dosificaciÓn de fÁrmacos en paciente con aki
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DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTE CON AKI
Dra. Ana Navas Metge Area de Crítics Hospital de Sabadell
22 febrero 2017
“DIALYTRAUMA” Checklist
Decálogo dosificación antibióticos
OPTIMAL ANTIBIOTIC THERAPY
OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS!!
• Paciente crítico: – Inestabilidad HDCA. – Aumento gasto cardíaco. Monitorizar – Aumento volumen distribución. niveles!!! – Unión a proteínas. – Alteración perfusión renal y hepática.
• Dosis insuficientes!!!! .
DOSIFICACIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN PACIENTE CON AKI
Dra. Ana Navas Metge Area de Crítics Hospital de Sabadell
22 febrero 2017
INTERACCIÓN INSUFICIENCIA RENAL Y MEDICAMENTOS
INFRADOSIFICACIÓN
PACIENTE GRAVE!
SOBREDOSIFICACIÓN
TOXICIDAD!!
INTERACCIÓN TCRR Y FÁRMACOS
SOBREDOSIFICACIÓN
TOXICIDAD!!
INFRADOSIFICACIÓN
PACIENTE GRAVE!
Descenso de niveles plasmáticos de antibióticos, anticomiciales, antiarrítmicos, nutrición y moléculas endógenas no tóxicas.
Necesidad de corregir dosis durante las TCRR
DOSIFICACIÓN DINÁMICA!!!!!
CONCEPTOS BÁSICOS
• FARMACOCINÉTICA (absorción, metabolización, distribución y excreción de un fármaco). – Aclaramiento extracorpóreo, Tamaño molecular, Unión a
proteínas, Carga eléctrica del fármaco, Sieving coefficient, Volumen de distribución, Interacciones membrana-fármaco.
• FARMACODINÁMICA (relación entre la concentración del ATB y su efecto antibacteriano) – CMI: Concentración mínima inhibitoria – Cmax: Concentración máxima del antibiótico después de
la dosis (pico). – Cmin: Concentración mínima del antibiótico antes de la
nueva dosis (valle). – ABC: Area bajo la curva de la concentración plasmática vs
tiempo (0-24h).
Clasificación de los antibióticos por farmacodinámica
• Concentración dependientes (tiempo independientes) – A mayor concentración alcanzada (pico o Cmax) mayor
rapidez y actividad antibacteriana (muerte del microorganismo)
• Aminoglucósidos, quinolonas, metronidazol, glucopéptidos
– Cmax/CMI – ABC/CMI
• Tiempo dependientes (concentración independientes) – La actividad antimicrobiana depende del tiempo que la
concentración libre del antibiótico está por encima de la CMI
• Betalactámicos, clindamicina, oxazolidinonas (linezolid), macrólidos, glucopéptidos
– % t >CMI
DETERMINANTES DE LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS MEDIANTE TRR
q Dependientes del paciente q Medio interno q Tratamiento con otros fármacos q Aclaramiento efectivo
q Dependientes de la molécula q Volumen de distribución q Fracción unida y no unida a proteínas q Peso molecular q Carga iónica q Sieving coefficient
q Dependientes de la TCRR q Permeabilidad de la membrana y área del filtro. q Capacidad de adsorción q Depósito de proteínas q Convección y/o difusión.
DEPENDIENTES DEL PACIENTE ACLARAMIENTO EXTRACORPÓREO
• Aclaramiento de una molécula (ClCr): volumen corporal liberado de esa molécula por unidad de tiempo.
• Cl = Clrenal + Clno renal (saliva, piel, circuito enterohepático)
• Si TCRR = • Diversos factores afectan el aclaramiento pero el
mejor indicador= Fórmula de la FEC. • Si FEC > 25% significativa a la hora de calcular
dosis de fármacos.
DEPENDIENTES DE LA MOLÉCULA TAMAÑO MOLECULAR
• Determinante menor. • La mayoría fármacos PM < 1500
daltons (poro membrana TCRR 40-60000 daltons).
UNIÓN A PROTEINAS
• Alfa (α) = – fracción no unida a proteínas. – fracción farmacológicamente activa,
metabolizable y excretable. – Se elimina mediante TCRR. – Se correlaciona bien con S (Sieving
Coefficient). • Determinante mayor!! (las proteinas no pasan las
membranas).
Cl EC = S x QUF Cl EC = α x QUF
CARGA ELÉCTRICA DEL FÁRMACO
• Determinante menor. • Proteínas cargadas negativas (albúmina) que
captan cationes= transporte TM. • No correspondencia α y S.
– Ej= Gentamicina (policatiónica) α= 0.95, S= 0.8
SIEVING COEFFICIENT (S)
• Determinante mayor. • Proporción de una determinada molécula
que atraviesa una determinada membrana.
• S = 0 -1. Si 1 paso libre. • Determinante principal es α (fracción no
unida a proteínas). De esta forma= S = α
DETERMINANTE MAYOR!!
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
• Relación entre la cantidad de fármaco en el organismo y la concentración plasmática del mismo.
• Condicionado por la unión del fármaco a proteínas y la salida del fármaco del interior vascular.
• A mayor Vd, menor es la proporción de fármaco en el compartimento central:
• Menos eliminación mediante TCRR. • Se ve afectado por el estado del paciente. • Determinante mayor!!!
Vd
• Mayor determinante de la dosis de carga de un fármaco.
Dcarga= [F]deseada x Vd x kg
Estudios prospectivos y multicéntricos.
Pacientes con shock séptico o sepsis grave.
80 pacientes.
Objetivos terapeúticos:
*75% Meropenem
*28% Ceftazidima
*16% Cefepime
*44% Tazocel
Si IRA mejores niveles Tazocel
74 pacientes
1ª dosis amikacina (25 mg/kg)
1/3 pacientes presentaban concentraciones insuficientes.
• Fármacos con un elevado volumen de distribución (> 1l/kg)
• Fármacos con una elevada unión a proteínas (>80%) – Sieving < 1
Pobre eliminación por TCRR
Características de los antibióticos
DEPENDIENTES DE LA TCRR
INTERACCIÓN MEMBRANA FÁRMACO
• Transporte adsortivo. Ej: Adsorción de aminoglucósidos
por AN69. (tobramicina) • Determinante menor.
TORAYMYXIN PMX-20R
DEPÓSITO DE PROTEÍNAS EN LA MEMBRANA
• Depósito de proteínas PTM. – Aumento de la presión osmótica de las
membranas que aumenta la difusión. – Aumento de presión oncótica con
descenso de la producción de ultrafiltrado.
• Determinante menor.
ÁREA DE FILTRO Y TCRR APLICADA • A mayor superfície membrana:
– Mayor convección, difusión y adsorción.
• CONVECCIÓN= – Eliminación moléculas de PM elevado (50000 Da). – Limitación: tamaño poros de la membrana.
• DIFUSIÓN= – Eliminación moléculas de PM inferior a 500 Da. – Limitación: Flujo de sangre (Qs) y de dializador (Qd). Ø A mayor PM disminuye la importancia del flujo de sangre y dializador y
aumenta la del flujo de ultrafiltrado.
Ø Modificaciones de la TCRR en cuanto a Qs, UF y Qd modificarán el ClEC de 10 a 50 ml/min ajuste de dosis de fármacos!!
Cl = S x Quf (ml/min)
Cl = Sd x Qd(ml/min)
Factores que aumentan el aclaramiento del antibiótico por TDER
• Clearance del antibiótico sea principalmente renal • Un volumen de distribución bajo. • Una pobre unión a proteínas. (S =1) • PM bajo. • Dosis ultrafiltrado elevadas.
Excepciones: - Ceftriaxone y oxacilina son hidrosolubles, pero la eliminación es principalmente biliar - Quinolonas son liposolubles pero se eliminan principalmente por el riñón, por lo que se verán afectadas por las TDER.
ESCENARIOS
1. Paciente grave con insuficiencia renal aguda o crónica que no precisa terapia sustitutiva.
2. Paciente grave con insuficiencia
renal aguda o crónica agudizada que precisa TCRR.
EN AMBOS ESCENARIOS….. • Retirar fármacos potencialmente nefrotóxicos, si
es posible. (vancomicina, aminoglicósidos, quimioterápicos, antifúngicos,..)
• Evitar exploraciones complementarias con
contraste yodado, si es posible. En caso de ser necesaria la exploración asegurar la hidratación del paciente. (1500 ml/24 h).
ESCENARIO 1. PACIENTE CON IRA SIN TCRR
Cálculo del aclaramiento de creatinina
• Ecuaciones de estimación del filtrado glomerular: *Fórmula de Cockroft-Gault
– Varones: ClCr = (140-edad) x peso real /72 + Cr sérica – Mujeres: ClCr = (140-edad) x peso real / 72 + Cr sérica x
0,85 *CKD-EPI.
• Cl cr (ml/min) = [Cr en orina (mg/dl) x volumen (ml)] / [Cr en suero (mg/dl) x tiempo (1440 min).
Cambios farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia renal
• Aumento del volumen de distribución (Vd), principalmente de los antibióticos hidrosolubles.
• Reducción en la fracción del antibiótico unido a proteínas.
• Disminución del aclaramiento sistémico por la insuficiencia renal.
• Paciente crónico con HDI ≠ paciente crítico con IRA. • Factores a considerar en el pac. crítico sometido a
TCRR: – Paciente= Volumen distribución, unión a proteinas, peso, función
renal residual, función hepática. – TCRR= modo y dosis de terapia, flujo arterial, tipo de membrana
y superfície, sieving molécula, coagulación filtro frecuente, adsorción membrana,…
– Farmacodinamia – microbios multiresistentes.
ESCENARIO 2. PACIENTE CON IRA CON TCRR.
Ajuste de la dosificación de ATB durante la aplicación de TCRR
• Posibilidades de ajuste: – Aumento de la dosis. – Reducción del intervalo. – Para fármacos sin riesgo tóxico: contemplar la
opción de dosis más alta y aumentarla en un 30% para evitar el riesgo de infradosificación. (Nefrorràpid 2012)
• Antibióticos tiempo-dependientes (t>CIM) – Preferentemente mantener el intervalo y modificar las
dosis. • Antibióticos concentración-dependientes (Cmax/CIM)
– Sería mejor mantener la dosis y modificar el intervalo
DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN TCRR
1-. Dosis de carga: no modificarla!!. 2-. Dosis de mantenimiento:
precisa ajuste. Cómo???
1-. Bibliografía/libros referencia
• Elevada variedad según bibliografía. • Dosis TCRR variables. • Pacientes diferentes.
• Revisión bibliografía hasta abril 2011 sobre las dosis de ATB antipseudomónicos utilizados en pacientes con TRR. (betalactámicos, quinolonas, aminoglucósidos y colistina).
HFVVC HDFVVC
Tazocel 2 gr/8 h o 4 gr/12 h 4 gr/6-8 h Ceftazidima 1 gr/24 h 2 gr/8h Cefepime 1 gr/12 2 gr/12 h Imipenem 500 mg/12 h 500 mg/8-12 h Meropenem 500 mg/8 h 1 gr/12, 500 mg/6h, 1gr/8 h Ciprofloxacino 400 mg/24h 400 mg/24 h Levofloxacino 250 mg/24 h 250 mg/24h Aminogluc/ Colistina
Faltan datos Faltan datos
Gran variabilidad en los estudios
DOCUMENTO DE CONSENSO DEL GTDE
2-. Dosificación basada en el aclaramiento de creatinina
• Aclaramiento renal= filtración glomerular
excreción tubular reabsorción tubular.
• Aclaramiento por TCRR= “filtración glomerular”.
Extrapolable sólo en fármacos con aclaramiento igual al de la inulina (sobre o infradosificación)
3-. Dosificación por niveles plasmáticos
• Método ideal para fármacos con ventana terapeútica estrecha (aminoglucósidos y vancomicina).
D= (Cdeseada-Cactual) x Vd x kg
• No de forma rutinaria en todos los hospitales.
4-. Dosificación según la fracción de aclaramiento
Tablas en Libros Farmacología
Ejemplos:
FARMACODINÁMICA!!
TAKE HOME MESSAGE • Valorar diariamente el aclaramiento del
paciente y revisar la medicación que está recibiendo.
• Retirar nefrotóxicos si es posible. • Dosis inicial ATB no modificarla!!! (24 h) • Dosis mantenimiento en TCRR = dosis
habituales en paciente sin AKI!!! (incluso si fármaco es seguro aumentar dosis 30%)
• Dosificar mediante niveles plasmáticos (si se puede)
• Pacientes graves!!! No permitir infradosificación!!!.
