pn0 sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales

pn0(i−) no hay metástasis histológicas en los ganglios linfáticos regionales, inmunohistoquímica (IHQ) negativa

pn0(i+) Células malignas en uno o más linfáticos regionales, no superiores a 0,2 mm

pn0(mol−) no hay metástasis histológicas en los ganglios linfáticos regionales; hallazgos moleculares negativos (IHQ)

pn0(mol+) Hallazgos moleculares positivos (rT-PCr), pero no se detectan metástasis mediante la histología ni la IHQ

pn1 micrometástasis; o metástasis en 1-3 ganglios axilares; y/o en ganglios mamarios internos con metástasis detectadas en la biopsia del ganglio linfático centinela, pero no identificadas clínicamente

pn1mi micrometástasis (>0,2 mm y/o >200 células; pero ninguna >2 mm)

pn1a metástasis en 1-3 ganglios axilares; como mínimo una metástasis >2 mm

pn1b metástasis en los ganglios mamarios internos o micrometástasis o macrometástasis detectadas por la biopsia del ganglio linfático centinela (no identificadas clínicamente)

pn1c metástasis en 1-3 ganglios axilares y en los ganglios mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis detectadas por la biopsia del ganglio linfático centinela pero no identificadas clínicamente

pn2 metástasis en 4-9 ganglios axilares; o en los ganglios linfáticos mamarios internos detectadas clínicamente en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares

pn2a metástasis en 4-9 ganglios axilares (como mínimo un depósito tumoral >2 mm)

pn2b metástasis en los ganglios linfáticos mamarios internos detectadas clínicamente en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares

pn3 metástasis en 10 o más ganglios axilares; o en ganglios infraclaviculares (ganglios axilares del nivel III); o en ganglios linfáticos mamarios internos ipsolaterales detectadas clínicamente junto a uno o más ganglios axilares positivos del nivel I o II; o en más de tres ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos mamarios internos, con micro- o macrometástasis detectadas por biopsia del ganglio linfático centinela pero no identificadas clínicamente; o en los ganglios linfáticos supraclaviculares ipsolaterales

Metástasis a distancia (M)

m0 sin evidencia clínica ni radiológica de metástasis a distancia

cm0(i+) sin evidencia clínica ni radiológica de metástasis a distancia, pero hay depósitos de células tumorales detectados por técnicas moleculares o microscópicamente en la sangre circulante, la médula ósea o en otros tejidos ganglionares no regionales cuyo tamaño no supera 0,2 mm en un paciente sin síntomas ni signos de metástasis

m1 metástasis a distancia detectables, así determinado por los métodos clínicos y radiológicos clásicos y/o demostradas en el estudio anatomopatológico, de tamaño superior a 0,2 mm

tomado de Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (eds): aJCC cancer staging manual, ed 7, New York, 2010, Springer-Verlag.


precisaran un vaciamiento diferido. A pesar de las diferencias en el momento del tratamiento, esas pacientes tuvieron una supervivencia similar con el vaciamiento diferido. Los resultados de este estudio lleva-ron a la conclusión de que el método y el momento del tratamiento de los ganglios axilares no alteran la supervivencia libre de enfermedad ni la global. El vaciamiento inmediato, diferido y la radioterapia lograron resultados clínicos equiparables.

tabla 36-5 agrupaciones de los estadios en el cáncer de mamaEStaDIo aNatÓMICo GRupo pRoNÓStICo

0 Tis n0 m0

Ia T1 n0 m0

IB T0T1

n1min1mi

m0m0

IIa T0T1T2

n1n1n0

m0m0m0

IIB T2T3

n1n0

m0m0

IIIa T0T1T2T3T3

n2n2n2n1n2

m0m0m0m0m0

IIIB T4T4T4

n0n1n2

m0m0m0

IIIC Cualquier T n3 m0

IV Cualquier T Cualquier n m1

tabla 36-6 Estudios aleatorizados que comparan el tratamiento co

EStuDIoN.° DE paCIENtES

taMaÑo tuMoRal MÁXIMo (cm)

tRataMIENto SIStÉMICo

nsaBP B-06a 1.851 4 sí

milan Cancer Instituteb 701 2 sí

Institute Gustave-roussyc

179 2 no

national Cancer Instituted

237 5 sí

eOrTCe 868 5 sí

danish Breast Cancer Groupf

905 ninguno sí

EORTC, European organization for Research and treatment of Cancer; NSABP, National Surde la mama.

*Solo se incluyen mujeres cuyos márgenes de escisión resultaron negativos.

aFisher B, anderson S, Bryant J, et al: twenty-year follow-up of a randomized trial comparof invasive breast cancer. N Engl J Med 347:1233, 2002.bVeronesi u, Cascinelli N, Mariani l, et al: twenty-year follow-up of a randomized study N Engl J Med 347:1227, 2002.carriagada R, le M, Rochard F, et al: Conservative treatment versus mastectomy in early bredJacobson J, Danforth D, Cowan K, et al: ten-year results of a comparison of conservation witevan Dongen J, Voogd a, Fentiman I, et al: long-term results of a randomized trial compaand treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92:1143, 2000.fBlichert-toft M, Rose C, andersen J, et al: Danish randomized trial comparing breast consCooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr 11:19, 1992.

Datos tomados de las siguientes publicaciones:

estudios clínicos que comparan el tratamiento conservador de la mama con la mastectomíaEn seis estudios clínicos prospectivos se ha aleatorizado a más de 4.500 pacientes a someterse a mastectomía o bien a un tratamiento conservador de la mama (tabla 36-6). En todos esos estudios, no se encontró un beneficio respecto a la supervivencia con el empleo de la mastectomía, comparado con la conservación de la mama. Las tasas de recidiva en la misma mama fueron superiores en pacientes sometidas a cirugía conservadora de la mama, pero las recidivas locales podían atajarse mediante una mastectomía en el momento de la recidiva, sin una reducción significativa de la tasa de supervivencia. Los datos de estos estudios han servido para definir los factores predictivos de recidiva local tras la tumorectomía, y han llevado a modificaciones en las técnicas quirúrgicas y radioterápicas para reducir las recidivas locales.

NSaBp B-06: comparación entre mastectomía, tumorectomía más radiotera-pia y tumorectomía únicamente Se distribuyó aleatoriamente a un total de 1.851 pacientes con tumores de hasta 4 cm de diámetro y ganglios linfáticos clínicamente negativos a someterse a una mastectomía radical modificada, solo tumorectomía, o bien tumorectomía con radioterapia postoperatoria de la mama sin una dosis extra al foco axilar.17 Todas las pacientes con ganglios axilares histológicamente positivos recibieron quimioterapia. A los 20 años de seguimiento, la supervivencia libre de enfermedad y la global resultaron iguales en los tres brazos de tratamiento (fig. 36-10).

El NSABP B-06 aportó una valiosa información sobre las tasas de recidiva ipsolateral del cáncer de mama con la tumorectomía, con o sin radioterapia. A los 20 años de seguimiento, las tasas de recidiva local fueron del 14,3% en mujeres tratadas con tumorectomía y radioterapia, y el 39,2% en mujeres tratadas solo con tumorectomía

nservador de la mama con la mastectomía

SEGuIMIENto (aÑoS)

% DE SupERVIVENCIa CoN tuMoRECtoMía + Rt

% DE SupER-VIVENCIa CoN MaStECtoMía

RECIDIVa loCal (tCM) (%)

20 47 46 14*

20 44 43 8,8*

73 65 13

10 77 75 16

10 65 66 17,6

6 79 82 3

gical adjuvant Breast and Bowel project; RT, radioterapia; TCM, tratamiento conservador

ing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment

comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer.

ast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up data. J Clin oncol 14:1558, 1996.

h mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332:907, 1995.

ring breast-conserving therapy with mastectomy: European organization for Research

ervation therapy with mastectomy: Six years of life-table analysis. Danish Breast Cancer


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fIgurA 36-10 supervivencia libre de enfermedad (A), supervivencia libre de enfermedad a distancia (B) y supervivencia global (c) tras 20 años de seguimiento en el protocolo nsaBP B-06. no se encontraron diferencias significativas en los tres brazos aleatorizados de este estudio. (Tomado de fisher B, anderson s, Bryant J, et al: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. n engl J med 347:1233–1241, 2002.)

(P < 0,001; fig. 36-11). En pacientes con ganglios positivos que recibieron quimioterapia, la tasa de recidiva local fue del 44,2% para el grupo de tumorectomía únicamente, en contraste con el 8,8% del grupo de tumorectomía más radioterapia.

Estudio Milán I El estudio Milán I incorporó pacientes con tumores más pequeños y utilizó cirugía y radioterapia más extensas que el estudio NSABP B-06. En el estudio Milán, se distribuyó aleatoriamente a 701 mujeres con tumores de hasta 2 cm de tamaño y ganglios clínicamente negativos a someterse a una mastectomía radical, o bien cuadrantecto-mía con vaciamiento axilar y radioterapia postoperatoria. Las pacientes con ganglios positivos en el estudio anatomopatológico recibieron quimioterapia. La supervivencia global a 20 años no resultó diferente en los dos grupos. Las recidivas locorregionales fueron distintas en los grupos, con recidiva en la pared torácica tras la mastectomía radical en el 2,3% de las mujeres, y recidiva tumoral en la mama ipsolateral con la cuadrantectomía y la radioterapia en el 8,8% de las pacientes (seguimiento de 20 años). Las tasas de cáncer de mama contralateral resultaron idénticas, aproximadamente del 0,66%/año para todas las mujeres, refutando la hipótesis de que la radioterapia aumenta la incidencia de cáncer en la mama contralateral. Las tasas de recidiva local fueron mayores en mujeres de menos edad tras una cuadrantec-tomía, con tasas del 1%/año en mujeres menores de 45 años y solo del 0,5%/año en las mujeres de más edad.

otros estudios de conservación de la mama Otros tres estudios aleato-rizados de pacientes con cáncer de mama operable no encontraron beneficios respecto a la supervivencia de la mastectomía, comparada con el tratamiento conservador de la mama. El estudio 10801 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) distribuyó aleatoriamente a 868 mujeres para someterse a una mastectomía radical modificada o bien tumorectomía con radiote-

rapia, y no encontró diferencias en la supervivencia a 10 años. Aún más importante, este estudio incluía tumores de hasta 5 cm, y el 80% de las mujeres participantes tenía tumores mayores de 2 cm. Se permitían bordes positivos, y los resultados mostraron tasas más bajas de recidiva local con bordes negativos, comparado con bordes afectados.

El estudio del Institut Gustave-Roussy aleatorizó a 179 mujeres con tumores menores de 2 cm a someterse a una mastectomía radical modi-ficada o bien tumorectomía con un reborde de 2 cm de tejido normal alrededor del cáncer. No se observaron diferencias entre los dos grupos quirúrgicos respecto al riesgo de muerte, metástasis, cáncer en la mama contralateral o recidivas locorregionales a los 15 años de seguimiento.

El estudio NCI (EE. UU.) distribuyó aleatoriamente a 237 mujeres con tumores de hasta 5 cm para comparar la tumorectomía con vaciamiento axilar y radioterapia con la mastectomía radical modifi-cada. No se observaron diferencias en las tasas de supervivencia libre de enfermedad ni supervivencia global a los 10 años.

planificación del tratamiento quirúrgicoEs esencial establecer firmemente el diagnóstico de cáncer de mama antes de proceder al tratamiento quirúrgico definitivo. La biopsia con aguja gruesa de una lesión palpable o detectada mediante las pruebas de imagen es la técnica de elección para el diagnóstico. La biopsia quirúrgica abierta se reserva para lesiones no susceptibles de ser biopsiadas con aguja gruesa o cuando la biopsia con aguja gruesa no ha resultado diagnóstica. La biopsia por AAF puede ser útil para diagnosticar lesiones de mama, aunque su elevada tasa de falsos ne-gativos significa que un resultado negativo exige continuar el estudio. La biopsia AAF también es incapaz de diferenciar con precisión entre lesiones in situ e invasivas. El estudio del material de biopsia debería proporcionar información acerca del tipo histológico del tumor y su grado, el estado de los RE y RP, el estado de HER-2 y la presencia de invasión linfovascular.


fIgurA 36-11 Incidencia acumulada de una primera recidiva de cáncer en la mama conservada sometida a tratamiento durante 20 años de seguimiento en el protocolo nsaBP B-06. los datos aquí mostrados corresponden a pacientes en las que el estudio anatomopatológico tras la tumorectomía demostró que los bordes estaban libres del tumor. a 570 mujeres se les trató únicamente con una tumorectomía y 567 fueron sometidas a tumorectomía y radioterapia de la mama ipsolateral. (Tomado de fisher B, anderson s, Bryant J, et al: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. n engl J med 347:1233–1241, 2002.)

La historia clínica y la exploración física, junto a las pruebas de imagen apropiadas, son importantes para establecer la extensión de la enfermedad y asignar un estadio clínico. Las localizaciones más fre-cuentes de metástasis a distancia en el cáncer de mama son el hígado, los pulmones y el hueso. La National Comprehensive Cancer Network proporciona directrices para el uso de las pruebas de laboratorio y radio-lógicas en el diagnóstico inicial de los pacientes según el estadio clínico. La tomografía computarizada (TC), radiografías óseas y otras pruebas de imagen suelen reservarse para pacientes con alteraciones en las pruebas bioquímicas sanguíneas o en la radiografía de tórax, y para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o carcinoma inflamatorio. Se realizan pruebas de imagen exhaustivas de la mama afectada y la con-tralateral para buscar otras áreas sospechosas aparte de la lesión inicial. En casos seleccionados puede utilizarse una RM de la mama para definir la extensión del tumor y buscar otras lesiones mamarias.

En ausencia de metástasis, la primera intervención en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales es la cirugía para extirpar el tumor y determinar quirúrgicamente el estadio de los ganglios linfáticos regio-nales, en caso necesario. La evaluación del tamaño del tumor primario y

de los ganglios linfáticos regionales define el estadio anatomopatológico y proporciona una estimación del pronóstico para guiar las decisiones sobre el tratamiento sistémico. Las pacientes con cáncer de mama local-mente avanzado y carcinoma inflamatorio deberían recibir tratamiento sistémico antes de la cirugía (v. más adelante «Tratamiento sistémico complementario prequirúrgico en el cáncer de mama operable»).

La elección de la técnica quirúrgica tiene en cuenta las caracte-rísticas de la paciente y otras variables clínicas y anatomopatológicas. Se evalúan las características de la paciente, como edad, antecedentes familiares, situación respecto a la menopausia y estado de salud global. Algunas pacientes pueden someterse a pruebas genéticas en busca de mutaciones del gen BRCA durante el diagnóstico. A las pacientes con una mutación conocida se les recomienda generalmente la mastectomía bilateral, como tratamiento de la mama afectada y reducción del riesgo en la mama contralateral. También se valora la localización del tumor en la mama y el tamaño del tumor comparado con el tamaño de la mama. Hay que determinar la preferencia de la paciente respecto a la mastec-tomía o la conservación de la mama. Para pacientes que se planteen una mastectomía, se abordan las opciones de reconstrucción inmediata.

elección del tratamiento quirúrgicoLa mastectomía y el tratamiento conservador de la mama han de-mostrado ser equiparables en lo que respecta a la supervivencia; por tanto, la elección del tratamiento quirúrgico en pacientes con cáncer en estadio I o II es individualizada. Aquellas pacientes que deseen una cirugía conservadora de la mama deben aceptar someterse a las sesiones de radioterapia postoperatoria y al control posquirúrgico de la mama tratada. Hay que considerar una interconsulta con oncología radioterápica antes de la cirugía programada. Se asesora a las pacientes acerca de los riesgos y las secuelas a largo plazo de la radioterapia. Por lo general, se recomienda la mastectomía a pacientes con con-traindicaciones para la radioterapia.

Un factor importante a la hora de determinar si es factible el tratamiento conservador de la mama es la relación entre el tamaño del tumor y el de la mama. Por lo general, el tumor debe ser lo su-ficientemente pequeño en comparación con el tamaño de la mama para que pueda ser extirpado con bordes adecuados y un resultado estético aceptable. En pacientes con tumores grandes, a las que proba-blemente se les recomendará quimioterapia sistémica posoperatoria (como tratamiento complementario), puede plantearse el uso de quimioterapia preoperatoria porque es posible que reduzca significa-tivamente el tamaño tumoral, lo que permite que más pacientes se sometan a un tratamiento conservador de la mama. Si se administra quimioterapia antes de la cirugía, podría reducir el tamaño del tumor lo suficiente como para permitir una cirugía conservadora de la mama en pacientes que en caso contrario no serían buenas candidatas. Otra estrategia es considerar una recolocación de tejido local o los colgajos musculocutáneos pediculados (dorsal ancho) para rellenar el defecto resultante de la cirugía conservadora de la mama. Las pacientes con tumores multicéntricos suelen beneficiarse más de una mastectomía porque es difícil realizar más de una cirugía conservadora de la mama en el mismo pecho con resultados estéticos aceptables. Aunque el grado nuclear elevado, la presencia de invasión linfovascular y la negatividad para los receptores hormonales esteroideos se han relacionado con mayores tasas de recidiva local, ninguno de estos factores se considera una contraindicación absoluta para la conservación de la mama.

requisitos para el tratamiento conservador de la mamaLos estudios aleatorizados han demostrado la eficacia de la cirugía conservadora de la mama en una gran variedad de cánceres de mama, y han definido los requisitos para este tratamiento. Con estos criterios y las técnicas quirúrgicas y radioterápicas actuales, las tasas de recidiva


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local a 10 años tras tumorectomía y radioterapia son actualmente inferiores al 5% en muchos grandes centros.

tamaño del tumor En los estudios aleatorizados se incluyeron tumores de hasta 5 cm, tumores con ganglios clínicamente positivos y tumo-res con histología lobulillar y ductal. En la práctica actual, se consi-dera la tumorectomía cuando es posible extirpar el tumor con bordes limpios y lograr un resultado estético aceptable.

Bordes Las tasas de recidiva local disminuyen cuando se obtienen bordes de 2-3 mm microscópicamente libres en todas las caras de la pieza de tumorectomía. Los bordes deben estar libres de cáncer invasivo y de CDIS.

Histología Los cánceres lobulillares invasivos y las neoplasias con un componente intraductal extenso son candidatos a la tumorectomía si se consiguen bordes libres. La hiperplasia atípica y el CLIS en los bordes de la resección no aumentan la tasa de recidiva local.

Edad de la paciente Las tasas de recidiva local son ligeramente más ele-vadas en las mujeres de menor edad, comparado con las más mayores. Las tasas de recidiva local se reducen en pacientes de todas las edades mediante el uso de la radioterapia. Se ha demostrado que la irradiación del lecho tumoral reduce las recidivas locales tras la tumorectomía, especialmente en mujeres de menor edad.

intervenciones quirúrgicas en el cáncer de mama

Cirugía conservadora de la mamaaspectos técnicos La extirpación del tumor primario conservando la mama ha recibido muchos nombres, como tumorectomía, mastectomía

fIgurA 36-12 Cirugía conservadora de la mama. A. las incisiones para exsin crear túneles. se emplea una incisión transversa en la región axilar invaciamiento axilar es idéntico al realizado en la mastectomía radical model músculo dorsal ancho lateralmente y la pared torácica medialmente. lmama). Recuadro, cavidad de escisión en la tumorectomía. B. en la bioppuede localizarse mediante una cartografía percutánea con la sonda gamfascia clavipectoral y se penetra en la axila verdadera. el ganglio centinelase diseca como una pieza única.

parcial, mastectomía segmentaria, segmentectomía, tilectomía y escisión local amplia. La cirugía conservadora de la mama extirpa la neoplasia maligna con un reborde de parénquima mamario macroscópicamente normal. Esta técnica se presenta en la figura 36-12, que muestra la tumorectomía finalizada y la incisión axilar para el componente axilar de la intervención. Un procedimiento local más extenso, la cuadran-tectomía, utilizado en algunos estudios europeos de conservación de la mama, extirpa 2-3 cm de mama adyacente y piel por encima del tumor. No se ha demostrado que estos bordes más extensos y la escisión de la piel mejoren la supervivencia, y no se emplean en las técnicas actuales de conservación de la mama.

La pieza extirpada en la intervención se orienta y sus extremos se marcan con tinta antes del corte. Hay que realizar radiografías de la pieza en todas las lesiones no palpables, o cuando el tumor palpable se asocia con microcalcificaciones. Si un borde parece próximo o es histológicamente positivo en la valoración intraoperatoria, la rees-cisión para extirpar más tejido logrará habitualmente un borde libre y permitirá conservar la mama. La orientación de la pieza quirúrgica permite la reescisión focal de los bordes afectados, en vez de una rees-cisión global, y mejora el resultado estético al reducir la cantidad de parénquima mamario normal extirpado.

El defecto quirúrgico creado por la tumorectomía se cierra de forma estética. Cada vez suscita más interés el uso de cierres con colgajos desplazados y otras técnicas quirúrgicas oncoplásticas para mejorar el resultado estético.

La determinación quirúrgica del estadio en la axila suele rea-lizarse a través de una incisión distinta en la mayoría de las pacientes sometidas al tratamiento conservador de la mama. La disección del ganglio linfático centinela (v. fig. 36-12B) ha sustituido en su mayor parte a la extirpación anatómica de los ganglios axilares en pacientes con ganglios axilares clínicamente negativos. Para aquellos casos en

tirpar tumores malignos se realizan directamente por encima del tumor, ferior para la biopsia del ganglio centinela o el vaciamiento axilar. el

ificada. los límites de la intervención son la vena axilar superiormente, a disección inferior se ocupa de la cola de spence (la cola axilar de la sia del ganglio centinela, se realiza una incisión transversal similar que ma si se emplea un coloide radiomarcado. se extiende a través de la se localiza por su tinción con el contraste, la radiactividad, o ambos, y


los que es preciso el vaciamiento axilar, la extensión de la disección es idéntica al componente axilar de la mastectomía radical modificada (v. fig. 36-12A).

Consideraciones estéticas En los últimos años se ha popularizado el término cirugía oncoplástica para recalcar la importancia de lograr el mejor resultado estético posible en las intervenciones de resección del tumor con bordes oncológicos adecuados. El objetivo es mantener cuanto sea posible del contorno y el tamaño natural de la mama para lograr una estética óptima y la simetría con la otra mama. Cuando el tumor primario se extirpa mediante una incisión directamente por encima del tumor y a continuación se cierra la piel sin volver a aproximar el tejido mamario, pueden producirse distintas deforma-ciones. Estas son alteraciones volumétricas por grandes resecciones del parénquima; deformaciones por retracción cuando el seroma se reabsorbe en el sitio quirúrgico; deformidad por adherencia del mús-culo pectoral a la piel, en la que la piel se adhiere al músculo pectoral subyacente, y deformación del polo inferior con desplazamiento hacia abajo del pezón causada por la escisión de un tumor en el hemis-ferio inferior de la mama. Estas deformaciones pueden dificultar que las pacientes lleven ropa de deporte o trajes de baño porque puede ser evidente una asimetría importante. Es importante corregir estas deformaciones antes de la radioterapia porque es posible que la irradiación acentúe aún más las simetrías, y dificulte la corrección posterior del defecto.

El cirujano debe considerar las técnicas oncoplásticas cuando se den las siguientes circunstancias: 1) un área importante de piel será extirpada junto al tumor; 2) se prevé la escisión de un gran volumen; 3) el tumor está en una zona asociada con malos resultados estéticos (p. ej., en el hemisferio inferior por debajo del pezón), o 4) la resección puede provocar una mala posición del pezón.

Extensión de la resección en la mama En el planteamiento de las técnicas oncoplásticas lo importante no es el volumen mamario absoluto que va a extirparse, sino la relación entre el defecto previsto y el volumen del resto de parénquima mamario. Por lo general, hay que considerar la cirugía oncoplástica cuando es probable que el defecto quirúrgico supere el 20-30% del volumen mamario y en todas las resecciones de tumores de la zona inferior de la mama.

Tamaño de la mama y constitución corporal Las pacientes con mamas grandes suelen ser buenas candidatas a una resección del tumor y mamoplastia reductora bilateral. Las estrategias de reducción mamaria pueden permitir mejores resultados estéticos tras la extirpación de grandes cantidades de tejido mamario en cualquier localización. En las pacientes obesas hay que plantear esta estrategia porque con frecuencia son malas candidatas para la reconstrucción con tejido autólogo tras la mastectomía y las prótesis no suelen ser lo suficientemente grandes como para reproducir una mama de tamaño proporcionado. La cirugía reductora de mamas es una buena opción porque puede mejorar los síntomas de la macromastia y permitir mejores resultados tras la radioterapia.

Localización del tumor Los tumores situados inmediatamente por deba-jo del complejo pezón-aréola y aquellos localizados entre el complejo pezón-aréola y el pliegue inframamario requieren especial atención para evitar las distorsiones del complejo pezón-aréola y la deforma-ción del contorno. Por lo general, es necesaria una recolocación de la piel y de parénquima mamario bien vascularizado para corregir la extirpación de tejido mamario en estas áreas. Como se mencionó, las deformaciones del contorno se exacerbarán con la radioterapia y puede que sea más difícil corregirlas en el futuro.

programación de la cirugía oncoplástica Casi siempre es preferible la reconstrucción inmediata del defecto creado por una mastectomía parcial a la corrección diferida. Las técnicas oncoplásticas, como el desplazamiento de tejido y la recolocación de tejido local en la inter-vención quirúrgica inicial, tienden a lograr la solución óptima. Esta estrategia no se ha asociado con demoras en el inicio del tratamiento sistémico complementario ni de la radioterapia. Por lo general, no es posible realizar una transferencia de tejido local ni cirugía reductora de mamas en la mama irradiada; por tanto, es preferible realizar la intervención antes de la radioterapia. Los expansores tisulares y las prótesis no están recomendados para rellenar defectos en la mas-tectomía parcial porque la irradiación puede provocar contracciones de la cápsula, infecciones y distorsiones.

Si se produce un defecto estético tras una cirugía conservadora de la mama y la radioterapia, no suele recomendarse la reconstruc-ción de la mama tratada hasta 1-2 años después del fin de la radiotera-pia. En el tejido irradiado, hay una tasa más elevada de necrosis tisular, infecciones y formación de seromas. El uso de tejido vascularizado procedente de un área fuera del campo de irradiación es la estrategia preferida. Si la deformación principal es la asimetría con la otra mama, puede plantearse una mamoplastia de la mama contralateral. Por lo general, hay que minimizar las intervenciones quirúrgicas en la mama irradiada porque la cicatrización y la recuperación están alteradas, incluso aunque la piel tenga un buen aspecto.

MastectomíaIndicaciones Algunos tumores siguen precisando una mastectomía, incluidos aquellos que son grandes respecto al tamaño de la mama, los que presentan calcificaciones extensas en la mamografía, tumores en los que no es posible obtener bordes libres con una escisión local amplia y pacientes en las que esté contraindicada la radioterapia. Las contraindicaciones para el uso de radioterapia son irradiación previa de la mama o de la pared torácica, lupus o esclerodermia activos, y gestación, aunque muchas pacientes gestantes en el momento del diagnóstico pueden terminar la gestación y recibir la radioterapia después del parto. La preferencia de la paciente por una mastectomía o su deseo de evitar la radioterapia también es una indicación válida para la mastectomía.

Reconstrucción de la mama La reconstrucción de la mama puede rea-lizarse de forma inmediata, es decir, el mismo día que la mastectomía, o bien como reconstrucción diferida, meses o años después. La recons-trucción inmediata tiene las ventajas de preservar la máxima cantidad de piel mamaria para emplearla en la reconstrucción, unir el período de recuperación de ambas intervenciones y evitar un período de tiempo sin masa mamaria. La reconstrucción inmediata no tiene un efecto perjudicial sobre la supervivencia a largo plazo, la tasa de recidiva local, ni la detección de recidivas locales. La reconstrucción puede demorarse en pacientes que vayan a precisar radioterapia posmas-tectomía y habitualmente se retrasa en pacientes con cáncer localmente avanzado. Las opciones para la reconstrucción comprenden el uso de expansores tisulares y prótesis, y reconstrucciones con tejido autólogo, más frecuentemente con colgajos del músculo recto transverso del abdomen (MRTA), colgajos del dorsal ancho y, más recientemente, colgajos abdominales de perforantes preservadores de músculo.

Detalles técnicosMastectomía simple y mastectomía radical modificada La mastectomía simple o total significa la extirpación completa de la glándula mamaria, incluidos el pezón y la aréola. La cirugía del ganglio linfático centinela para la estadificación axilar puede realizarse a través de la incisión de la mastectomía o bien con una incisión axilar distinta. La mastectomía


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fIgurA 36-13 mastectomía total con y sin vaciamiento axilar. A. las incisiones en la piel suelen ser transversales y rodean la porción central de la mama y el complejo pezón-aréola. B. las tiras de piel se elevan abruptamente para separar la glándula de la piel suprayacente, y después se despega la glándula de los músculos situados por debajo de ella. la mastectomía simple separa la mama del contenido axilar y se detiene en la fascia clavipectoral. c. en la mastectomía radical modificada, la disección continúa hacia la axila y por lo general se extiende hasta la vena axilar, extirpando los ganglios del nivel I y II. se muestra la sección de una rama de la vena axilar, con la separación de la grasa axilar portadora de gan-glios de la vena axilar en la parte superior del campo.

radical modificada significa la extirpación de la glándula mamaria, el pezón y la aréola, junto a un vaciamiento completo de los ganglios linfáticos axilares (fig. 36-13).

Se planifica una incisión cutánea elíptica para incluir el pezón y la aréola, y habitualmente también posibles cicatrices de biopsias por escisión previas (v. fig. 36-13A). Se elevan las tiras de piel para separar la glándula subyacente de la piel situada por encima a lo largo del plexo subdérmico (v. figs. 36-13B y C). Si no está programada una recons-trucción inmediata, se toma la piel necesaria para permitir el cierre sin tensiones de las tiras de piel sin pliegues cutáneos extras. Esto facilitará que el uso de una prótesis mamaria resulte confortable a la paciente posteriormente. Si está programada una reconstrucción inmediata, puede realizarse una mastectomía conservadora de piel en la que solo se extirpa el complejo pezón-aréola y se deja la máxima cantidad posible de piel para su empleo en la reconstrucción. La mastectomía conservadora del pezón y la aréola se ha utilizado con una frecuencia creciente en pacientes sometidas a mastectomías profilácticas como reducción del riesgo. También hay algunas descripciones iniciales que indican que podría ser apropiada en algunos casos seleccionados de cáncer de mama.

Se separa el tejido mamario del músculo pectoral subyacente y generalmente se extirpa la fascia pectoral junto a la pieza mamaria. En una mastectomía total (v. fig. 36-13B), el tejido mamario se separa del contenido axilar y se extirpa todo el tejido mamario superficial a la fascia de la axila. En una mastectomía radical modificada, se disecan los ganglios linfáticos axilares de los niveles I y II junto al tejido mamario axilar (v. fig. 36-13C). Los ganglios del nivel I son los inferiores a la vena axilar y laterales al músculo pectoral menor, y los ganglios del nivel II son los posteriores al pectoral menor.

estadificación de los ganglios linfáticosEl estado anatomopatológico de los ganglios linfáticos axilares es uno de los factores pronósticos más importantes en pacientes con cáncer de mama. La identificación de depósitos metastásicos tumorales en los ganglios axilares indica un pronóstico peor y a menudo motiva la recomendación de tratamientos sistémicos y locorregionales más agresivos.

La disección de los ganglios linfáticos axilares es desde hace tiem-po un componente habitual del tratamiento quirúrgico en pacientes con cáncer de mama. Aporta información pronóstica sobre el estado de los ganglios axilares y también tiene una función terapéutica al extirpar la enfermedad axilar en pacientes con ganglios positivos. La

técnica quirúrgica supone extirpar el tejido con ganglios situado entre el músculo pectoral mayor y el dorsal ancho, desde el límite del tejido mamario en la región axilar inferior a la vena axilar, y extirpar los ganglios posteriores al músculo pectoral menor. Por desgracia, el vaciamiento axilar suele ser la causa principal de morbilidad en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales. Los problemas inmediatos son dolor agudo y parestesias, necesidad de hospitalización, reducción del arco de movimiento en la articulación del hombro, y necesidad de drenaje en el lecho quirúrgico durante 2 semanas o más. Los problemas a largo plazo secundarios al vaciamiento axilar consisten en linfoedema del brazo ipsolateral, déficit de sensibilidad, dolor crónico y reducción del arco del movimiento en la articulación del hombro.

La técnica de la disección del ganglio linfático centinela se desarrolló para reducir la morbilidad asociada con la cirugía axilar, logrando al mismo tiempo una información adecuada para la es-tadificación. Como muchas pacientes se presentan actualmente con ganglios clínicamente negativos, la disección del ganglio linfático centinela es capaz de identificar aquellas con ganglios positivos demos-trados que podrían beneficiarse de un vaciamiento axilar completo. Aquellas pacientes con ganglios linfáticos centinela negativos pueden ahorrarse la morbilidad del vaciamiento axilar. La identificación del ganglio o ganglios centinela, los primeros en recibir el drenaje del área del tumor primario en la mama, permite este abordaje más selectivo en la axila. El ganglio centinela es el que contiene metástasis con más probabilidad, si existen, y por tanto el anatomopatólogo puede cen-trar el estudio en el ganglio o ganglios centinela sin el coste y tiempo extras necesarios para examinar todo el contenido axilar. En la cirugía del ganglio linfático centinela, se inyecta un coloide radiomarcado y/o contraste azul en el tejido mamario en la zona del tumor primario; a continuación el material pasa por los linfáticos hasta el primer ganglio de drenaje, donde se acumula. La técnica también puede realizarse inyectando las sustancias localizadoras en el área subareolar o en un punto subdérmico por encima del tumor primario. El ganglio cen-tinela se identifica como un ganglio azul, radioactivo, o ambos. Si el análisis anatomopatológico del ganglio centinela no arroja indicios de metástasis, la probabilidad de que estén afectados otros ganglios es lo suficientemente baja como para que no sea necesaria la disección de los ganglios linfáticos axilares. Los estudios publicados han confirmado la validez de este concepto, y numerosos estudios posteriores han demos-trado que la técnica es adecuada.

La identificación del ganglio o ganglios centinela permite un análisis más detallado del ganglio linfático con más probabilidades de


arrojar un resultado positivo. Por lo general, los anatomopatólogos seccionarán el ganglio centinela a lo largo de su eje menor y todos los cortes se sumergirán en parafina. A continuación, los bloques de parafina pueden seccionarse y estudiarse con una tinción de hemato-xilina y eosina de cortes de cada bloque. Algunos anatomopatólogos realizarán un análisis más detallado de los ganglios centinela con cortes seriados de los bloques de parafina y tinciones inmunohistoquímicas para citoqueratina, que aumenta la sensibilidad al permitir la detección de micrometástasis. No obstante, se ha puesto en duda la relevancia clínica de estas micrometástasis y pequeños depósitos tumorales de-tectados por técnicas inmunohistoquímicas.18

Técnica del ganglio centinelaLa cartografía linfática puede realizarse con una combinación de coloide de azufre marcado con tecnecio y un contraste azul vital (azul de isosulfano) o bien con una sola sustancia, para localizar el ganglio linfático centinela. Varios estudios han demostrado que la técnica de combinación consigue la tasa más baja de resultados falsos negativos. La linfogammagrafía preoperatoria puede aportar información sobre los lechos ganglionares específicos que drenan el tumor primario y también es capaz de poner de manifiesto el número de ganglios centinela en cada lecho ganglionar. Con la técnica de la inyección peritumoral, en aproximadamente el 70% de los casos el drenaje irá a la axila, el 20% se dirigirá a la axila y al lecho gan-glionar mamario interno, en el 2-3% de las ocasiones solo irá al lecho mamario interno, y cerca del 8% no mostrará ningún drenaje a los lechos ganglionares regionales. Si se utiliza la técnica de la inyección subareolar o subdérmica, el drenaje solo se observa en los lechos gan-glionares axilares. Si la linfogammagrafía preoperatoria muestra que el flujo se dirige a los ganglios linfáticos mamarios internos, puede considerarse una biopsia del ganglio centinela mamario interno. La incapacidad de poner de manifiesto un ganglio linfático centinela en la linfogammagrafía preoperatoria no significa que será imposible identificar un ganglio centinela durante la intervención, pero quizás indique una mayor probabilidad de identificar ganglios linfáticos positivos. Se puede inyectar una dosis de 2,5 mCi de coloide de azufre marcado con tecnecio el día anterior a la cirugía, para la linfogammagrafía preoperatoria. Esto permite que siga existiendo una radiactividad adecuada en los ganglios centinela para la carto-grafía intraoperatoria de los linfáticos sin que sea necesario volver a inyectar.

En el quirófano, se inyectan 3-5 ml de contraste azul en el área peritumoral y se masajea el punto de inyección para facilitar la entrada del contraste en los linfáticos. Se utiliza una sonda g manual para loca-lizar el área de mayor radiactividad por encima de la piel, y esto ayuda a guiar la incisión para la técnica del ganglio centinela. Una vez realizada la incisión, se localiza el área de mayor radiactividad con la sonda g manual y el cirujano visualiza los canales linfáticos azules que conducen al ganglio centinela. La disección se realiza de tal forma que evite lesionar prematuramente los linfáticos aferentes. Si no es posible identificar un canal linfático teñido de azul o una zona concreta de radiactividad («punto caliente»), se puede resecar el tumor primario para eliminar el área de la inyección, reduciendo la radiactividad de fondo. Entonces se identificaría el ganglio centinela, extirpándolo, y se comprueba de nuevo el lecho ganglionar para confirmar que el nivel de radiactividad ha disminuido. Si el nivel de radiactividad continúa siendo elevado, es posible que queden más ganglios centinela en el lecho ganglionar y hay que proceder a más disecciones con el fin de extirparlos todos. Los estudios publicados muestran un promedio de dos o tres ganglios centinela por paciente.

Los cirujanos con experiencia en la técnica del ganglio linfático centinela consiguen identificar un ganglio centinela en más del 95% de

los casos. La tasa de falsos negativos en la cirugía del ganglio linfático centinela oscila entre el 0 y el 10%, como se describe en el estudio NSABP B-32.19 Los cirujanos deben formarse en la técnica de la cirugía del ganglio centinela antes de utilizar esta intervención como herramienta para determinar el estadio. Las pacientes que presenten ganglios linfáticos clínicamente palpables deben ser evaluadas con ecografía axilar y biopsia por AAF de los ganglios. Si se confirma una metástasis axilar, se puede proceder directamente a un vaciamiento axilar habitual o bien plantearse quimioterapia preoperatoria. Si no se confirman las metástasis axilares mediante biopsia por AAF, las pacientes se someterán a la cirugía del ganglio linfático centinela para determinar el estadio.

Algunos estudios han demostrado que las pacientes en las que se ha realizado previamente una biopsia por escisión del tumor primario, tienen más probabilidades de presentar un ganglio linfático centinela falsamente negativo.19 Es posible que los linfáticos se vean alterados por la biopsia, que puede afectar a los patrones de drenaje del área que rodea el punto de biopsia por escisión. Para evitar este problema, la biopsia con aguja gruesa es el método diagnóstico preferido en pacientes con sospecha de cáncer de mama.

En los estudios más antiguos se comunicó que la cirugía del ganglio linfático centinela era menos precisa en pacientes tratadas con quimioterapia prequirúrgica. Un metaanálisis de los estudios publicados sobre cirugía del ganglio centinela tras la quimioterapia ha indicado que esta técnica es precisa; un estudio reciente ha mostrado que las tasas de falsos negativos tras la quimioterapia son mejores que las observadas en pacientes sin quimioterapia preoperatoria.20 Las pa-cientes con metástasis documentadas antes de iniciar la quimioterapia deben someterse a una disección habitual de los ganglios axilares al terminar la quimioterapia.

Las tasas de morbilidad son notablemente menores con la di-sección del ganglio centinela, comparado con el vaciamiento axilar. Otra ventaja es que la disección del ganglio linfático centinela puede realizarse de forma ambulatoria y no requiere drenaje. Las pacientes recuperan la movilidad completa más rápido y pueden volver a trabajar o a realizar otras actividades en un tiempo menor que en el caso del vaciamiento axilar. La morbilidad a largo plazo, como linfoedema, insensibilidad y dolor crónico, es mucho menor.

Se ha demostrado que la disección del ganglio centinela permite una estadificación anatomopatológica fiable de la axila, con tasas de falsos negativos habitualmente inferiores al 5% en manos de profe-sionales con experiencia. Las tasas de recidiva axilar han mostrado ser extremadamente pequeñas tras una biopsia negativa del ganglio cen-tinela sin vaciamiento axilar. En el momento actual, está ampliamente aceptado que una biopsia negativa del ganglio centinela es suficiente para establecer que se trata de un caso con ganglios negativos, sin necesidad de otros tratamientos axilares.19

Cuando el ganglio centinela contiene una metástasis, la proba-bilidad de que haya más ganglios afectados es directamente propor-cional al tamaño del primario en la mama, la presencia de invasión linfovascular y el tamaño de la metástasis en el ganglio linfático. En cerca de la mitad de pacientes con ganglios centinela positivos, el ganglio centinela es el único ganglio positivo. En presencia de un gan-glio centinela positivo, las directrices terapéuticas han determinado que el vaciamiento axilar completo (VAC) es la técnica de referencia. Este se logra habitualmente mediante una disección axilar completa de los niveles I y II. Aunque el VAC ha sido la práctica habitual para pacientes con un ganglio linfático centinela (GLC) positivo, se ha puesto en duda la necesidad del VAC en todos los casos con GLC positivos porque muchas pacientes tienen metástasis pequeñas y el ganglio centinela es con frecuencia el único ganglio positivo. Un metaanálisis de estudios que evaluaban pacientes con ganglios


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centinela positivos ha demostrado que el 53% de pacientes tienen más ganglios positivos en el VAC.21 En el caso de micrometástasis en el ganglio centinela, la tasa de afectación de ganglios no centinela es de solo el 20%, y en pacientes con células tumorales aisladas, está por debajo del 12%. Esto ha conducido a una tendencia a evitar el VAC en casos seleccionados con ganglios centinela positivos. Un análisis de los datos de la SEER de 1998 a 2004 reveló que hasta el 16% de pacientes con ganglios centinela positivos no se sometía a un VAC. Esto se observaba con más frecuencia en pacientes de mayor edad con tumores de escasa malignidad positivos para RE. Durante este período de tiempo, el número de pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela que no se sometió a un VAC aumentó del 21 al 38%. Una revisión de los datos de la National Cancer Data Base (NCDB) de 1998 a 2005 mostró hallazgos similares, con un 20,8% de pacientes con ganglios centinela positivos que no se sometió a un VAC. No se observaron diferencias en las tasas de recidiva axilar ni de supervivencia entre pacientes a las que solo se realizó cirugía del ganglio centinela y aquellas sometidas a un VAC.

Un factor que podría haber contribuido a la reducción del VAC en pacientes con ganglios centinela positivos es el reciente uso de nomogramas, que pueden predecir la probabilidad de carga de enfer-medad en los ganglios no centinela que no han sido diseccionados. Para pacientes con micrometástasis en uno de varios ganglios centinela, o en casos con enfermedad detectada únicamente por inmunohisto-química, el riesgo estimado de que queden más ganglios positivos en la axila es bajo. El primer nomograma fue publicado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) y se puede encontrar en Internet (http://nomograms.mskcc.org/Breast/index.aspx). Una herramienta más reciente, creada en el M.D. Anderson Cancer Center, incluye la importante variable del tamaño de la metás-tasis en el ganglio centinela. Este nomograma también está en Internet (http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/bc_nomogram2/indez.cfm?pagename=nsln). Ambos nomogramas han sido validados para calcular el grado de afectación de más ganglios según las características de la paciente, el tumor primario, el número de ganglios centinela y otros factores. El cirujano puede usar estos nomogramas y otros, junto a su criterio clínico y más información disponible, para calcular el riesgo de que existan más ganglios positivos no centinelas en cada caso en concreto.

El American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) puso en marcha un estudio aleatorizado prospectivo en 1999 diseñado específicamente para evaluar la influencia del VAC en la recidiva locorregional y la supervivencia de pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales.22 El estudio ACOSOG Z0011 incluyó pacientes con cáncer de mama T1 o T2 clínico y uno o dos ganglios centinela positivos en las que se había programado cirugía conservadora de la mama y radioterapia de toda la mama y, a continuación, se las distri-buyó aleatoriamente a someterse a un VAC completo o no más cirugía (únicamente cirugía del ganglio centinela). El criterio de valoración primario del Z0011 fue la supervivencia global, con la recidiva loco-rregional como criterio de valoración secundario. Las pacientes que participaron en el Z0011 tenían unas características de la enfermedad relativamente favorables: la mediana de la edad era de 55 años, el 70% tenía tumores T1, el 82% presentaba tumores positivos para RE, el 71% solo tenía un ganglio centinela positivo y el 44% mostraba micrometástasis. Con una mediana del seguimiento de 6,3 años, la recidiva local se observó en el 3,6% (n = 29) del grupo con VAC, frente al 1,8% (n = 8) del grupo de solo el ganglio centinela. Las recidivas axilares se observaron en el 0,5% (n = 2) de pacientes en el grupo de VAC, comparado con el 0,9% (n = 4) en el grupo del ganglio centinela. No hubo diferencias en la supervivencia global (el 91,9% con VAC y el 92,5% con solo el ganglio centinela; P = 0,24) ni en la supervivencia

libre de enfermedad a los 5 años (el 82,2% con VAC y el 83,8% con solo el ganglio centinela). Los investigadores del estudio Z0011 con-cluyeron que no estaba justificado el uso rutinario del VAC en todas las pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales en las que se encontraba un ganglio centinela positivo. Los resultados de este estudio modificaron la práctica clínica. En el momento actual se acepta am-pliamente que es seguro omitir el VAC en pacientes seleccionadas con ganglios clínicamente negativos que presenten un ganglio centinela positivo y sean similares a las participantes del estudio Z0011, mujeres con cáncer de mama T1 o T2, ganglios clínicamente negativos, que se sometan a cirugía conservadora de la mama y radioterapia en toda la mama, que presenten uno o dos ganglios centinela positivos y en las que esté programado un tratamiento sistémico complementario. En las pacientes con un ganglio centinela positivo que vayan a so-meterse a una mastectomía y aquellas con cirugía conservadora de la mama en las que está programada la radioterapia acelerada parcial de mama (RAPM) debería seguir realizándose un VAC como práctica habitual.

La disección de los ganglios linfáticos axilares sigue siendo el tratamiento de referencia en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o cáncer inflamatorio de mama, aquellas con un ganglio centinela positivo en las que está programada una mastectomía y las que presentan un ganglio centinela positivo tras la quimioterapia neoadyuvante.

trAtAmiento Del cArcinomA DuctAl in situ (cArcinomA intrADuctAl)El CDIS, o cáncer intraductal, representa actualmente cerca del 25% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer de mama, con más de 54.000 casos nuevos diagnosticados en 2010. La mayoría de los CDIS se caracteriza por un área de calcificaciones agrupadas en la mamografía de cribado, sin una anomalía palpable asociada. Rara vez, el CDIS se presenta como una masa palpable o secreción unilateral por un único conducto del pezón.

Los hallazgos mamográficos en pacientes con CDIS consisten en calcificaciones agrupadas sin una densidad asociada en el 75% de los casos, calcificaciones junto a una densidad asociada en el 15% y solo una densidad en el 10%. Las calcificaciones observadas en la mamografía se corresponden por lo general con áreas del conducto afectado central en las que a menudo existen necrosis y desechos. Las calcificaciones del CDIS tienden a agruparse muy próximas entre sí, son polimorfas y pueden ser lineales o ramificarse, indicando así su origen ductal.

El CDIS se considera un precursor del cáncer ductal invasivo y el tratamiento está dirigido a extirpar el CDIS para prevenir su progresión a enfermedad invasiva. Como el riesgo de metástasis en pacientes con CDIS sin invasión demostrable es muy bajo (<1%), la quimioterapia sistémica no es necesaria. Puede utilizarse tratamiento hormonal como prevención de nuevos tumores primarios y para mejorar el control local tras un tratamiento conservador de la mama, pero habitualmente solo se recomienda cuando el CDIS es positivo para RE en el estudio inmunohistoquímico.

Las recomendaciones terapéuticas para una paciente con CDIS se basan en la extensión de la enfermedad dentro de la mama, el grado histológico, el estado respecto a los RE, y la presencia de mi-croinvasión, así como la edad y preferencia de la paciente. Las opciones de tratamiento para el CDIS son mastectomía, cirugía conservadora de la mama con radioterapia y solo cirugía conservadora de la mama. Cuando la paciente se trata con cirugía conservadora de la mama o mastectomía unilateral, también existe la opción de tratamiento hormonal complementario con tamoxifeno como reducción del riesgo de futuros cánceres de mama.23

http://nomograms.mskcc.org/Breast/index.aspx

http://nomograms.mskcc.org/Breast/index.aspx

http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/bc_nomogram2/indez.cfm

http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/bc_nomogram2/indez.cfm


tabla 36-7 tasas de recidiva y mortalidad tras la mastectomía para el carcinoma ductal in situ

EStuDIo (aÑo)FECHaS DEl EStuDIo

N.° DE paCIENtES SEGuIMIENto (aÑoS) No ClíNICoS (%)

N.° DE RECIDIVaS

N.° DE MuERtES poR la ENFERMEDaD

farrow (1970)a 1949-1967 181 5-20 0 6 4

Brown et al. (1976)b 1952-1975 39 1-15 10 0 0

Carter y smith (1977)c 1960-1975 28 1-14 1 1

sunshine et al. (1985)d 1960-1980 73 10 años como mínimo 0 4 3

Von rueden y Wilson (1984)e 1960-1981 45 no comunicado 8 1 0

ashikari et al. (1971)f 1960-1969 92 11 años como máximo 40 0 0

schuh et al. (1986)g 1965-1984 49 media: 5,5 33 1 1

Kinne et al. (1989)h 1970-1976 101 mediana: 11,5 58 1 1

lagios et al. (1982)i 1975-1980 42 no comunicado 0 0

fisher et al. (1986)j 1976-1984 27 5 1 1

arnesson et al. (1989)k 1978-1984 28 mediana: 6,4 100 0 0

Ward et al. (1992)l 1979-1983 123 10 11 1 ¿?

silverstein (1997)m 1979-1990 98 mediana: 4,9 62 1 0

Total 926 17 (2%) 11 (1%)

Datos tomados de las siguientes publicaciones:aFarrow JH: Current concepts in the detection and treatment of the earliest of the early breast cancers. Cancer 25:468, 1970.bBrown pW, Silverman J, owens E, et al: Intraductal “noninfiltrating” carcinoma of the breast. arch Surg 111:1063, 1976.cCarter D, Smith Rl: Carcinoma in situ of the breast. Cancer 40:1189, 1977.dSunshine Ja, Moseley MS, Fletcher WS, et al: Breast carcinoma in situ: a retrospective review of 112 cases with a minimum 10-year follow-up. am J Surg 150:44, 1985.eVon Rueden DG, Wilson RE: Intraductal carcinoma of the breast. Surg Gynecol obstet 158:105, 1984.fashikari R, Hajdu SI, Robbins GF: Intraductal carcinoma of the breast (1960-1969). Cancer 28:1182, 1971.gSchuh ME, Nemoto t, penetrante R, et al: Intraductal carcinoma: analysis of presentation, pathologic findings, and outcome of disease. arch Surg 121:1303, 1986.hKinne DW, petrek Ja, osborne Mp, et al: Breast carcinoma in situ. arch Surg 124:33, 1989.ilagios MD, Westdahl Rp, Margolin FR, et al: Duct carcinoma in situ: Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50:1309, 1982.jFisher RE, Sass R, Fisher B, et al: pathologic findings from the National Surgical adjuvant Breast project (protocol 6). I: Intraductal carcinoma (DCIS). Cancer 57:197, 1986.karnesson lG, Smeds S, Fagerberg G, et al: Follow-up of two treatment modalities for ductal cancer in situ of the breast. Br J Surg 76:672, 1989.lWard Ba, McKhann CF, Ravikumar tS: ten-year follow-up of breast carcinoma in situ in Connecticut. arch Surg 127:1392, 1992.mSilverstein MJ (ed): Ductal carcinoma in situ of the breast. Baltimore, 1997, Williams & Wilkins, p 443.

mastectomíaLa mortalidad del cáncer de mama tras el tratamiento de un CDIS mediante mastectomía total es del 1%, que es la cifra con la que se comparan los tratamientos conservadores de la mama (tabla 36-7). Las recidivas locales son infrecuentes y apuntan a una transformación maligna del tejido glandular residual. Las metástasis en pacientes con CDIS puro son indicativas de un carcinoma invasivo no identificado histológicamente en la pieza de mastectomía o bien el desarrollo de un primario contralateral.

Los motivos para elegir la mastectomía total como tratamiento del CDIS son los siguientes:1. Calcificaciones mamográficas difusas indicativas de enfermedad

extensa.2. Imposibilidad de obtener bordes libres con la cirugía conserva-

dora de la mama.3. Alta probabilidad de un mal resultado estético con la cirugía

conservadora de la mama.4. La paciente no desea conservar la mama.5. Contraindicaciones para la radioterapia.

Las contraindicaciones para la irradiación de la mama son:1. Irradiación previa de la mama o la pared torácica.2. Enfermedad colagenovascular (esclerodermia o lupus activo).3. Gestación en el primer o segundo trimestre.

tratamiento conservador de la mamaComo sucede en el cáncer de mama invasivo, la conservación de la mama en el CDIS exige una resección con bordes microscópicamente libres. En estudios aleatorizados prospectivos se ha demostrado que el uso de radioterapia complementaria de toda la mama reduce el riesgo de recidiva local. El tratamiento hormonal en CDIS positivos para RE puede disminuir más el riesgo de recidiva local y el riesgo de desarrollar nuevos cánceres en la mama contralateral y en la misma mama.

El uso de la radioterapia tras una tumorectomía se ha evaluado en cuatro estudios aleatorizados prospectivos, y sus resultados han sido notablemente concordantes. El estudio NSABP B-17 distribuyó aleatoriamente a 818 mujeres con CDIS a someterse a tumorectomía únicamente o tumorectomía más 50 Gy de radiación postoperatoria en toda la mama, y los datos actuariales de recidivas a los 12 años mostraron que la adición de la radioterapia reducía la tasa de recidivas ipsolaterales del 30,8% en pacientes sometidas solo a escisión al 14,9% en el grupo de escisión más radioterapia (P < 0,000005).24 El uso de la radioterapia resultó en una reducción de la incidencia de cáncer de ma-ma invasivo (16,4 frente a 7,1%; P < 0,00001), con una disminución más pequeña en la incidencia de recidivas in situ (14,1 frente a 7,8%; P < 0,001; tabla 36-8). El estudio EORTC 10853 distribuyó aleato-riamente a 1.010 mujeres con CDIS a someterse a una tumorectomía únicamente o bien tumorectomía más 50 Gy de radioterapia.25 El uso


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tabla 36-8 Estudios aleatorizados de la mastectomía en el carcinoma ductal in situ: efecto de la radioterapia y el tamoxifenotasas de recidiva local (%)

EStuDIo N.° DE paCIENtESSEGuIMIENto (aÑoS) tuMoRECtoMía

tuMoRECtoMía + Rt

tuMoRECtoMía + Rt + taMoXIFENo ValoR DE P

nsaBP B-17a 818 12 30,8 14,9 <0,000005

eOrTC 10853b 1.010 4,25 16 9 <0,005

UK anZ 1.701 5 20 8 6 <0,0001

swedCIs 1.067 5 7 22 <0,0001

nsaBP B-24c 1.804 7 9 6 0,04

EORTC, European organization for Research and treatment of Cancer; NSABP, National Surgical adjuvant Breast and Bowel project; RT, radioterapia; SweDCIS, estudio sueco del carcinoma ductal in situ; UK ANZ, Reino unido, australia y Nueva Zelanda.

Datos tomados de las siguientes publicaciones:aFisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: Findings from National Surgical adjuvant Breast and Bowel project B-17. J Clin oncol 16:441, 1998.bJulien Jp, Bijker N, Fentiman IS, et al: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: First results of the EoRtC randomised phase III trial 10853. EoRtC Breast Cancer Cooperative Group and EoRtC Radiotherapy Group. lancet 355:528, 2000.cFisher B, land S, Mamounas E, et al: prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the National Surgical adjuvant Breast and Bowel project experience. Semin oncol 28:400, 2001.

de la radioterapia mejoró las tasas a 10 años de recidivas mamarias del 26 al 15% (P < 0,0001) y las tasas de recidivas invasivas del 13 al 8% (P = 0,0011). El estudio UK ANZ (Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda) fue un tercer gran estudio aleatorizado que evaluaba simultáneamente el beneficio de la radioterapia y el tamoxifeno tras la cirugía conservadora de mama en pacientes con CDIS.26 Este estudio, que incluyó a 1.701 pacientes, también demostró que la radioterapia reducía el riesgo de recidiva global del cáncer de mama (cociente de riesgos relativos [HR], 0,38; P < 0,0001) y de recidiva del cáncer de mama invasivo (HR, 0,45; P = 0,01). Por último, el estudio SweDICS evaluó a 1.067 pacientes con CDIS; tras un seguimiento de 5 años de mediana, la incidencia acumulada de recidiva mamaria en el grupo sometido a cirugía fue del 22%, frente a solo el 7% en el grupo que recibió además radioterapia (P < 0,0001).

Se ha intentado identificar subgrupos de CDIS para los que una escisión amplia sin radioterapia lograría un control local suficiente. Silverstein27 desarrolló los criterios de Van Nuys a partir de una serie de pacientes con CDIS tratadas mediante escisión amplia, con y sin radioterapia. Propusieron un sistema para identificar pacientes que no necesitan radioterapia, basado en un grado nuclear bajo del CDIS, tamaño de la lesión pequeño, edad de la paciente y anchura del borde quirúrgico. Han comunicado que las tasas de recidiva mamaria solo con cirugía son bajas en aquellas pacientes con índices de Van Nuys favorables. Sin embargo, en un estudio prospectivo que puso a prueba esta estrategia, investigadores de Harvard reclutaron a 158 pacientes del subgrupo de Van Nuys más favorable (CDIS de malignidad escasa o intermedia <2,5 cm, con un borde mínimo de 1 cm en la escisión) y no consiguieron reproducir esos resultados; el estudio se suspendió antes de finalizar porque las tasas de recidiva superaron a las normas de interrupción predefinidas. Más recientemente, los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) han comunicado el primer resultado de un estudio prospectivo relativamente grande, con un único brazo, que investigaba la cirugía con un borde negativo de 3 mm como mínimo sin radioterapia para subgrupos favorables de pacientes con CDIS.28 Pacientes con CDIS de malignidad escasa o intermedia, que medía 2,5 cm o menos, tenían una tasa de recidiva ma-maria ipsolateral a 5 años de solo el 6,1%. Por el contrario, pacientes con carcinoma de gran malignidad tenían una tasa de recidivas a 5 años mucho más elevada, el 15,3%. En resumen, estos datos indican que a la mayoría de pacientes con CDIS hay que recomendarles radioterapia

de toda la mama después de la tumorectomía. El único subgrupo que parece tener un pronóstico favorable es el de pacientes con lesiones pequeñas, de malignidad escasa o intermedia.

función del tamoxifenoSe ha demostrado que el tamoxifeno reduce el riesgo de nuevos cánce-res de mama en mujeres de alto riesgo, incluidas aquellas con cáncer de mama previo (v. anteriormente «Quimioprevención en el cáncer de mama»). Para evaluar el beneficio del tamoxifeno en el CDIS, el protocolo NSABP B-24 distribuyó aleatoriamente a 1.804 mujeres que se sometieron a tumorectomía y radioterapia por un CDIS entre recibir tamoxifeno o placebo durante 5 años.23 Los criterios del estudio permitían la inclusión de pacientes con bordes positivos, y no se evaluó el estado de los RE. A los 7 años de seguimiento, la adición del tamoxifeno a la tumorectomía más radioterapia redujo la incidencia de cánceres recidivantes en la misma mama del 9 al 6%, y el riesgo de un nuevo cáncer en la mama contralateral se redujo en un 47% (reducción absoluta del 2%; v. tabla 36-8).

Si se combinan los resultados del NSABP B-17 y el NSABP B-24 a los 7 años de seguimiento, la tasa de recidiva total del cáncer de mama, ipsolateral y contralateral, fue del 30% para la escisión únicamente, el 17% para escisión más radioterapia y el 10% para escisión, radioterapia y tamoxifeno. Los análisis posteriores han demos-trado que el beneficio del tamoxifeno solo se observa en mujeres cuyo CDIS es positivo para RE. Las pacientes con mayor riesgo de recidiva local, y por tanto las que tenían más probabilidad de beneficiarse del tamoxifeno, eran aquellas con bordes positivos, necrosis tipo comedo, una masa en la exploración física y edad menor de 50 años. Para cada paciente, se sopesan los beneficios del tamoxifeno y sus efectos secun-darios, como el riesgo de carcinoma endometrial, tromboembolias, sofocos y cataratas.

Biopsia del ganglio centinelaEl CDIS, por definición, representa un cáncer de mama conteni-do por una membrana basal intacta y sin acceso a vasos linfáticos o vasculares. Sin embargo, cuando se realiza un vaciamiento axilar en la mastectomía por carcinoma intraductal, se observan ganglios positivos hasta en el 3,6% de los casos, como identificó una revisión de más de 10.000 pacientes de la National Cancer Database. Estos ganglios positivos son probablemente el resultado de la presencia de


microinvasión en el tumor primario que no se detectó en el examen anatomopatológico de rutina.

Aquellas pacientes con pequeñas áreas de CDIS, detectadas en la mamografía, tienen tasas muy bajas de invasión oculta, de modo que no es necesaria la estadificación quirúrgica de la axila. Sin embargo, en mujeres que se sometan a cirugía conservadora de la mama por áreas más grandes de CDIS, especialmente aquellas cuya histología demuestra gran malignidad, o cuando la sospecha de microinvasión es elevada, puede plantearse la cirugía del ganglio centinela para evaluar los ganglios linfáticos.

La cirugía del ganglio centinela se recomienda actualmente cuando el CDIS se trata con una mastectomía, porque hasta el 20% de pacientes con CDIS en una biopsia diagnóstica con aguja gruesa presentará un cáncer invasivo en la evaluación detallada de la pieza de mastectomía. La adición de la cirugía del ganglio centinela supone una morbilidad mínima y, como ya no es posible cartografiar el gan-glio centinela tras la mastectomía, evita la necesidad del vaciamiento axilar en caso de identificar un cáncer invasivo.

rADioterApiA pArA el cáncer De mAmA

posterior a cirugía conservadora de la mamaEn pacientes con cáncer de mama invasivo tratado mediante cirugía conservadora de la mama, la radioterapia complementaria ha de-mostrado sin lugar a dudas que reduce la probabilidad de recidivas mamarias y mejora el pronóstico. El EBCTCG ha publicado un metaanálisis de los datos de las 7.300 mujeres que participaron en estudios aleatorizados de cirugía conservadora de la mama, con o sin radioterapia.29 En este análisis, se encontró que la irradiación reducía la tasa de recidiva intramamaria a 10 años del 29 al 10% en pacientes con ganglios linfáticos negativos, y del 47 al 13% en pacientes con ganglios linfáticos positivos. Y aún más importante, esta mejora en el control local llevó a una reducción de la mortalidad por el cáncer de mama y de la tasa global de fallecimientos a 15 años. Con es-tos datos, la radioterapia debe considerarse como un tratamiento de referencia. La mayor parte de los estudios que han intentado definir aquellos subgrupos que podrían ahorrarse la radioterapia tras una tumorectomía ha resultado infructuosa, con la posible excepción de pacientes mayores de 70 años que se someten a tumorectomía y reciben tratamiento hormonal complementario por un cáncer de mama en estadio I positivo para RE.30

Históricamente, la radioterapia posterior a una tumorectomía ha consistido en un tratamiento de 6-8 semanas, que puede ser muy duro para las pacientes. Un importante estudio canadiense logró comparar con éxito una radioterapia más breve de toda la mama. De acuerdo con los resultados a largo plazo de este estudio, es razonable tratar a una mujer posmenopáusica con cáncer de mama no de gran malignidad, en estadio I y positivo para los RE, con un tratamiento de 16 sesiones, acortando el período global a unas 3 semanas. Ade-más de esta estrategia, ha suscitado mucho interés la reducción del tratamiento a 1 semana o menos pero centrando la irradiación ex-clusivamente en el área alrededor del lecho tumoral. Este abordaje, denominado radioterapia parcial de mama, puede realizarse con sondas de braquiterapia, catéteres de balón o irradiación por rayo externo. Los resultados de grandes estudios clínicos de fase III que comparan este tratamiento con la radioterapia convencional de toda la mama aún no están maduros. A pesar de todo, este abordaje ha demostrado ser popular entre médicos y pacientes. Recientemente, la American Society for Radiation Oncology (ASTRO) publicó una declaración de consenso destacando los criterios apropiados de selección que deben tenerse en cuenta si se van a tratar pacientes con esta estrategia fuera de un estudio clínico.31

radioterapia posmastectomíaPara pacientes con cáncer de mama T1N0 o T2N0, la mastectomía y la disección del GLC consiguen un control local satisfactorio y no es necesaria la radioterapia.32 Por el contrario, está claro que aquellas pacientes con cáncer de mama en estadio III tienen tasas elevadas de recidiva locorregional tras el tratamiento mediante una mastectomía radical modificada y quimioterapia complementaria pre- o posquirúr-gica. Los datos de estudios clínicos indican que la radioterapia posmas-tectomía puede mejorar significativamente el resultado de pacientes que tienen un riesgo de recidiva locorregional del 20-40%.

Tres estudios aleatorizados prospectivos han evaluado la utilidad de la radioterapia posmastectomía. En los estudios daneses, se dis-tribuyó aleatoriamente a mujeres premenopáusicas con cáncer de mama en estadio II o III a recibir solo quimioterapia o quimioterapia más irradiación de la pared torácica y los ganglios (protocolo 82b); las mujeres posmenopáusicas se asignaron aleatoriamente a recibir tra-tamiento con tamoxifeno solo o tamoxifeno y radioterapia (protocolo 82c).33 En el British Columbia Study, mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con ganglios positivos fueron distribuidas aleatoria-mente en un grupo de solo quimioterapia y otro de quimioterapia más irradiación de la pared torácica y los ganglios.34 Además del beneficio esperado en la reducción de las recidivas locorregionales, la radiote-rapia posmastectomía también lograba una mejora significativa en la supervivencia global en esos tres estudios (tabla 36-9). En 2005, el EBCTCG publicó los resultados de su metaanálisis de los estudios de radioterapia posmastectomía, que incluían datos de 9.933 pacientes tratadas con mastectomía o vaciamiento axilar, con o sin irradiación posmastectomía.32 La radioterapia posmastectomía redujo las tasas de recidiva locorregional aislada a 15 años en pacientes con cáncer con ganglios positivos del 29 al 8%, y disminuyó la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años del 60% (sin radioterapia) al 55% (con radioterapia). El análisis más reciente de este grupo ha indicado que se observan beneficios similares en pacientes con entre uno y tres ganglios positivos que en aquellas con cuatro ganglios positivos o más.

Hay consenso respecto a que las pacientes con cuatro o más ganglios linfáticos positivos, o bien con otras características que deter-minen un estadio III, deben tratarse con radioterapia. No obstante, el uso de la radioterapia posmastectomía en pacientes con enfermedad en estadio II resulta controvertido. Esto es así porque varias series es-tadounidenses han indicado que las tasas de recidiva locorregional tras una mastectomía radical modificada y quimioterapia complementaria son tan solo del 12-15%, mucho menores que las descritas en los es-tudios clínicos y el metaanálisis del EBCTCG. De acuerdo con esta discordancia, es razonable considerar la radioterapia posmastectomía solo para pacientes seleccionadas con cáncer en estadio II, como aque-llas con extensión extracapsular, invasión del espacio linfovascular, edad igual o inferior a 40 años, bordes quirúrgicos próximos, una proporción de ganglios positivos del 20% o superior y las pacientes que se han sometido a una intervención inferior a una disección axilar estándar del nivel I o II.

trAtAmiento sistémico pArA el cáncer De mAmAA pesar de los avances en el tratamiento locorregional, una proporción importante de mujeres con cáncer de mama desarrollará metástasis a los 5-10 años del diagnóstico. Para la mayor parte de las pacientes con cáncer de mama metastásico, esto es una enfermedad mortal. Se utiliza un tratamiento sistémico con fármacos para tratar y prevenir la recidiva de posibles metástasis microscópicas. En mujeres con cáncer de mama avanzado en estadio IV, se administra tratamiento sistémico en un intento de paliar los síntomas del cáncer y posiblemente prolongar la supervivencia. El conocimiento actual sitúa las metástasis al inicio de la progresión del cáncer de mama, probablemente antes de la evaluación


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tabla 36-9 Estudios de tratamiento sistémico con o sin radioterapia tras la mastectomíaN.° de pacientes tasa de recidiva local (%) Supervivencia global (%)

EStuDIotto. SIStÉMICo + Rt

Solo tto. SIStÉMICo total

tto. SIStÉMICo + Rt

Solo tto. SIStÉMICo ValoR DE P

tto. SIStÉMICo + Rt

Solo tto. SIStÉMICo ValoR DE P

dBCG 82b (10 años; QT)a

852 856 1.708 9 32 <0,001 54 45 <0,001

dBCG 82c (10 años; tamoxifeno)b

686 689 1.375 8 35 <0,001 45 38 0,03

dBCG 82c (18 años; combinado)

1.538 1.545 3.083 14 49 <0,001 37 27

British Columbia Trial (20 años)c

164 154 318 13 25 0,003* 64 54 0,003*

DBCG, Danish Breast Cancer Group; QT, quimioterapia; RT, radioterapia; TTO., tratamiento.

*Valor agregado de P para comparaciones en distintos intervalos del seguimiento; este es el resultado a los 10 años.

aovergaard M, Hansen per S, overgaard J, et al: postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 337:949, 1997.bovergaard M, Jensen M-B, overgaard J, et al: postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomized trial. lancet 353:1641, 1999.cRagaz J, Jackson S, le N, et al: adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337:956, 1997.

Datos tomados de las siguientes publicaciones:

clínica inicial en la mayoría de las mujeres. Este concepto aboga por un abordaje sistémico del cáncer de mama, aplicado junto al tratamiento local. El eslabón que falta es la capacidad de detectar adecuadamente las metástasis ocultas y seleccionar a las pacientes apropiadas para recibir un tratamiento sistémico.

objetivos del tratamiento y determinación del riesgo de dañoEn el cáncer de mama invasivo en estadios de I a III, los objetivos del tratamiento para las pacientes son curativos. El tratamiento se plantea sopesando sus posibles beneficios, basados en la reducción del riesgo de recidiva, con el daño potencial del tratamiento. Ade-más, las preferencias de cada paciente se tienen muy en cuenta a la hora de determinar el uso de tratamientos complementarios. En algunas pacientes, su creencia personal es que la reducción del riesgo de recidivas con el tratamiento no compensa los efectos adversos del mismo, especialmente para la quimioterapia. Con frecuencia, es esencial mantener largas conversaciones acerca del tratamiento con el fin de determinar cuál es el mejor para una paciente en concreto.

En estadios más avanzados de la enfermedad aumenta el riesgo asociado de desarrollar recidivas sistémicas. El riesgo de recidiva del cáncer está determinado no solo por el volumen (extensión) de la enfermedad en el momento del diagnóstico, sino también por las características biológicas del tumor en cuestión. Los biomarcadores más utilizados, RE, RP y HER-2, influyen en el pronóstico y tam-bién son predictivos de respuesta a distintos tratamientos. A grandes rasgos, aquellos tumores con bajos niveles de expresión de RE y RP, así como los tumores con altos niveles de HER-2, se asocian con un pronóstico peor que los cánceres fuertemente positivos para RE y RP, y negativos o normales para HER-2. En la mayoría de los casos, el riesgo de recidiva se calcula a partir de estadísticas poblacionales. Las directrices federales e internacionales actuales utilizan el estadio y las características biológicas para determinar las recomendaciones terapéuticas (tabla 36-10).

Recientemente, se han desarrollado pruebas multigénicas (p. ej., la prueba de la puntuación de recidiva de 21 genes y el análisis Mamma-

Print) en un intento de identificar el fenotipo molecular específico del tumor individual de una paciente, y después utilizar este fenotipo para predecir la respuesta al tratamiento o aportar información sobre el pronóstico.35 Por ejemplo, la prueba Oncotype DX se creó a partir de un conjunto de 250 genes candidatos, que se redujo a un panel específico de 21 genes basándose en tres estudios independientes de los genes candidatos.15 Esta prueba se validó inicialmente en una población de pacientes con cánceres de mama positivos para RE, con ganglios linfáticos negativos (NSABP B-14). Se encontró que era pronóstica en lo que respecta a la estimación de la supervivencia global y predictiva de la respuesta a distintos tratamientos; las puntuaciones de recidiva más elevadas estiman un mayor beneficio de la quimioterapia y las puntua-ciones más bajas apuntan a un menor beneficio de la quimioterapia y mayor utilidad del tratamiento endocrino. Esta prueba también fue va-lidada en estudios posteriores. La prueba Oncotype DX (puntuación de recidiva de 21 genes) es una herramienta diseñada con el fin de ayudar a los clínicos a estimar los beneficios del tratamiento para pacientes con cáncer de mama positivo para RE y ganglios linfáticos negativos. Aún se están investigando ciertas áreas de incertidumbre respecto a su uso. En pacientes con puntuaciones de recidiva de riesgo bajo, la quimioterapia parece añadir solo un pequeño beneficio en la reducción del riesgo de recidivas a distancia, mientras que las puntuaciones de recidiva de alto riesgo se asocian con un beneficio importante de la quimioterapia. Sin embargo, la magnitud del beneficio de la quimioterapia es incierta para el grupo con puntuaciones de riesgo intermedio, y fue el objeto de un estudio grupal cooperativo recientemente finalizado (TAILORx). Estas pruebas se utilizan teniendo en cuenta las características de la paciente (p. ej., estado de salud global, edad) y la extensión de la enfermedad (p. ej., tamaño del tumor) y no son los únicos determinantes del tipo de tratamiento médico pautado. Es de esperar que a medida que las prue-bas (actuales o en desarrollo) se evalúen en más estudios clínicos, mejore su capacidad de adaptar el tratamiento médico a cada persona.

Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com) es una herramienta en línea diseñada para ayudar a los médicos a determinar el riesgo de recidiva y muerte a los 10 años causado por el cáncer de mama de una paciente en concreto. Esta herramienta validada también informa al

http://www.adjuvantonline.com/


tabla 36-10 toma de decisiones acerca del tratamiento médicoEStaDIo tRataMIENto MÉDICo oBSERVaCIoNES

I (<1 cm)

Positivo para receptores hormonales Tratamiento endocrino ± quimioterapia Considerar pruebas genómicas

negativo para receptores hormonales Considerar quimioterapia

Positivo para Her-2 Considerar seriamente quimioterapia con trastuzumab

I (>1 cm)


negativo para receptores hormonales Quimioterapia

Positivo para Her-2 Quimioterapia con trastuzumab

II (GL negativos)




II (GL positivos), III

Positivo para receptores hormonales Quimioterapia* + tratamiento endocrino *Considerar el grado del tumor, la extensión de la enfermedad, el % positivo para receptores hormonales, los marcadores de proliferación (Ki67), la salud de la paciente



GL, ganglios linfáticos.

*la decisión de emplear la quimioterapia en pacientes con un cáncer positivo para receptores hormonales es multifactorial. Hay que tener en cuenta el grado, el porcentaje de células positivas para los receptores hormonales, la tasa de proliferación y la salud global y otras enfermedades de la paciente.

clínico acerca de la influencia esperable de intervenciones específicas, como quimioterapia, tratamiento hormonal o una combinación de ambos, sobre la supervivencia.36 Estas estimaciones del pronóstico se basan principalmente en los cálculos del registro del SEER. Los factores primarios de este modelo son edad, comorbilidad, estado de los RE, grado, tamaño del tumor y estado de los ganglios. El modelo no incluye actualmente el estado de HER-2, pero se prevé que será añadido en las próximas actualizaciones. Cuando el clínico introduce la información del tumor y la paciente, esta herramienta en línea presenta gráficos que muestran la estimación de la supervivencia global y libre de recidivas a 10 años para un caso concreto, así como los cálculos modificados según el uso de quimioterapia y/o tratamiento endocrino.

El programa Adyuvant! Online tiene limitaciones porque se basa en información de registros y datos de recaída, y la causa de muerte puede ser inexacta en estos registros. Además, tampoco incorpora información sobre la positividad de HER-2 ni estratifica el riesgo de cáncer de mama en mujeres menores de 35 años. En algunos casos, la estimación de las recidivas y la muerte relacionadas con el cáncer de mama mediante cálculos de la supervivencia resulta angustiosa para las pacientes. No obstante, el diseño permite que médicos y pacientes sostengan una conversación participativa sobre los riesgos y beneficios de los tratamientos, y la influencia de esos tratamientos en el ries-go de recidiva y muerte por el cáncer de mama. Recientemente se han añadido diagramas y herramientas para la información de pacientes a la página en Internet que pueden enriquecer ese diálogo.

QuimioterapiaLas metástasis son la causa principal de muerte en el cáncer de mama. El beneficio de la quimioterapia o del tratamiento hormonal consiste

en prevenir, curar o retrasar las metástasis. Los primeros estudios prospectivos de tratamiento sistémico combinaban la ovariectomía, para eliminar los estrógenos de la paciente, con la mastectomía radical. Desde entonces se han realizado cientos de estudios prospectivos con miles de mujeres.

Los medicamentos utilizados para tratar el cáncer de mama en estadios iniciales tienen su base en el tratamiento de la enfermedad avanzada. Por lo general, se estima que los fármacos eficaces para mejo-rar el resultado en pacientes con cáncer de mama incurable tienen más impacto en el pronóstico de pacientes con cáncer de mama en estadios más iniciales, en los que están presentes volúmenes más pequeños de enfermedad, y posiblemente menos resistencia al tratamiento. Cuando se identifican medicamentos que mejoran el pronóstico de pacientes con cáncer de mama incurable en estadio IV, a menudo se llevan a los estudios clínicos de estadios más precoces. La quimioterapia suele consistir en una combinación de fármacos en un intento de sacar partido a efectos tóxicos no superponibles y para maximizar los distintos mecanismos de acción dirigidos a las células tumorales. El concepto de tratamientos sin resistencia cruzada (es decir, fármacos con distintos mecanismos de acción para vencer la resistencia de las células cancerosas al tratamiento) ha dominado el desarrollo de los regímenes terapéuticos complementarios pre- y posquirúrgicos. La duración del tratamiento suele ser de cuatro a ocho ciclos, según el régimen empleado. Las quimioterapias más prolongadas con los mismos fármacos (>6 meses) no han mejorado la supervivencia y ya no se utilizan.

El mayor análisis exhaustivo de los beneficios de la quimioterapia proviene del EBCTCG. Este grupo se reúne cada 5 años para revisar los datos de resultados de los estudios sobre el cáncer de mama que se realizan en todo el mundo. Los datos más recientes acerca de la


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regímenes sin trastuzumabaC (doxorrubicina, ciclofosfamida)TC (docetaxel, ciclofosfamida)TaC (docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida)Quimioterapia con dosis concentradas: aC seguido de paclitaxel,

administrado cada 2 semanasaC seguido de paclitaxel administrado semanalmenteaC seguido de docetaxelfaC (5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida)feC (5-fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida)Cmf (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo)faC o feC seguido de paclitaxel semanal o docetaxel

regímenes con trastuzumabaC seguido de paclitaxel semanal + trastuzumab → mantenimien-

to con trastuzumabaC seguido de docetaxel + trastuzumab → mantenimiento con

trastuzumabTCH (docetaxel, carboplatino, trastuzumab) → mantenimiento

con trastuzumabQuimioterapia seguida de mantenimiento con el anticuerpo

antirreceptor de estrógeno trastuzumab

Tratamiento complementario prequirúrgicoPaclitaxel semanal + trastuzumab seguido de feC + trastuzumab

adaptado de Carlson RW, allred DC, anderson Bo, et al: Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7:122, 2009.

cuADro 36-3 Regímenes de quimioterapia empleados habitualmente

quimioterapia complementaria se publicaron en 200537 y resumen los resultados de estudios aleatorizados que se iniciaron antes de 1995. Los autores presentaron los datos de estudios que compararon el uso o no de la quimioterapia complementaria (60 estudios), así como la quimioterapia con ciclofosfamida, metotrexato, y 5-fluorouracilo (CMF) con la quimioterapia a base de antraciclinas (17 estudios). En las mujeres de menor edad (<50 años), la poliquimioterapia reducía el riesgo de muerte en un 30% y el riesgo de recaída en un 37%, comparado con la ausencia de quimioterapia. En mujeres mayores de 50 años, también se observó una reducción del riesgo de muerte (12%) y de recaída (19%), aunque la magnitud del beneficio resultó menor.

Las clases principales de fármacos utilizados para el cáncer de mama en estadios iniciales son las antraciclinas (p. ej., doxorrubicina, epirrubicina) y los taxanos (p. ej., paclitaxel, docetaxel). Las antra-ciclinas, cuyo efecto depende de su acción como inhibidores de la topoisomerasa II y como antimetabolitos, tienen elevados niveles de actividad en el tratamiento del cáncer de mama. Cuando se utilizan como monoterapia en el cáncer de mama metastásico, se observan respuestas al tratamiento en el 45-80% de los casos. El análisis del EBCTCG37 destacó que las antraciclinas consiguen un beneficio mayor que los regímenes sin antraciclinas, del tipo CMF, con una reducción del 16% en los fallecimientos y del 11% en el riesgo de recidiva. Las antraciclinas se asocian con un posible efecto tóxico a largo plazo, la miocardiopatía, que puede provocar insuficiencia cardíaca conges-tiva, habitualmente muchos años después del tratamiento. El riesgo de disfunción cardíaca con las antraciclinas depende de la dosis, y los regímenes quimioterapéuticos actuales con antraciclinas tienen un riesgo de insuficiencia cardíaca del 1,5-3%. Otro posible riesgo de la quimioterapia a base de antraciclinas es el desarrollo de una leucemia (<1%).

Los taxanos (inhibidores de microtúbulos) son importantes en el tratamiento del cáncer de mama metastásico y actúan no solo en tu-mores nunca expuestos a la quimioterapia, sino también en cánceres resistentes a las antraciclinas. Varios estudios clínicos han evaluado el uso de los taxanos como tratamiento del cáncer de mama en estadios iniciales. Un metaanálisis sobre los taxanos de 13 estudios distintos ha descrito mejoras en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) (HR, 0,83; IC al 95%, 0,79-0,87; P < 0,0001) y la supervivencia global (SG) (HR, 0,85; IC al 95%, 0,79-0,81; P < 0,0001).38 La actividad antitumoral del paclitaxel varía según la pauta de tratamiento, es decir, la administración más frecuente de paclitaxel mejora el resultado.39 La actividad del docetaxel no depende tanto de la pauta terapéutica y se usa, por lo general, con un régimen de administración cada 3 semanas. Ambos taxanos, cuando se administran en su dosis y pauta óptimas, han demostrado ser equivalentes respecto al resultado, como se observó en el estudio ECOG 1199. Este estudio asignó aleatoria-mente a pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos a recibir paclitaxel o docetaxel semanalmente o cada 3 semanas tras terminar un régimen a base de antraciclinas. El paclitaxel semanal y el docetaxel cada 3 semanas se asociaron con los resultados más favorables en lo que respecta al control de la enfermedad y los efectos adversos, comparado con la administración de paclitaxel cada 3 semanas. Los taxanos tienen el potencial de causar una neuropatía periférica permanente, pero no se asocian con un mayor riesgo a largo plazo de segundos cánceres ni de disfunción cardíaca.

En EE. UU. se utilizan distintos regímenes quimioterapéuticos en el tratamiento sistémico del cáncer de mama (cuadro 36-3). La elección de un régimen concreto de quimioterapia se basa en los riesgos potenciales del régimen en el contexto de los beneficios terapéuticos. Por ejemplo, los regímenes quimioterapéuticos a base de antraciclinas de tercera generación o de taxanos se asocian a una reducción del

riesgo de recaída del 50-60%, aproximadamente. Cada uno de estos regímenes tiene distintos efectos tóxicos y los clínicos adaptan el régi-men prescrito intentando maximizar el beneficio y minimizar el daño. La mayor parte de los regímenes quimioterapéuticos utilizados en la práctica habitual se investigaron en pacientes con ganglios linfáticos positivos; sin embargo, se cree que la reducción proporcional del riesgo de recidiva es similar para pacientes con cáncer de mama de alto riesgo y ganglios linfáticos negativos. Varios estudios han evaluado específicamente a esta población y encontraron que la quimioterapia era útil. Los análisis retrospectivos de estudios clínicos han indicado que las antraciclinas tendrían un beneficio limitado cuando se utilizan en el tratamiento de los cánceres de mama positivos para receptores hormonales y con un estado normal del HER-2. Un estudio clínico reciente comparó un régimen quimioterapéutico a base de taxanos (docetaxel, ciclofosfamida) con un régimen a base de antraciclinas (doxorrubicina, ciclofosfamida), en un intento de reducir el riesgo de efectos tóxicos a largo plazo para las pacientes manteniendo la actividad anticancerosa.40 El régimen a base de taxano, TC, mejoró la SLE y la SG, comparado con el régimen de antraciclina (AC) (TC: SLE, 86%; AC, 80%; HR, 0,67; IC al 95%, 0,5-0,94; P = 0,015). Un estudio clínico actual, el NSABP (B-46-I/07132), está comparando regímenes solo con taxanos con un régimen a base de taxanos y antraci-clinas, y es posible que aclare aún más la función de las antraciclinas en el tratamiento sistémico más moderno del cáncer de mama.

La quimioterapia suele administrarse como tratamiento com-plementario después de la cirugía. Su uso antes de la cirugía (tra-tamiento complementario prequirúrgico) tiene ventajas teóricas, como el potencial de lograr un menor volumen de metástasis mi-croscópicas, posible reducción de la resistencia a fármacos al tratar los tumores antes de que aparezca resistencia, un sistema vascular indemne, mayores tasas de conservación de la mama y la capacidad de


evaluar la respuesta in vivo al tratamiento. En teoría, la capacidad de evaluar la respuesta al tratamiento podría ayudar a evitar la adminis-tración de tratamientos ineficaces y permitir que el clínico adapte el tratamiento individual. La quimioterapia complementaria prequi-rúrgica sí tiene posibles desventajas en lo que respecta a la pérdida de información pronóstica prequimioterapéutica (p. ej., estado de los ganglios linfáticos axilares, tamaño real del tumor invasivo), así como una posible influencia en la toma de decisiones sobre la radioterapia posmastectomía. Globalmente, no obstante, varios estudios clínicos han mostrado supervivencias equiparables con la administración del tratamiento complementario antes y después de la cirugía. Un metaanálisis de nueve estudios aleatorizados (N = 3.946) ha mostrado que la supervivencia y las recidivas locorregionales son equivalentes con el tratamiento pre- y posquirúrgico.41 En la práctica habitual, la quimioterapia prequirúrgica se utiliza fuera de los estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o inoperable, en pacientes con cáncer de mama inflamatorio, o en aquellos casos que podrían beneficiarse de una reducción del tamaño tumoral en un intento de aumentar las posibilidades de realizar una cirugía conser-vadora de la mama. Por lo general, los regímenes quimioterapéuticos que se utilizan habitualmente como tratamiento complementario posquirúrgico también pueden usarse antes de la cirugía.

regímenes de quimioterapia con trastuzumabEl trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado desarrollado para dirigirse específicamente al dominio extracelular del receptor de HER-2. La amplificación del gen de HER-2 o la sobreexpresión de la proteína se producen en el 25-30% de los cánceres de mama, aproxi-madamente. La amplificación conduce a sobreexpresión de la proteína, medida clínicamente mediante inmunohistoquímica y puntuada en una escala de 0 a 3+ . También es posible detectar el número de copias del gen de HER-2 mediante FISH; el número normal de copias es dos. Las investigaciones han demostrado que la inhibición de la función de la proteína similar al receptor de HER-2 ralentiza el crecimiento de los tumores con amplificación de HER-2 en modelos de laboratorio y en estudios clínicos. Cuando se utiliza como fármaco único para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, se observa respuesta en cerca del 30% de los casos.

Combinado con la quimioterapia, el trastuzumab es incluso más potente en los estudios preclínicos, observándose una sinergia biológica con múltiples fármacos. Los regímenes quimioterapéuticos a base de trastuzumab mejoran la supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes con metástasis. Por su prometedor efecto en la enfermedad metastásica, se pusieron en marcha varios estudios de tratamientos complementarios pre- y posquirúrgicos, y han demostrado un mejor resultado en pacientes con cáncer de mama en estadios de I a III. El estudio HERceptin Adjuvant (HERA) (N = 5.090) incluyó pacientes con cáncer de mama positivo para HER-2, y asignó aleatoriamente a las pacientes a un grupo de tratamiento con trastuzumab (1 o 2 años) o solo observación tras finalizar la quimioterapia.42 Aún no disponemos de los datos relativos a los 2 años de tratamiento, pero, si se compara 1 año de trastuzumab con solo observación, el trastuzumab reduce el riesgo de acontecimientos relacionados con el cáncer de mama en un 46% (HR, 0,54; IC al 95%, 0,43-0,67; P < 0,001) y mejora la supervivencia global en un 34% (HR, 0,66; IC al 95%, 0,47-0,91; P < 0,0115).

Los estudios NSABP B-31 y NCCTG-N9831, de tratamiento complementario posquirúrgico, tenían un diseño similar; se combi-naron los resultados de ambos estudios en un análisis inicial.43 Las pacientes en el brazo control de estos estudios recibieron AC seguido de paclitaxel. Se añadió trastuzumab en los grupos experimentales, al mismo tiempo que el paclitaxel o después de este. Las pacientes que

recibieron trastuzumab tuvieron una reducción en los acontecimientos relacionados con el cáncer de mama del 52% (HR de la SLE, 0,48; IC al 95%, 0,39-0,61; P < 0,001). Se observaron efectos tóxicos al añadir trastuzumab y las pacientes que recibieron un tratamiento a base de trastuzumab en el NSABP B-31 (AC seguido de paclitaxel-trastuzumab) tuvieron más riesgo de disfunción cardíaca, con una tasa de acontecimientos a los 3 años del 4,1%, comparado con el 0,8% en el brazo control. Las pacientes que iniciaron el tratamiento con una fracción de eyección más baja, aquellas de mayor edad y/o con hiper-tensión, eran las que tenían el mayor riesgo de disfunción cardíaca. El estudio BCIRG 006 empleó un régimen sin antraciclinas como uno de sus grupos terapéuticos, y mostró que el régimen de AC seguido de docetaxel-trastuzumab (AC→TH) tenía resultados equiparables al de docetaxel combinado con carboplatino y trastuzumab (TCH).44 Ambos grupos de tratamiento resultaron superiores en cuanto a la SLE al grupo control de tratamiento con AC seguido de docetaxel, con un HR de 0,61 (IC al 95%, 0,48-0,76; P < 0,001) para el brazo de AC→TH, y un HR de 0,67 para el grupo de TCH (IC al 95%, 0,54-0,83). Las pacientes que recibieron TCH mostraron efectos tóxicos cardíacos mucho menores (0,37%) que el brazo de AC→TH (1,87%). Los estudios actuales y aún en marcha de pacientes con cáncer positivo para HER-2 están evaluando el lapatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa, además del combinado de fármacos con tras-tuzumab TDM1. El tratamiento a base de trastuzumab ha cambiado significativamente el pronóstico de pacientes con un subtipo de cáncer de mama considerado como agresivo, y se sigue intentando identificar otras dianas terapéuticas para mejorar el tratamiento.

tratamiento endocrinoUna de las estrategias terapéuticas iniciales fue la ovariectomía para redu-cir la producción sistémica de estrógenos como tratamiento del cáncer de mama. La mayoría de los cánceres de mama (>60%) presentan RE y/o RP; la interrupción de la producción de estrógenos o de la capacidad de los estrógenos de interactuar con los RE se ha asociado con una mayor supervivencia global y libre de enfermedad en mujeres con cáncer de mama metastásico. Esta estrategia terapéutica tiene un perfil de efectos secundarios generalmente más favorable para cada grupo de fármacos que los efectos adversos de la quimioterapia.

TamoxifenoEl tamoxifeno es un MSRE con un efecto antagonista y débilmente agonista. Los estudios clínicos con tamoxifeno como tratamiento del cáncer de mama en estadios iniciales comenzaron en la década de los setenta. En 2005, el metaanálisis del EBCTCG publicó datos de más de 80.000 mujeres tratadas en estudios clínicos.37 Se encontró que el tamoxifeno, administrado durante 5 años, mejoraba el resultado al reducir el riesgo de recidiva del cáncer de mama en pacientes con tumores positivos para los receptores hormonales en un 41% (cociente de tasa de recidiva, 0,59; error estándar [EE], 0,03). El riesgo de muerte por cáncer de mama se redujo en aproximadamente un tercio (cociente de tasa de muerte, 0,66; EE, 0,04) El tamoxifeno demos-tró su utilidad en mujeres pre- y posmenopáusicas, y la magnitud del beneficio resultó similar para pacientes con ganglios linfáticos positivos y negativos. También se analizó la duración del tratamiento con tamoxifeno: se encontró que el tratamiento durante 5 años era superior a solo 1 o 2 años con el fármaco en lo que respecta a la recidiva del cáncer de mama (reducción proporcional, 15,2%; P < 0,001) y el fallecimiento por cáncer de mama (reducción proporcional, 7,9%; P = 0,01). No está clara la utilidad de los tratamientos con tamoxifeno durante más de 5 años, porque los efectos agonistas del tamoxifeno se intensifican y hay más riesgo de efectos adversos. Los resultados del NSABP B-14 no han demostrado mejoras de la supervivencia global


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o libre de enfermedad con 10 años de tratamiento de tamoxifeno, comparado con 5 años.

El tamoxifeno provoca una reducción de la proliferación celular y tiene efectos antagonistas directos cuando se combina con la quimio-terapia. El SWOG 8814 ha descubierto que las pacientes que reciben tamoxifeno a la vez que una quimioterapia a base de antraciclinas tienen reducciones numéricas pero no significativas de la supervivencia global y libre de enfermedad.45 El tamoxifeno suele ser un fármaco bien tolerado; sus efectos secundarios más frecuentes son los sofocos o los síntomas vasomotores, que aparecen en menos de la mitad de las pacientes tratadas. En mujeres posmenopáusicas, el efecto agonista del tamoxifeno, similar al de los estrógenos, mejorará la densidad ósea, mientras que en mujeres premenopáusicas este fármaco es contrario a la salud ósea. Efectos potencialmente graves pero infrecuentes son un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica y cáncer de útero.

supresión ováricaEl metaanálisis del EBCTCG evaluó a mujeres premenopáusicas tratadas con supresión o ablación de los ovarios y encontró que es-te abordaje terapéutico reduce el riesgo de recaída y muerte por el cáncer de mama.37 Cuando se comparó con el uso de quimioterapia tipo CMF, la supresión ovárica con goserrelina como tratamiento del cáncer de mama en estadio II, con ganglios linfáticos positivos y en mujeres premenopáusicas, logró un resultado equiparable en lo que respecta a la SLE (HR, 1,01; P = 0,94), y SG (HR, 0,99; P = 0,94). Incluso con este elevado nivel de actividad, la utilidad de la adición de la ablación ovárica a la quimioterapia moderna y/o a otros tratamientos antihormonales resulta controvertida y es el objeto de varios estudios clínicos.

Inhibidores de la aromatasaLos IA bloquean la conversión de la hormona androstenodiona en estrona al inhibir la enzima aromatasa. Esta enzima está presente en el tejido adiposo, mamario, células del tumor de mama y otras locali-zaciones. Se han evaluado múltiples generaciones de medicamentos que bloquean la enzima aromatasa; sin embargo, fármacos menos es-pecíficos como la aminoglutetimida también suprimen la producción de otras hormonas, y esto se asocia con efectos secundarios indeseables. Los IA selectivos o de tercera generación bloquean exclusivamente el paso final de conversión de las hormonas en estrógeno y no se asocian con la amplia supresión hormonal observada con los primeros IA. Estos fármacos, que comprenden el anastrozol, el exemestano y el letrozol, no son capaces de suprimir completamente la función ovárica en mujeres pre- o perimenopáusicas, y su uso está restringido a mujeres posmenopáusicas.

Se han utilizado distintos diseños de estudios para evaluar los IA como tratamiento complementario. Las comparaciones directas de 5 años de un IA selectivo con 5 años de tamoxifeno han demostrado mejoras en el resultado del cáncer para anastrozol y letrozol.46 El es-tudio ATAC (anastrozol, tamoxifeno, alternativos o en combinación) ha puesto de manifiesto que un tratamiento con anastrozol durante 5 años mejora significativamente la SLE en un 17%, comparado con 5 años de tamoxifeno (HR, 0,83; IC al 95%, 0,73-0,94; P = 0,05). Además de reducir el riesgo de recidivas a distancia (SLE a distancia, HR, 0,86; IC al 95%, 0,74-0,99; P = 0,04), el anastrozol también disminuía el riesgo de desarrollar un cáncer en la mama contralateral en un 42%.46

Los IA selectivos también se han evaluado con una adminis-tración durante 2-3 años tras el uso de tamoxifeno durante 2-3 años, comparándola con 5 años de tratamiento con tamoxifeno.47 El uso de los tres IA modernos tras 2-3 años de tamoxifeno ha demostrado mejores resultados en el cáncer, comparado con solo tamoxifeno.

Además, el tratamiento complementario posquirúrgico prolongado, con 5 años del IA letrozol tras 5 años de tamoxifeno, demostró que mejoraba el pronóstico cuando se comparó con el placebo. El uso de letrozol, comparado con placebo, reducía el riesgo de acontecimientos del cáncer de mama en un 43% (P < 0,008).

Se desconoce el mejor uso de los IA en el tratamiento de pa-cientes posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para RE. El riesgo de recidiva de los cánceres de mama positivos para RE persiste más allá de los 5 años posteriores al diagnóstico, y suscita mucho interés la evaluación del uso prolongado de tratamientos antiestrógenos para reducir el riesgo de recidiva. Estudios actuales están evaluando el empleo prolongado de IA, más de 5 años, incluso durante más de 10 años. Además, tampoco está claro si el tamoxi-feno es un componente esencial del tratamiento complementario para las mujeres posmenopáusicas. Por los múltiples estudios que demuestran continuamente mejores resultados con los IA selectivos, la American Society of Clinical Oncology (ASCO) publicó una directriz de práctica clínica en 2010 que declaraba que las mujeres posmenopáusicas deberían recibir un IA selectivo en algún momento del tratamiento para el cáncer.48 Los IA selectivos tienen como grupo efectos adversos similares, incluidos sofocos, síntomas vasomotores, síntomas articulares, mialgias, pérdida ósea y sequedad vaginal.

resumen del tratamiento médico para el cáncer de mama en estadios inicialesA la mayoría de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama invasivo en estadios iniciales (del I al III) se le ofrecerá tratamiento médico en un intento de mejorar la supervivencia global y libre de enfermedad. Además, el uso de fármacos antiestrógenos en el tra-tamiento del cáncer de mama positivo para receptores hormonales también ayudará a reducir el riesgo de nuevos cánceres de mama. El empleo del tratamiento médico estará guiado por las características del tumor (p. ej., estadio, marcadores tumorales), de la paciente (p. ej., edad, estado de salud general, preferencia individual), y un equilibrio minucioso de los beneficios del tratamiento y sus posibles riesgos. A medida que progresen los avances en el análisis molecular de los tu-mores, es probable que las recomendaciones y las opciones terapéuticas se refinen hacia el perfil tumoral de cada paciente y las directrices más generales, como las utilizadas actualmente, no se pongan en práctica con tanta frecuencia.

tratamiento sistémico complementario prequirúrgico en el cáncer de mama operableLa administración de quimioterapia o tratamiento endocrino sis-témicos antes de la cirugía puede lograr una reducción significativa del tamaño tumoral en el 50-80% de las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Este tratamiento complementario prequirúrgico es capaz de convertir tumores inoperables en operables, transformar tumores que requerirían mastectomía en candidatos a tumorectomía y reducir el tamaño de tumores grandes para lograr mejores resultados estéticos con cirugía conservadora de la mama. Este abordaje también permite el estudio de la biología tumoral mediante análisis consecuti-vos del tejido tumoral, antes, durante y después del tratamiento, y se ha utilizado para evaluar la eficacia y el mecanismo de acción de los fármacos sistémicos.

Varios estudios aleatorizados prospectivos han evaluado la eficacia de la quimioterapia y el tratamiento hormonal administrados antes (neoadyuvante) de la cirugía definitiva o bien después (adyuvante) de esta. Estos estudios demostraron mayores tasas de conservación de la mama con el uso del tratamiento sistémico previo a la cirugía. El estudio NSABP B-18 incluyó 1.523 pacientes y no encontró ventajas respecto a la supervivencia (ni perjuicios) en pacientes que recibieron


quimioterapia prequirúrgica con doxorrubicina y ciclofosfamida, comparado con el mismo régimen después de la cirugía. La tasa de conservación de la mama era más elevada en mujeres que completa-ron la quimioterapia previa a la cirugía, y la recidiva mamaria tras el tratamiento prequirúrgico no resultó significativamente diferente de la encontrada en mujeres sometidas a la tumorectomía antes de la quimioterapia complementaria. Se descubrió que la respuesta al tratamiento prequirúrgico se correlacionaba con el pronóstico. A los 9 años de seguimiento, la tasa de SLE en pacientes que lograron una respuesta anatomopatológica completa en el brazo preoperatorio (sin indicios del tumor en la cirugía) era del 75%, a diferencia del 58% de pacientes en las que quedaba un cáncer invasivo residual después de la quimioterapia.

El tratamiento prequirúrgico se utiliza ahora habitualmente en pacientes operables que requerirían mastectomía pero podrían convertirse en candidatas para la conservación de la mama si fuera posible reducir el tamaño del tumor primario antes de la cirugía. Al final del tratamiento sistémico, el 10-15% de esas pacientes presentará una resolución completa de sus tumores mediante exploración clínica y pruebas de imagen, pero es posible que tengan enfermedad residual microscópica. Por este motivo, se coloca un clip metálico en la loca-lización del tumor primario guiándose por pruebas de imagen antes de iniciar la quimioterapia, con el fin de permitir la identificación del lugar del tumor original para la escisión.

El tratamiento de la axila en pacientes que reciben tratamiento complementario prequirúrgico ha evolucionado. En algunos cen-tros se realiza la cirugía del ganglio centinela antes del tratamiento prequirúrgico en pacientes con ganglios clínicamente negativos para respaldar las decisiones acerca del tratamiento sistémico y la radio-terapia. Los defensores de la cirugía del ganglio centinela antes de la quimioterapia prequirúrgica aducen los problemas de las menores tasas de cartografía correcta y tasas más altas de falsos negativos tras el tratamiento prequirúrgico. Otros centros se inclinan actualmente por la cirugía del ganglio centinela después de la quimioterapia prequi-rúrgica en aquellas pacientes cuya axila resulta clínicamente negativa tras el tratamiento, con el fin de obtener más información acerca del estado de los ganglios después del tratamiento prequirúrgico. Los estudios han demostrado ahora que el estado de los ganglios axilares tras la quimioterapia es el factor predictivo más sólido del pronós-tico. Además, la quimioterapia es capaz de erradicar la enfermedad microscópica en los ganglios regionales hasta en el 40% de pacientes, reduciendo así la necesidad del VAC en el momento de la interven-ción quirúrgica. El VAC sigue siendo la técnica de referencia en todas las pacientes con tratamiento complementario prequirúrgico que presenten un cáncer demostrado por biopsia con ganglios positivos en la presentación inicial.

En la práctica, el tratamiento prequirúrgico se usa de rutina en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado inoperable, incluidas aquellas con cáncer inflamatorio de mama, lesiones grandes, fijas o erosivas no susceptibles de ser tratadas mediante mastectomía, y las que presentan enfermedad ganglionar avanzada que esté fija, tenga un gran volumen o cause edema en el brazo. La mayoría de estas pacientes se someterá después a mastectomía, radioterapia y posi-blemente otro tratamiento sistémico. En este contexto, la quimio-terapia prequirúrgica funciona como una excelente plataforma de investigación, en la que es posible aprender más acerca de la biología tumoral y las respuestas a los fármacos en un período de tiempo más corto que en el tratamiento posquirúrgico, en el que la supervivencia a largo plazo constituye el criterio de valoración. Más recientemente, ha suscitado mucho interés el tratamiento de pacientes operables antes de la cirugía porque la respuesta al tratamiento sistémico es capaz de dar lugar a mejoras en el tratamiento clínico global de estas pacientes.

La selección de pacientes se basa en características del tumor más allá de su tamaño, y los tratamientos se dirigen a subtipos específicos con el máximo potencial de influir en el pronóstico locorregional y sis-témico. Se sigue de cerca a las pacientes durante el tratamiento y el análisis anatomopatológico de los ganglios regionales puede guiar a los clínicos a determinar cuánto tratamiento más es necesario tras una respuesta completa o presencia de enfermedad residual.

Hay varios conceptos clave derivados de los resultados de los es-tudios con el tratamiento complementario prequirúrgico realizados en los últimos años. En primer lugar, el uso de la quimioterapia prequirúr-gica como plataforma de investigación ha conducido a la identificación de características de pacientes y tumores que son capaces de predecir respuesta al tratamiento. Esto permite a los clínicos definir mejor la población de pacientes que tiene más probabilidad de beneficiarse del uso de la quimioterapia prequirúrgica. El empleo de tratamientos dirigidos, como el trastuzumab, en combinación con la quimioterapia, puede administrarse con seguridad antes de la cirugía en pacientes con cáncer de mama positivo para HER-2, lo que origina un notable aumento de las tasas de respuesta anatomopatológica completa. En los tratamientos dirigidos, las pacientes con tumores positivos para RE pueden recibir tratamientos endocrinos antes de la cirugía, con tasas de respuesta importantes y mayores tasas de cirugía conservadora de la mama. Esta estrategia resulta óptima en mujeres posmenopáusicas con tumores positivos para RE, en las que el tratamiento endocrino logra una mayor protección frente al riesgo de recidiva y muerte debida al cáncer de mama que la quimioterapia habitual. Por último, como regímenes novedosos y más dirigidos han conducido a un aumento de la población de pacientes con una respuesta clínica completa al tratamiento prequirúrgico, la valoración precisa de la carga de tumor residual en la mama y los ganglios regionales será cada vez más impor-tante para definir el pronóstico y determinar qué otros tratamientos son necesarios.

trAtAmiento Del cáncer De mAmA locAlmente AvAnzADo y Del cArcinomA inflAmAtorioLas pacientes con cáncer de mama localmente avanzado son aque-llas con tumores primarios de gran tamaño (>5 cm), tumores que afectan la pared torácica o la piel, con ulceración o nódulos cutáneos satélite, carcinoma inflamatorio, ganglios axilares voluminosos o fijos, y afectación de los ganglios supraclaviculares o mamarios internos clínicamente patente (estadios IIB, IIIA y IIIB). El concepto de que la enfermedad está avanzada en la pared torácica, en los ganglios linfáticos regionales, o en ambos, sin indicios de metástasis a dis-tancia, es esencial para el tratamiento. Se considera que estas pacientes tienen un riesgo importante de desarrollar metástasis posteriormente, y el tratamiento debe ocuparse del riesgo de recaídas locales y sis-témicas. La experiencia antes de la década de los setenta demostró que la cirugía sola lograba un mal control local, con tasas de recaída local del 30-50%, y tasas de mortalidad del 70%. Con la radioterapia como única modalidad terapéutica se comunicaron tasas similares. El tratamiento actual abarca cirugía, radioterapia y tratamiento sistémico; la secuencia y la extensión del tratamiento están determinadas por las circunstancias específicas de cada paciente.

El carcinoma inflamatorio de mama sigue siendo el subtipo más agresivo de cáncer de mama, pero afortunadamente es poco frecuente; representa cerca del 5% de todos los tumores mamarios. La característica distintiva del carcinoma inflamatorio de mama es la afectación tumoral difusa de los canales linfáticos dérmicos en la mama y la piel suprayacente, a menudo sin una masa tumoral por debajo. El carcinoma inflamatorio de mama se manifiesta clínicamente en forma de eritema, edema y calor en la mama como resultado de la obs-trucción linfática. Es posible que no existan alteraciones mamográficas


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más allá del engrosamiento de la piel, y el diagnóstico no exige una masa palpable. Se utiliza el término de piel de naranja para describir la apariencia de la piel, como la cáscara de una naranja, debida al edema y la formación de hoyuelos en los puntos de los folículos pilosos (v. fig. 36-5D). La historia clínica debe arrojar un inicio rápido de la enfermedad, con progresión a lo largo de un período de semanas hasta 3 meses. Los cánceres de mama primarios desatendidos que provocan alteraciones inflamatorias secundarias no deben clasificarse como carcinomas inflamatorios de mama. El carcinoma inflamatorio es un diagnóstico clínico y puede producirse con tumores de histología ductal o lobulillar. La característica anatomopatológica fundamental del cáncer inflamatorio es la presencia de células tumorales en los linfáticos dérmicos, pero a menudo puede pasarse por alto por errores en la toma de muestras y, por tanto, no es un requisito previo para el diagnóstico. Las metástasis en ganglios axilares son frecuentes, y existe un riesgo importante de metástasis a distancia.

Las estrategias terapéuticas actuales destacan el uso intensivo de múltiples modalidades de tratamiento, incluidas quimioterapia prequirúrgica, mastectomía y radioterapia, con tratamiento hormonal en los tumores positivos para RE y trastuzumab en las neoplasias positivas para HER-2. Los resultados de este tratamiento múltiple muestran actualmente una tasa de supervivencia libre de recaídas del 50% o más a los 5 años, comparada con una serie histórica de un único centro que mostraba una tasa de supervivencia a 5 años del 7% en pacientes con un tratamiento menos intensivo.49

trAtAmiento en situAciones especiAles

cáncer de mama en personas ancianasVarios estudios han explorado opciones que reducen la extensión de la cirugía y la radioterapia en mujeres ancianas con cáncer de mama. Dos estudios recientes distribuyeron aleatoriamente a mujeres ancianas a someterse a una tumorectomía con o sin radioterapia. En el estudio 9343 del Cancer and Leukemia Group B (CALGB),30 647 mujeres de 70 o más años con tumores positivos para RE de 2 cm o menos y ganglios clínicamente negativos se sometieron a una tumorectomía y recibieron tamoxifeno, y a continuación se les asignó aleatoriamente a recibir radioterapia o no. A los 5 años del seguimiento, la super-vivencia resultó idéntica, y la tasa de recidiva mamaria fue solo del 4% en el grupo sin radioterapia, comparado con el 1% en el brazo con radioterapia. La tasa de muerte por cáncer de mama fue del 1% a los 5 años en esta población, con una tasa de muerte del 17% por otras causas.

Fyles et al. han publicado los resultados de un estudio canadiense con criterios de inclusión menos restrictivos, en el que se reclutaron a 769 mujeres de 50 años o más con tumores de hasta 5 cm y estado positivo o negativo para RE. Todas las pacientes se sometieron a una escisión amplia, recibieron tamoxifeno y se asignaron aleatoriamente a radioterapia o no radioterapia. Las tasas de recidiva fueron sig-nificativamente más elevadas globalmente en las pacientes que no recibieron radioterapia. Sin embargo, en un análisis no planificado de un subgrupo de 193 mujeres mayores de 60 años, la tasa de recidiva local solo fue del 1,2% sin radioterapia, frente a ninguna recidiva con la radioterapia.

Estas pequeñas tasas de recidiva local y las notables tasas de muerte por otras enfermedades concomitantes han conducido a la aceptación de la escisión amplia y el tratamiento hormonal sin radio-terapia para pacientes ancianas seleccionadas con tumores pequeños positivos para RE y ganglios axilares clínicamente negativos. La cirugía axilar también se ha omitido en esas pacientes en el pasado; no obs-tante, puede incorporarse fácilmente la cirugía del ganglio centinela, con una morbilidad mínima.

enfermedad de pagetLa enfermedad de Paget representa el 1% o menos de las neoplasias malignas de la mama. Se caracteriza clínicamente por eritema e irritación del pezón con prurito asociado, y es capaz de progresar a descamación y ulceración. El trastorno puede extenderse centrífugamente, desde el pezón hacia la aréola y la piel mamaria circundante (v. fig. 36-5). El diagnóstico diferencial de la piel descamada y el eritema del complejo pezón-aréola comprende eccema, dermatitis por contacto, dermatitis posradioterapia y enfermedad de Paget. Debe realizarse una biopsia de la piel del pezón; una pieza que contenga las células de Paget asegura el diagnóstico.

En la anatomía patológica, la célula de Paget es una célula grande de tinción pálida con núcleo oval o redondeado y grandes nucléolos, situada entre los queratinocitos normales de la epidermis del pezón. Las células de Paget se extienden a los senos galactóforos bajo el pezón y hacia arriba hasta invadir la epidermis por encima del pezón. Las células de Paget no invaden a través de la membrana basal dérmica, y por tanto se clasifican como un carcinoma in situ.

Más del 95% de pacientes con enfermedad de Paget tiene un carcinoma de mama subyacente. La enfermedad de Paget puede acompañarse de una masa palpable en una proporción inmediata-mente superior al 50%. Se identificará un cáncer de mama invasivo en pacientes con una masa palpable y enfermedad de Paget en más del 90% de pacientes.

El tratamiento de Paget incluye mastectomía con estadificación axilar o escisión local amplia del pezón y la aréola para conseguir bordes libres, determinación del estadio axilar y radioterapia. Para mu-chas pacientes, tumorectomía y radioterapia conseguirán un resultado estético aceptable y evitarán la cirugía más extensa de mastectomía y reconstrucción. La reconstrucción del complejo pezón-aréola puede realizarse 4-6 meses después de la radioterapia. En aquellas pacientes en las que se considera una tumorectomía, es necesario realizar una evaluación prequirúrgica exhaustiva para descartar enfermedad oculta multicéntrica.

cáncer de mama en hombresEl cáncer de mama que aparece en la glándula mamaria de hombres es infrecuente; representa el 0,8% de todos los cánceres de mama, menos del 1% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer en hombres, y el 0,2% de las muertes por cáncer en hombres. Cada año, en EE. UU. se comunican 1.500 casos nuevos y 400 muertes. La mediana de la edad al diagnóstico es de 68 años, 5 años más que en las mujeres.

Los factores de riesgo son edad avanzada, exposición a la ra-diación y factores relacionados con alteraciones del equilibrio de es-trógenos y andrógenos, como enfermedades testiculares, infertilidad, obesidad y cirrosis. Los factores de riesgo asociados a una predisposi-ción genética son el síndrome de Klinefelter (cariotipo 47,XXY), los antecedentes familiares y las mutaciones del gen BRCA, especialmente del BRCA2. La ginecomastia no es un factor de riesgo.

En el estudio anatomopatológico, el 90% de los cánceres de mama masculinos son carcinomas ductales invasivos. De estos, cerca del 80% son positivos para RE, el 75% son positivos para RP y el 35% presenta sobreexpresión de HER-2. El 10% restante son CDIS. Por la ausencia de lobulillos terminales en la mama masculina normal, el carcinoma lobulillar, invasivo o in situ, es excepcional.

La mayoría de los hombres con cáncer de mama presenta una masa mamaria. El diagnóstico diferencial se establece entre ginecomas-tia, carcinoma mamario primario, carcinoma metastásico en la mama, sarcoma y absceso mamario. Además de dolor local y adenopatías axilares, otros posibles síntomas iniciales son retracción del pezón, ulceración, hemorragia y secreción por el pezón. La evaluación se realiza mediante pruebas de imagen de la mama y biopsia diagnóstica con aguja gruesa.


fIgurA 36-14 Interpretación de las curvas actuariales empleadas en los estudios clínicos para comparar dos grupos de pacientes. Véanse los detalles en el texto.

Los factores pronósticos en el cáncer de mama masculino son los mismos que en el de mujeres, y comprenden la afectación ganglionar, el tamaño del tumor, su grado histológico y el estado de los receptores hormonales. Si se equiparan según la edad y el estadio, la supervivencia es similar a la de las mujeres.

El tratamiento del carcinoma en la mama masculina depende del estadio y la extensión local del tumor; las opciones terapéuticas son similares a las descritas para las mujeres. Los tumores pequeños pueden abordarse mediante escisión local y radioterapia o bien mas-tectomía. Se ha demostrado que la biopsia del ganglio centinela es eficaz para determinar el estadio del cáncer de mama en hombres. Los tumores mamarios masculinos afectan con más frecuencia al músculo pectoral mayor, probablemente porque el tejido mamario es escaso en los hombres. Si está afectado el músculo pectoral subyacente, una mastectomía radical modificada con escisión de la parte afectada del músculo es un tratamiento adecuado, y puede combinarse con radioterapia postoperatoria.

El tratamiento complementario posquirúrgico se emplea igual que en el cáncer de mama de mujeres. La mayoría de los cánceres de mama masculinos es positiva para receptores hormonales. El tratamiento hormonal posquirúrgico con tamoxifeno o IA está indicado para pacientes con ganglios positivos y aquellos de alto riesgo con ganglios negativos. La quimioterapia complementaria posquirúrgica se utiliza en hombres con un riesgo importante de metástasis.

interpretAción De los resultADos De estuDios clínicosLas curvas de supervivencia son el método más común de comparar grupos de pacientes en estudios aleatorizados que emplean distintos tratamientos. Para calcular la curva de supervivencia de un grupo de personas, los investigadores utilizan el método de la tabla vital, también conocido como método actuarial. Kaplan y Meier propusieron una mo-dificación muy popular de esos métodos generales que se aplica bien a los estudios clínicos, y las curvas resultantes suelen recibir el nombre de curvas de Kaplan-Meier. Este método tabula el número de pacientes supervivientes como una proporción del número total de pacientes que alcanza el intervalo de tiempo en cuestión después de entrar en el estudio. Supervivencia y muerte son solo algunos de los resultados que pueden expresarse con este método. Otros son SLE, supervivencia libre de acontecimientos y ausencia de fracaso local; todos ellos pueden expresarse con métodos actuariales.

Las comparaciones entre grupos (p. ej., tratamiento frente a control) se describen de varias formas, cada una con sus limitaciones y ambigüedades. Como se observa en la figura 36-14, la forma más simple es medir la diferencia absoluta entre las curvas en un intervalo específico del tiempo de seguimiento, puesta de manifiesto por las líneas de puntos verticales situadas entre las curvas de Kaplan-Meier. Otro método consiste en que, para cualquier proporción específica de pacientes, el tiempo hasta la recaída o la muerte es distinto en las dos curvas, como muestra la línea de puntos horizontal de la figura. Por ejemplo, la mediana del tiempo de supervivencia es la duración de la supervivencia libre de recaída o muerte para el 50% de pacientes. Las diferencias entre la mediana de la supervivencia entre pacientes tratados y controles pueden ser significativas, incluso con diferencias absolutas pequeñas. Para la mayor parte de las comparaciones entre tratamientos, hay que considerar tres grupos. Algunos pacientes permanecerán libres de recaídas o de muerte con el tratamiento control, mostrado como el área bajo la curva inferior (C). Otros pacientes fracasarán con el tratamiento experimental y el control, y están representados por el área situada por encima de la curva experimental (curva superior, A). Son solo los pacientes que fracasan entre las dos curvas (B) quienes se benefician (o resultan perjudicados) por el tratamiento experimental. El concepto de beneficio proporcional es importante cuando se evalúa la quimioterapia o el tratamiento hormonal posquirúrgicos en el cáncer de mama; solo una pequeña proporción de los pacientes tratados se benefician de recibir tratamientos complementarios después de la cirugía.

Un método muy conocido de expresar la diferencia entre el grupo control y el experimental es calcular la reducción proporcional en los fracasos terapéuticos. Por ejemplo, la reducción proporcional en la mortalidad es la diferencia de la supervivencia entre los dos grupos en un intervalo dividida por el porcentaje de pacientes que han fallecido en el grupo control en el mismo intervalo. Para la misma reducción proporcional en la mortalidad, la diferencia absoluta en la supervi-vencia varía enormemente; suele ser mayor para grupos de pacientes con mayor riesgo de muerte (p. ej., pacientes con ganglios positivos, comparado con ganglios negativos). Para calcular el aumento propor-cional de la supervivencia, la diferencia absoluta entre las curvas del grupo control y el experimental en un intervalo determinado se divide por el total de supervivientes en el grupo experimental (asumiendo que es mayor). Para grupos con una supervivencia escasa, pequeñas diferencias absolutas conducen a cifras más grandes de incremento porcentual en la supervivencia.


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BiBliogrAfíA seleccionADAClarke M, Collins R, Darby S, et al: Early Breast Cancer Trialists’ Co-llaborative Group (EBCTCG): Effects of radiotherapy and of differen-ces in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 366:2087-2106, 2005.

Análisis de revisión por parte del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group que muestra el beneficio de la radioterapia para la supervivencia en pacientes con cáncer de mama.

Domchek S, Friebel TM, Singer CF, et al: Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 304:967-975, 2010.

Primer estudio que demostró el beneficio para la supervivencia de la cirugía reductora del riesgo en portadores de mutaciones en el BRCA1 y BRCA2.

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recu-rrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-1717, 2005.

Análisis de revisión por parte del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group que muestra el beneficio de la quimioterapia y el tratamiento hor-monal para la supervivencia según el estadio de la enfermedad y el estado de los receptores hormonales.

Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90:1371-1388, 1998.

Primera descripción de un estudio aleatorizado para la prevención del cáncer de mama en una población de alto riesgo. Se evaluó el riesgo de las pacientes mediante el modelo de Gail y se las asignó aleatoriamente a recibir tamoxifeno o placebo durante 5 años. El uso del tamoxifeno reducía la incidencia del cáncer de mama en aproximadamente un 50%.

Fisher B, Jeong JH, Anderson S, et al: Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med 347:567-575, 2002.

Artículo que no muestra diferencias en la supervivencia entre la mastecto-mía radical y la mastectomía total con o sin radioterapia.

Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twenty-year follow-up of a rando-mized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347:1233-1241, 2002.

Estudio aleatorizado que no muestra diferencias en la supervivencia en-tre la mastectomía total y la cirugía conservadora de la mama con o sin radioterapia.

Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. JAMA 305:569-575, 2011.

Estudio aleatorizado que muestra la ausencia de beneficios del vaciamiento axilar completo en pacientes seleccionadas en estadios iniciales con gan-glios linfáticos centinela positivos.

Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, et al: Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med 353:229-237, 2005.

Factores de riesgo identificados para el desarrollo de cánceres de mama tras un diagnóstico de enfermedad benigna mamaria, de acuerdo con la clasificación histológica y los antecedentes familiares.

Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node negative patients with breast cancer: Overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 11:927-933, 2010.

Estudio aleatorizado de la disección del ganglio linfático centinela compa-rado con el vaciamiento axilar en cánceres de mama en estadios iniciales. No se encontraron diferencias en la supervivencia global ni tampoco en las recidivas locorregionales entre las pacientes sometidas a la cirugía del ganglio centinela y aquellas otras a las que se les realizó el vaciamiento axilar habitual.

Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406:747-752, 2000.

Primera descripción de los subtipos moleculares del cáncer de mama mediante el análisis con micromatrices.

Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321-333, 2002.

Demuestra los riesgos y los beneficios del tratamiento hormonal sus-titutivo en mujeres posmenopáusicas. Seguimiento a largo plazo de las participantes en la Women’s Health Initiative.

Weaver DL, Ashikaga T, Krag DN, et al: Effect of occult metastases on sur-vival in node-negative breast cancer. N Engl J Med 364:412-421, 2011.

Demostró que las metástasis ocultas identificadas en ganglios linfáticos centinela de pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales carecen de importancia clínica.

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