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1/5/2015 DOFDiarioOficialdelaFederacin
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DOF:20/09/2013
NORMAOficialMexicanaNOM177SSA12013,Queestablecelaspruebasyprocedimientosparademostrarqueunmedicamentoesintercambiable.RequisitosaquedebensujetarselosTercerosAutorizadosquerealicenlaspruebasdeintercambiabilidad.Requisitospararealizarlosestudiosdebiocomparabilidad.RequisitosaquedebensujetarselosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicenlaspruebasdebiocomparabilidad.
AlmargenunselloconelEscudoNacional,quedice:EstadosUnidosMexicanos.SecretaradeSalud.MIKELANDONIARRIOLAPEALOSA,ComisionadoFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitariosyPresidentedel
ComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,confundamentoenlosartculos39,delaLeyOrgnicadelaAdministracinPblicaFederal4,delaLeyFederaldeProcedimientoAdministrativo3o.,fraccionesXXIVyXXV,17bis,fraccionesIIIyVI,100,102,194,194bis,195,214,221,222,222Bis,257,258,259,260,fraccinI,376,376Bisy391Bis,delaLeyGeneraldeSalud3o.,fraccinXI,38,fraccinII,40,fraccionesI,V,XIyXII,41,43y47,fraccinIV,delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin2o.,fraccionesVIIbis2yXIIIbisI,11,72,73,100,122,177Bis1,177Bis2,177Bis3,177Bis4,177Bis5y211,delReglamentodeInsumosparalaSalud28,delReglamentodelaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin2o.,ApartadoC,fraccinX,36y37,delReglamentoInteriordelaSecretaradeSaludy3,fraccionesI,literalbyII,10,fraccionesIVyVIII,delReglamentodelaComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios,y
CONSIDERANDO
Queen cumplimiento a lo previsto en el artculo 46, fraccin I, de la LeyFederal sobreMetrologa yNormalizacin, elSubcomitde Insumospara laSaludpresentel 10deabril de2013alComitConsultivoNacional deNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,elanteproyectodeestaNorma.
Queconfechadel6demayode2013,encumplimientodelacuerdodelComitydeloprevistoenelartculo47,fraccinI,delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin,sepublicenelDiarioOficialdelaFederacinelproyectodelapresenteNorma, a efecto de que dentro de los siguientes sesenta das naturalesposteriores a dicha publicacin, los interesadospresentarnsuscomentariosalComitConsultivoNacionaldeNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario.
Queconfechaprevia,fuepublicadaenelDiarioOficialdelaFederacin,larespuestaaloscomentariosrecibidosporelmencionadoComit,enlostrminosdelartculo47,fraccinIII,delaLeyFederalsobreMetrologayNormalizacin.
Que en atencin a las anteriores consideraciones, contando con la aprobacin del Comit Consultivo Nacional deNormalizacindeRegulacinyFomentoSanitario,hetenidoabienexpediryordenarlapublicacinenelDiarioOficialdelaFederacindela:
NORMAOFICIALMEXICANANOM177SSA12013,QUEESTABLECELASPRUEBASYPROCEDIMIENTOSPARADEMOSTRARQUEUNMEDICAMENTOESINTERCAMBIABLE.
REQUISITOSAQUEDEBENSUJETARSELOSTERCEROSAUTORIZADOSQUEREALICENLASPRUEBASDEINTERCAMBIABILIDAD.REQUISITOSPARAREALIZARLOSESTUDIOSDE
BIOCOMPARABILIDAD.REQUISITOSAQUEDEBENSUJETARSELOSTERCEROSAUTORIZADOS,CENTROSDEINVESTIGACINOINSTITUCIONESHOSPITALARIASQUEREALICENLASPRUEBAS
DEBIOCOMPARABILIDAD
PREFACIO
EnlaelaboracindelapresenteNormaparticiparonlassiguientesinstitucionesyorganismos:SECRETARADESALUD.COMISINFEDERALPARALAPROTECCINCONTRARIESGOSSANITARIOS.ComisindeAutorizacinSanitaria.ComisindeControlAnalticoyAmpliacindeCobertura.ComisindeOperacinSanitaria.ComisindeFomentoSanitario.ComisindeEvidenciayManejodeRiesgos.CoordinacinGeneralJurdicayConsultiva.CONSEJODESALUBRIDADGENERAL.ComisinInterinstitucionaldelCuadroBsicodeInsumosdelSectorSalud.GrupodeexpertosenpruebasdeIntercambiabilidad.INSTITUTOMEXICANODELSEGUROSOCIAL.DivisinInstitucionaldeCuadrosBsicosdeInsumosparalaSalud.
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INSTITUTOPOLITCNICONACIONAL.CentrodeInvestigacinydeEstudiosAvanzados.EscuelaNacionaldeCienciasBiolgicas.EscuelaSuperiordeMedicina.INSTITUTODESEGURIDADYSERVICIOSSOCIALESDELOSTRABAJADORESDELESTADO.DireccinMdica.CuadrosBsicos.INSTITUTONACIONALDEENFERMEDADESRESPIRATORIASISMAELCOSOVILLEGAS.UnidaddeInvestigacinenFarmacologa.UNIVERSIDADNACIONALAUTNOMADEMXICO.FacultaddeQumica.FacultaddeMedicina.COMISINPERMANENTEDELAFARMACOPEADELOSESTADOSUNIDOSMEXICANOS.CMARANACIONALDELAINDUSTRIAFARMACUTICA.ACADEMIANACIONALDECIENCIASFARMACUTICAS,A.C.ASOCIACINFARMACUTICAMEXICANA,A.C.COLEGIONACIONALDEQUMICOSFARMACUTICOSBILOGOSMXICO,A.C.PRODUCCINQUMICOFARMACUTICA,A.C.ASOCIACINMEXICANADELABORATORIOSFARMACUTICOS.ASOCIACINMEXICANADETERCEROSAUTORIZADOSPARALAINTERCAMBIABILIDADDEMEDICAMENTOS,A.C.AxisClinicalsLatina,S.A.deC.V.CentrodeEstudiosdeBioequivalencia,A.C.ClnicadeEnfermedadesCrnicasydeProcedimientosEspeciales,S.C.InvestigacinFarmacolgicayBiofarmacutica,S.A.P.I.deC.V.Ipharma,S.A.deC.V.LaboratoriosClnicosdePuebladeBioquivalencia,S.A.deC.V.QuallyCorporacin,S.A.deC.V.RedFARMED.
NDICE
0.Introduccin1.Objetivos2.Campodeaplicacin3.Referencias4.Definiciones5.Smbolosyabreviaturas6.CriteriosyrequisitosgeneralesdeIntercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)7.Criterios y requisitos para la evaluacin de perfiles de disolucin como prueba de intercambiabilidad para formas
farmacuticasdeliberacininmediata8.Criteriosyrequisitospararealizarpruebasdeintercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)enhumanos9.Criteriosyrequisitosparaelanlisisdemuestrasbiolgicasdeunestudiodebiodisponibilidadobioequivalencia10.CriteriosyrequisitosparalosTercerosAutorizadosquerealicenlosestudiosdeintercambiabilidad.11.CriteriosyrequisitosparalosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicen
losestudiosdebiocomparabilidad12.Concordanciaconnormasinternacionalesymexicanas13.Bibliografa14.ObservanciadelaNorma15.ProcedimientodeEvaluacindelaConformidad
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16.VigenciaAPNDICEANORMATIVO.PROTOCOLOSCLNICOSPARAESTUDIOSDEINTERCAMBIABILIDAD.APNDICEBNORMATIVO.INFORMEFINALDEUNESTUDIODEINTERCAMBIABILIDAD.APNDICECNORMATIVO.ANLISISESTADSTICODEESTUDIOSDEBIOEQUIVALENCIA.APNDICEDNORMATIVO.PROTOCOLOPARAPERFILESDEDISOLUCIN.APNDICE E NORMATIVO. INFORME FINAL EN UN ESTUDIO DE INTERCAMBIABILIDAD POR PERFILES DE
DISOLUCIN.APNDICEFNORMATIVO.CONTENIDODELINFORMEFINALDEASEGURAMIENTODECALIDAD.APNDICEGNORMATIVO.LISTADEPROCEDIMIENTOSNORMALIZADOSDEOPERACIN.APNDICEHNORMATIVO.FORMATODEPROTOCOLOCLNICOPARAESTUDIOSDEBIOCOMPARABILIDAD.APNDICEINORMATIVO.FORMATOSDEPROTOCOLOPRECLNICO.0.IntroduccinEn la actualidad existen medicamentos con categora de genricos los cuales deben de cumplir con pruebas de
intercambiabilidad, as como medicamentos biotecnolgicos biocomparables que deben cumplir con pruebas debiocomparabilidad.
Losmedicamentosconlacategoradegenricos,sonlasespecialidadesfarmacuticasquecumplenconlaspruebasdeintercambiabilidadsealadasporelConsejodeSalubridadGeneral.
Paraestablecerlaintercambiabilidaddelosmedicamentosgenricosesnecesariorealizar,demaneracientfica,pruebasquedemuestrenquestossonequivalentesconrespectoalmedicamentodereferenciadentrodeunintervalodefinido.Entrelasprincipalespruebas,estnlasdebiodisponibilidad,bioequivalencia,ylacomparacindeperfilesdedisolucin,lascualesestn incluidas en esta Norma. Para asegurar la validezde los estudios, es necesario que stos se realicen de maneracientfica y tcnica, as comocon calidad y enapego a la regulacin, por TercerosAutorizados especficamente para estepropsito,queseancapacesdedemostrarsucompetenciatcnicaycumpliendoconloestablecidoenestaNormayenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
Los medicamentos biotecnolgicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnolgicos de prueba quedemuestranserbiocomparablesconunmedicamentobiotecnolgicodereferencia.
Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos biotecnolgicos se requieren llevar a cabo pruebas quedemuestrensuseguridad,eficaciaycalidad.Paraefectosdeloanterior,laSecretaraconbaseen laopinindelComitdeMolculasNuevas,previaconsultaquesterealicealSubcomitdeevaluacindeproductosbiotecnolgicosdeterminarlaspruebas de biocomparabilidad caso por caso.Para asegurar la validez de las pruebas preclnicas, clnicas y analticas esnecesarioquestasserealicen,demaneracientfica,tcnica,concalidadyapegoalaregulacin,porTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasqueseancapacesdedemostrarsucompetenciatcnicaycumpliendoconloestablecidoenestaNormayenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
1.ObjetivosEstaNormaestableceloscriteriosyespecificacionesquedebenobservarseen:1.1 La realizacin de las pruebas para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genricos, as como los
requisitosaquedebernsujetarselosTercerosAutorizadosquellevenacabodichaspruebas.1.2Larealizacindelaspruebasparademostrarlabiocomparabilidaddelosmedicamentosbiotecnolgicos,ascomolos
requisitosaquedebernsujetarselosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquellevenacabodichaspruebas.
2.Campodeaplicacin2.1 Esta Norma es de observancia obligatoria, en todo el territorio nacional, para todos los TercerosAutorizados que
realicenlaspruebasparademostrarlaintercambiabilidad.Laspruebasdebernrealizarseenterritorionacionalconpoblacinmexicana.
2.2EstaNormaesdeobservanciaobligatoria,entodoelterritorionacional,paratodoslosTercerosAutorizados,CentrosdeInvestigacinoInstitucionesHospitalariasquerealicenlaspruebasparademostrarlabiocomparabilidad.Laspruebasdebernrealizarseenterritorionacionalconpoblacinmexicana.
3.ReferenciasParalacorrectaaplicacindeestaNormaesnecesarioconsultarlassiguientesnormasoficialesmexicanasolasquelas
sustituyan:3.1NormaOficialMexicanaNOM004SSA32012,Delexpedienteclnico.3.2NormaOficialMexicanaNOM007SSA32011,Paralaorganizacinyfuncionamientodeloslaboratoriosclnicos.3.3NormaOficialMexicanaNOM008SCFI2002,SistemaGeneraldeUnidadesdeMedida.3.4 Norma Oficial Mexicana NOM012SSA32012, Que establece los criterios para la ejecucin de proyectos de
investigacinparalasaludensereshumanos.
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3.5 Norma Oficial Mexicana NOM016SSA32012, Que establece las caractersticas mnimas de infraestructura yequipamientodehospitalesyconsultoriosdeatencinmdicaespecializada.
3.6 Norma Oficial Mexicana NOM019STPS2011, Constitucin, integracin, organizacin y funcionamiento de lascomisionesdeseguridadehigiene.
3.7NormaOficialMexicanaNOM026STPS2008,Coloresysealesdeseguridadehigiene,eidentificacinderiesgosporfluidosconducidosentuberas.
3.8NormaOficialMexicanaNOM036SSA22012,Prevencinycontroldeenfermedades.Aplicacindevacunas,toxoides,faboterpicos(sueros)einmunoglobulinasenelhumano.
3.9NormaOficialMexicanaNOM051ZOO1995,Tratohumanitarioenlamovilizacindeanimales.3.10 Norma Oficial Mexicana NOM052SEMARNAT2005, Que establece las caractersticas, el procedimiento de
identificacin,clasificacinyloslistadosdelosresiduospeligrosos.3.11 Norma Oficial Mexicana NOM054SEMARNAT1993, Que establece el procedimiento para determinar la
incompatibilidad entre dos o ms residuos considerados como peligrosos por la Norma Oficial Mexicana NOM052SEMARNAT1993.
3.12NormaOficialMexicanaNOM059SSA12013,Buenasprcticasdefabricacindemedicamentos.3.13NormaOficialMexicanaNOM062ZOO1999, Especificaciones tcnicas para la produccin, cuidado y uso de los
animalesdelaboratorio.3.14NormaOficial Mexicana NOM073SSA12005, Estabilidad de frmacos ymedicamentos (modifica a laNOM073
SSA11993,Estabilidaddemedicamentos,publicadael3deagostode1996).3.15 Norma Oficial Mexicana NOM087SEMARNATSSA12002, Proteccin ambiental Salud ambiental Residuos
peligrososbiolgicoinfecciososClasificacinyespecificacionesdemanejo.3.16NormaOficialMexicanaNOM164SSA12013,Buenasprcticasdefabricacinparafrmacos.3.17NormaOficialMexicanaNOM176SSA11998,Requisitossanitariosquedebencumplirlosfabricantes,distribuidores
yproveedoresdefrmacosutilizadosenlaelaboracindemedicamentosdeusohumano.3.18NormaOficialMexicanaNOM206SSA12002,Regulacinde losserviciosdesalud.Queestableceloscriteriosde
funcionamientoyatencinenlosserviciosdeurgenciasdelosestablecimientosdeatencinmdica.3.19NormaOficialMexicanaNOM220SSA12012,Instalacinyoperacindelafarmacovigilancia.4.DefinicionesParaefectosdeestaNormaseentiendepor:4.1Aditivo,atodasustanciaqueseincluyaenlaformulacindelosmedicamentosyqueactecomovehculo,conservador
omodificadordealgunadesuscaractersticasparafavorecersueficacia,seguridad,estabilidad,aparienciaoaceptabilidad.4.2Alternativafarmacutica,a losproductosqueseadministranpor lamismava,contienen lamismadosismolardel
frmaco(s)osustancia(s)activa(s)quepuedendiferirenlaformafarmacutica(tabletasocpsulas),enlaformaqumicadelfrmacoosustanciaactiva (diferentessales,diferentessteres)oenambas y que cumplen con lasespecificacionesde laFEUM.(Lacualdebedeserpreviamenteautorizadaporlaautoridadsanitaria).
4.3Aseguramientodecalidad,aunsistemaplaneadodeactividadesqueprovee lacertezadeque losproductosy losservicios cumplen los requisitos de calidad y proporciona los elementos para la mejora continua. Esencialmente, elaseguramiento de calidad describe losmedios para hacer cumplir los estndaresdel control de calidad y se utiliza paraconfirmarqueunsistemaeseficaz.
4.4Biodisponibilidad,alaproporcindefrmacoqueseabsorbealacirculacingeneraldespusdelaadministracindeunmedicamentoyeltiempoquerequiereparahacerlo.
4.5Biodisponibilidadcomparativa,alarelacinentrebiodisponibilidadesdedosformasfarmacuticasadministradasporvaextravascular.
4.6 Bioequivalencia, a la relacin entre dos equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas cuando al seradministradosbajocondicionessimilaresproducenbiodisponibilidadessemejantes.
4.7 Biofrmaco, a toda substancia que haya sido producida por biotecnologa molecular, que tenga actividadfarmacolgica, que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas y biolgicas y que rena las condiciones para serempleadacomoprincipioactivodeunmedicamentobiotecnolgico.
4.Bioterio,alconjuntode instalaciones,mueblese inmueblesdestinadosalalojamientoymanutencindeanimalesdelaboratorioduranteunaovariasdelasfasesdesuciclovitalestoes,nacimiento,desarrollo,reproduccinymuerte.
4.9BuenasPrcticasClnicas, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre s, destinadas a regir losestudiosclnicosdesuertequesudiseo,ejecucinyelcorrespondiente informesobrelasactividades realizadasofrezcangaranta pblica que los datos son confiables y que los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos han sidodebidamenteprotegidos.
4.10BuenasPrcticasdeLaboratorio,alconjuntodereglas,procedimientosoperacionalesyprcticasestablecidasparaasegurarlacalidadeintegridaddelasactividadesrealizadasenellaboratorioydelosdatosanalticosobtenidosdeensayosopruebas.
4.11Calibracin, a lademostracindequeun instrumentoparticularodispositivoproduce resultadosdentrode lmites
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especificados,encomparacincon losproducidosporunareferenciaoestndar trazablesobreun intervalodemedicionesestablecido.
4.12 Calificacin de la ejecucin o desempeo de los equipos, a la evidencia documentada de que los equipos sedesempeancumpliendoloscriteriosdeaceptacinpreviamenteestablecidos.
4.13 Calificacin operacional de los equipos, a la evidencia documentada que demuestra que los equipos operanconsistentemente,deacuerdoalasespecificacionesdediseoestablecidas.
4.14Calificacindelainstalacindelosequipos,alaevidenciadocumentadadequelosequipossehan instaladodeacuerdoalasespecificacionesdediseopreviamenteestablecidas.
4.15Cegado,aldesconocimientodepacientesy/oinvestigadoresdesilossujetosestnrecibiendolasintervencioneseninvestigacinolasdecontrol(oestndar)enunensayoclnico.
4.16CentrosdeInvestigacin,atodasaquellasinstitucionesquerealiceninvestigacinenelreadelasalud.4.17Certificadodeanlisis,al resumende los resultadosobtenidosde lasdeterminacionesefectuadasamuestrasde
productos,materiasprimas,materialesocualquierotro insumo,queincluya lasreferenciasde losmtodosdeanlisisodepruebautilizadosy ladeterminacindelcumplimientoaespecificacionespreviamenteestablecidas,avaladopor lapersonaautorizada.
4.18 Certificado de Buenas Prcticas de Fabricacin, al documento emitido por la Autoridad Sanitaria de un pas,posterioraunavisitadeverificacinsanitariarealizadaaunestablecimiento,paraconfirmarsuestadodecumplimientodelasBuenasPrcticasdeFabricacinconformealmarcoregulatoriosanitarioaplicable.
4.19ComitdeBioseguridad,alencargadodedeterminarynormaralinteriordelestablecimientoelusoderadiacionesionizantesodetcnicasdeingenieragentica,conbaseenlasdisposicionesjurdicasaplicables.
4.20ComitdeticaenInvestigacin,alresponsabledeevaluarydictaminar losprotocolosdeinvestigacinenseres
humanos, formulando lasrecomendacionesdecarcterticoquecorrespondan,ascomodeelaborar lineamientosyguasticasinstitucionalesparalainvestigacinensalud,debiendodarseguimientoasusrecomendaciones.
4.21ComitdeInvestigacin,alresponsabledeevaluarydictaminarlosprotocolosdeinvestigacinensereshumanos,formulandolasrecomendacionesdecarctercientficoquecorrespondan.
4.22Comit Internopara el cuidadoyusode los animalesde laboratorio, al que tiene como funcin el asegurar laexistencia de unmecanismo institucional encargado de revisar que el cuidado y uso de losanimales de laboratorio conpropsitosdeinvestigacin,pruebasy/oenseanzaseademaneraapropiadayhumanitaria.
4.23 Comit de Molculas Nuevas, al rgano auxiliar de consulta y opinin previa a las solicitudes de registros demedicamentosydemsinsumosparalasaludqueseanpresentadosantelaSecretarayquepuedancontenerunamolculanuevaentrminosdelReglamentodeInsumosparalaSaludylanormatividadaplicableenlamateria.
4.24Concentracin,alacantidaddelfrmacopresenteenelmedicamentoexpresadacomopeso/peso,peso/volumenounidaddedosis/volumen.
4.25Confidencialidad,alagarantadenodivulgarlaidentidaduotrainformacindelossujetosdeinvestigacinsanosopacientes,conformealadisposicionesjurdicasaplicables,ascomolaidentidaddelosprofesionalesdelasalud,institucionesyorganismosque formulan lasnotificacionesde sospechade las reaccionesadversas.As comomantener confidencial lainformacinproporcionadaporelpatrocinador.
4.26Consentimiento informado, al acuerdo por escrito,mediante el cual el sujeto de investigacin o, en su caso, surepresentante legal autoriza su participacin en la investigacin, con pleno conocimiento de la naturaleza de losprocedimientosyriesgosalosquesesometer,conlacapacidaddelibreeleccinysincoaccinalguna.
4.27Contaminante,alasimpurezasindeseablesdenaturalezaqumicaomicrobiolgicaodemateriaextraa,introducidasa una materia prima, intermedio o frmaco durante la produccin, muestreo, empaque o reempaque, almacenamiento otransporte.
4.28Controldecalidad,aunsistemadeactividadesoperacionalesrutinariaspuestasenellugardondesedesarrollanlosprocesosparaidentificarycorregirlasdesviacionesdelosrequisitosestablecidos.
4.29Corridaanaltica,alconjuntodemuestrasanalizadasenformacontinua,bajolasmismascondicionesexperimentales.4.30Cromatogramaoespectrograma,alafiguragrficadelarespuestaanalticaderivadadelaaplicacindelatcnicay
elmtodoanalticocorrespondiente.4.31Curvadecalibracin,alconjuntodeconcentracionesquedescribenelintervaloenelcualsecuantificaelcompuesto
poranalizar.4.32 Denominacin Comn Internacional, al nombre que identifica una sustancia farmacutica o principio activo
farmacuticomedianteunnombrenicoqueesreconocidoanivelmundialyesdedominiopblico.4.33Documentofuente,alosdocumentos,datosyregistrosoriginalesoprimarios.4.34Efectodeacarreo,alefectogeneradoporlaaparicinoaumentodelasealdelanalitooestndarinternocausado
porlacontaminacindemuestrasanteriores.4.35Eficacia,algradoenqueunaintervencinotratamientooriginaunresultadoesperadoenciertascondiciones,medido
enelcontextodeunEnsayoClnicooPreclnicoControlado.
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4.36Enmiendaalprotocolo,aladescripcinescritadeunamodificacinoclarificacinformaldeunprotocolo.4.37Equivalente farmacutico, a la especialidad farmacutica con el mismo frmaco y forma farmacutica, con igual
concentracinopotencia,queutilizalamismavadeadministracinyquecumpleconespecificacionesfarmacopeicasuotrosestndaresinternacionales.Losaditivospuedenserdiferentesquelosdelmedicamentodereferencia.
4.38 Estabilidad, a la capacidad de un frmaco, biofrmaco o un medicamento de permanecer dentro de lasespecificacionesdecalidadestablecidas,enelenvasequelocontienedurantesuperiododevidatil.
4.39 Estabilidad a largo plazo, a la propiedad del compuesto por analizar en unamatriz biolgica, de conservar suscaractersticas, desde el momento del muestreo hasta el anlisis de todas las muestras as como reanlisis (en caso derealizarseesteltimo).
4.40Estudiodebiocomparabilidad,a laspruebas,ensayosyanlisisquesean indispensablesparademostrar queun
medicamentobiotecnolgicodepruebatienelasmismascaractersticasdecalidad,seguridadyeficaciadeunmedicamentobiotecnolgicodereferencia.
4.41Estudiosclnicos,alaspruebasrealizadasensereshumanosparademostrarlacalidad,seguridadyeficaciadelosmedicamentos.
4.42Estudiospreclnicos,alosestudiosinvitrooenanimalesparademostrarlacalidad,seguridadyeficaciadelproductoycuyosresultadospudieranserextrapoladosaloshumanos.
4.43Estudiopiloto,alestudioconcarcterexploratorio(descriptivo,comparativooinformativo),cuyoobjetivoesinvestigaroconocer lascaractersticas farmacocinticasy/oseguridaddeun frmacoen lapoblacinenestudio, paraestablecer losprocesos, los tiemposdemuestreo, sensibilidaddelmtodoanaltico, determinacindel nmerode sujetosparticipantesoalgunaotranecesidadconbasealosobjetivosdelestudio,quequedarndefinidosenunprotocoloclnicofinal.
4.44Exactitud,alaconcordanciaentreelvalorobtenidoexperimentalmenteyelvalordereferencia.4.45Expedienteclnico,alconjuntonicodeinformacinydatospersonalesdeunpaciente,queseintegradentrodetodo
tipo de establecimiento para la atencinmdica, ya sea pblico, social o privado, el cual, consta de documentos escritos,grficos,imagenolgicos,electrnicos,magnticos,electromagnticos,pticos,magnetopticosydecualquierotrandole,enlos cuales, el personal de salud deber hacer los registros, anotaciones, en su caso, constancias y certificacionescorrespondientesasuintervencinenlaatencinmdicadelpaciente,conapegoalasdisposicionesjurdicasaplicables.
4.46Formatodereportedecaso,aundocumentoimpreso,pticooelectrnicodiseadopararegistrartodalainformacinrequeridadelsujetodeinvestigacinaserreportadaalpatrocinador.
4.47Gestindecalidad,alasactividadescoordinadasparadirigirycontrolarunaorganizacinenlorelativoalacalidadyqueestconformadaporcuatroelementos:planificacin,control,aseguramientoymejoracontinuadelacalidad.
4.48Inactivacinviral,alareduccindelaactividadviral,causadapormodificacinqumicaofsica.4.49Inmunogenicidad,alacapacidaddeunasustanciadeinducirunarespuestainmune.4.50Instalacin,alasreas,losequiposylosserviciosdestinadospararealizarunaoperacinoprocesoespecfico.4.51 Intervalode trabajo, al intervalo de unmtodo analtico definido por las concentraciones comprendidasentre los
nivelessuperioreinferiordelcompuesto,enelcualsehademostradoqueelmtodoespreciso,exactoylineal.4.52Justificacin,alinformequecontienelosdatostcnicosylaevaluacindeprofesionalesexpertosquefundamentan
lasdecisionescorrespondientes.4.53Linealidad,alacapacidaddeunmtodoanaltico,enunintervalodetrabajo,paraobtenerunarespuestaproporcional
alaconcentracindelcompuestoenlamuestra.4.54LneaCelular,altipodepoblacincelularoriginadaporsubcultivosconsecutivosdeunapoblacincelularquepuede
seralmacenada.4.55 Lmite inferior de cuantificacin de la curva de calibracin,a la concentracinms baja del analito quepuede
medirsecumpliendoconlaprecisinyexactitud,determinadaenfuncindelasnecesidadesdecuantificacindelestudio.4.56Lmitesuperiordecuantificacinde la curvadecalibracin, a la concentracinmsalta del analito quepuede
medirseconlaprecisinyexactitud,determinadaenfuncindelasnecesidadesdecuantificacindelestudio.4.57Lote,alacantidaddeunfrmacoounmedicamento,queseproduceenunciclodefabricacinycuyacaracterstica
esencialessuhomogeneidad.4.58 Lote de produccin, es la cantidad de unidades producidas en un solo ciclo de fabricacin y destinado para
comercializacin.4.59Materialdereferencia,almaterialosustancia,enlacualunoomsvaloresdesuspropiedadessonsuficientemente
homogneosybiendefinidos,paraserutilizadosparacalibracindeaparatos,laevaluacindeunmtododemedicinoparaasignarvaloresamateriales.
4.60Matrizbiolgica,almaterialdeorigenbiolgicoenelcualseencuentraelanalitoofrmacodeinters.4.61 Medicamento biotecnolgico de prueba, al medicamento biotecnolgico proveniente de un lote escalado o de
produccin,quesefabriqueconformealasbuenasprcticasdefabricacin,cuyosprocedimientoshayansidovalidadosyquecumplancon losatributosdecalidadestablecidosen laFarmacopeade losEstadosUnidosMexicanos,cuandoenstanoaparezcalainformacin,podrrecurrirseaotrasfarmacopeasobibliografasreconocidasinternacionalmente.
4.62MedicamentoBiotecnolgicodereferencia,almedicamentobiotecnolgico innovadorqueseutilicede referencia
paraelregistrodemedicamentosbiotecnolgicosbiocomparablesyqueseareconocidocomotalporlaSecretaradeSalud.
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CuandoelmedicamentoBiotecnolgicoinnovadornoseencuentreregistradoenMxico,sepodrreconocercomotalaunmedicamentobiotecnolgicobiocomparablepreviamenteregistradoantelaSecretaradeSalud.
4.63Medicamentodeprueba,almedicamentoprovenientedeunlotedeproduccinodeuntamaonomenoral10%delmismocuandoste seamayora100000unidades,manteniendoel equipoyel procesodemanufactura, que se fabriqueconformealaNormaOficialMexicanaNOM059SSA12013,(vasepunto3.5,delcaptulodereferencias)yquecumplaconlosestndaresdecalidadoficialesestablecidosenlaFarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos.
4.64Medicamentodereferencia,almedicamentoindicadoporlaSecretaracomotal,quecuentaconelregistrodedichadependencia, que se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a los criterios establecidos en lasNormas.
4.65Mejoradelacalidad,aincrementarlacapacidaddecumplirconlosrequisitosestablecidos.4.66Muestrablanco,alamatrizbiolgicasinlaadicindelanalitoosustanciadeintersysinelestndarinterno.4.67Muestracero,alamatrizbiolgicaconlaadicindelestndarinterno.4.68Muestrascontrol,alasmuestrasdematrizadicionadaconelanalitoenconcentracinespecficausadaparavalidary
monitoreareldesempeodeunmtodoanaltico.4.69Muestracontrolbaja,alamuestradelamatrizadicionadadeanalitoenconcentracinequivalentehasta3vecesel
lmiteinferiordecuantificacin.4.70Muestracontrolmedia,alamuestrade lamatrizadicionadadeanalitoenconcentracin intermediaentremuestra
controlbajaylamuestracontrolalta.4.71 Muestra control alta, a lamuestra de la matriz adicionada de analito en concentracin entre el 7585% de la
concentracindellmitesuperiordecuantificacin.4.72Muestracontroldiluida,alamuestradelamatrizadicionadadeanalitoenconcentracinmayorallmitesuperiorde
cuantificacindelacurvadecalibracin,quesediluyeconmatrizexentadelanalitoaunaconcentracindentrodelintervalodelacurvadecalibracin.
4.73Patrocinador,alapersonafsicaomoralqueaceptaresponsabilidadesqueseexpresanporescrito,paraparticiparyfinanciartotaloparcialmenteunproyectooprotocolodeinvestigacin.
4.74Placebo,alamuestraquecontienetodosloscomponentesdeunproductoaexcepcindelfrmaco.4.75Plandemanejoderiesgos,aldocumentoquedescribelasactividadeseintervencionesdesignadasparacaracterizar
yprevenirlospotencialesriesgospreviamenteidentificados,relacionadosconlosmedicamentos,incluyendolamedicindelaefectividad de dichas intervenciones. Se llevan a cabo en las fases preclnica, clnica y de comercializacin. Deben tenerobjetivosprcticos,especficosymediblesparapoderalcanzarlametayestodependerdeltipo,frecuenciayseveridaddelriesgo.Constadetrespartes:1)especificacinsobre laseguridaddelproductoycaractersticasepidemiolgicasa tratar,2)plan de farmacovigilancia y 3) actividades de minimizacin de riesgos (acciones propuestas de cmo minimizar laspreocupacionesrelacionadasaasuntosdeseguridad).
4.76Perfil dedisolucin, a la determinacin experimental de la cantidad de frmaco disuelto a diferentes tiempos, encondicionesexperimentalescontroladas,apartirdelaformafarmacutica.
4.77Polifrmaco,aaquelmedicamentoqueensuformulacincontienedosomsfrmacos.4.78 Precisin, al grado de concordancia entre resultados analticos individuales cuando el procedimiento se aplica
repetidamenteadiferentesporcionesdeunamuestrahomogneaseevalacomorepetibilidadyreproducibilidad.4.79Productosbioequivalentes,alosequivalentesfarmacuticosenloscualesnoseobservadiferenciasignificativaenla
velocidadycantidadabsorbidadelfrmaco,cuandosonadministradosyaseaendosisnicaodosismltiplebajocondicionesexperimentalessimilares.
4.80Productointermedio,almaterialobtenidoduranteetapasdelaproduccindeunfrmaco,quesufreotroscambiosmolecularesopurificacinantesdeconvertirseenunfrmaco.Puedeonoestaraislado.
4.81Proporcionalidaddefrmulas,alarelacinconstanteentreelfrmacoylosexcipientesdentrodeunaformulacincondistintasdosisymismaformafarmacutica.
4.82Protocolo,aldocumentoquedescribeelobjetivo(s),justificacin,diseo,metodologa,consideracionesestadsticas,organizacindeunestudio, la formaenquesecumplircon los requerimientosregulatorios y, en su caso, las enmiendascorrespondientes.
4.83Protocolodevalidacin, al documentodonde sedefinen y describen laspruebas, criterios y procedimientospara
realizarydemostrarqueunmtodoanalticocumpleconloestablecido.4.84PruebasToxicolgicas, a los ensayos que evalan las relaciones nocivas entre la cantidad de unmedicamento
administradoyelefectotxicoqueproduce.4.85Reaccinadversa,acualquierefectoperjudicialynodeseadoquesepresentaalasdosisempleadasenelhombre
paralaprofilaxis,eldiagnstico,lateraputicaolamodificacindelafuncinfisiolgica.4.86Repetibilidad,alaprecisinbajolasmismascondicionesdeoperacinenunintervalocortodetiempo.4.87Reproducibilidad intralaboratorio, a la precisin bajo las variaciones que comnmente puedenocurrir dentro del
laboratorio:diferentesdas,diferentesanalistas,diferentesequipos.4.88Requisito,alanecesidadoexpectativageneralmenteimplcitauobligatoria.
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4.89Seguridad,alavaloracindelbeneficioqueproduceunmedicamentofrenteasusposiblesriesgosenunmomentodado.
4.90 Selectividad, a la capacidad de un mtodo analtico para diferenciar y cuantificar el compuesto a analizar, enpresenciadeotroscompuestosenlamuestra.
4.91Sistemadegestin, a laestructuraaprobadapara lagestinymejoracontinuade laspolticas, procedimientos yprocesosdelaorganizacin.
4.92SistemadeGestindeCalidad,alconjuntodeactividadescoordinadasparadirigirycontrolarunaorganizacinconrespectoalacalidad.
4.93 Sistema vectorhospedero, al elemento gentico capaz de introducir cido desoxirribonucleico y causar sureplicacinyexpresinenunaclulahospedera.
4.94 Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos, al Subcomit del Comit de Molculas Nuevasresponsable de la evaluacin de la informacin cientfica presentada para el proceso de solicitud de registro sanitario demedicamentosbiotecnolgicosinnovadoresybiotecnolgicosbiocomparables,conformealartculo177Bis2,delReglamentodeInsumosparalaSalud.
4.95 Sustancia de referencia, a la sustancia de uniformidad reconocida destinada a utilizarse en comprobacionesanalticas,fsicas,qumicasomicrobiolgicaseneltranscursodelascualessuspropiedadessecomparanconlassustanciasenevaluacin.
4.96Sujetodeinvestigacin,alsujetosanoopacientedeinvestigacinquehayaexpresadolibrementeyporescritosuconsentimientoinformadoparaparticiparenelestudio.
4.97TerceroAutorizado,alapersonaautorizadaporlaSecretaradeSaludpararealizarconprobidad,imparcialidadydemaneracalificadaactividadesenapoyoalcontrolsanitario,ascomolaevaluacintcnicadeactividades,establecimientos,procedimientosyserviciosenel territorionacionaloenelextranjero,ascomoproporcionar informaciny realizarestudiosrespecto del cumplimiento de requisitos establecidos por la propia Secretara de Salud o en las disposiciones jurdicasaplicables,cuyosinformestcnicospodrnauxiliaralaautoridadsanitaria.
4.98Trazabilidad, a la propiedad del resultado de una medicin o del valor de un estndar, por la cual sta puederelacionarse por unmaterial de referencia reconocido a travs de una cadena ininterrumpida de comparaciones, teniendotodaslasincertidumbresdeterminadas.Susrequisitosdebenespecificarseparaunciertoperiodoodesdeunciertomomentodelapartida.
4.99UnidadesAnalticas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesoanalticodeacuerdoalapresenteNorma.
4.100UnidadesClnicas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesoclnicodeacuerdoalapresenteNorma.
4.101UnidadesPreclnicas,aaquellasquecuentanconlacapacidadparaimplementarelprocesopreclnicodeacuerdoalapresenteNorma.
4.102Verificacin, a la constatacin ocular o comprobacin mediante muestreo, medicin, pruebas de laboratorio, oexamendedocumentosqueserealizanparaevaluarlaconformidadenunmomentodeterminado.
4.103VerificacindelSistema,alaverificacindequeelsistemaanalticooperaconbaseencriteriospreestablecidos,quepermitanasegurarsudesempeoptimo.
5.Smbolosyabreviaturas.CuandoenestaNormasehagareferenciaalassiguientesabreviaturas,seentender:5.1GradoCelsius.5.2+Ms,menos.5.3%Porciento.5.4Mayoroigualque.5.8mMicrmetro.5.9%desv.Porcientodeladesviacinrelativa.5.10AgsVHBAntgenodesuperficiedelVirusdelaHepatitisB.5.11ABCreabajolacurva.5.12ABC0reabajolacurvadeconcentracinplasmticaextrapoladaainfinito.5.13ABC0treabajolacurvadeconcentracinplasmticadesdelaadministracinhasta
eltiempot.
5.14ABC0taureabajolacurvadelaconcentracinsrica,plasmticaoensangretotalduranteunintervalodedosificacinenestadoestacionario.
5.15ABC072reaBajolaCurvade0a72horasdemuestreoenestudiostruncados.
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5.16AddonEstudiosecuencialendosetapas.5.17AetExcrecinurinariaacumuladadelfrmacoinalteradodesdelaadministracin
altiempot.5.18AeExcrecinurinariaacumuladadelfrmacoinalteradoextrapoladaainfinito.5.19Aex/tTasa(velocidad)deexcrecinurinaria,expresadacomoelcambiodela
cantidadexcretadaconrespectoaltiempo.5.20ANADEVAAnlisisdevarianza.5.21BPCBuenasPrcticasClnicas(ICHGCPE6)5.22CONBIOTICAComisinNacionaldeBiotica.5.23BPLBuenasPrcticasdeLaboratorio.5.24CaveeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalpromedioalestado
estacionario.
5.25CCAYACComisindeControlAnalticoyAmpliacindeCobertura.5.26CmxeeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmximaenestado
estacionario.
5.27CmneeConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmnimaenestadoestacionario.
5.28ClDepuracinoaclaramiento.5.29CMECuadradoMediodelError.5.30CNFVCentroNacionaldeFarmacovigilancia.5.31CmxConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmxima.5.32CmnConcentracinsrica,plasmticaoensangretotalmnima.5.33COFEPRISComisinFederalparalaProteccincontraRiesgosSanitarios.5.34CV%Coeficientedevariacin.5.35DCIDenominacinComnInternacional.5.36dLDecilitro.5.37EIEstndarinterno.5.38f2Factordesimilitud.5.39FEUMFarmacopeadelosEstadosUnidosMexicanos.5.40FMNFactorMatrizNormalizado.5.41FTMFluctuacionesatravsdelmximo(CmxeeCmnee)/Cavee.5.42hHora.5.43HPLCCromatografaLquidadeAltaResolucin.5.44ICIntervalodeconfianza.5.45ICHInternationalConferenceonHarmonisation.5.46IPPInformacinparaprescribir.5.47KeConstantedeeliminacin.5.48kg/m2Kilogramopormetrocuadrado.5.49LCMSCromatografadelquidosacopladaaunespectrmetrodemasas.5.50LCMSMSCromatografadelquidosacopladaaunespectrmetrodemasas/masas.5.51LICLmiteinferiordecuantificacindelaCurvadeCalibracin.5.52LSCLmitesuperiordecuantificacindelaCurvadeCalibracin.5.53LogterminalFaseterminalparaobtenerlaconstantedevelocidaddeeliminacin.5.54m/sMetrosobresegundo.5.55m3Metrocbico.5.56M.B.Medicamentobiotecnolgico.5.57M.B.B.Medicamentobiotecnolgicobiocomparable.5.58MCMuestracontrol.5.59MCAMuestracontrolalta.5.60MCBMuestracontrolbaja.5.61MCDMuestracontroldiluida.5.62MCMMuestracontrolmedia.5.63mgMiligramo.5.64mLMililitro.
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5.65mmMilmetro.5.66NNormalidad.5.67NOMNormaOficialMexicana.5.68OGMOrganismoGenticamenteModificado.5.69OMSOrganizacinMundialdelaSalud.5.70pHPotencialdehidrgeno.5.71PK/PDFarmacocintica/farmacodinamia.5.72PNOProcedimientonormalizadodeoperacin.5.73rCoeficientedecorrelacin.5.74r2Coeficientededeterminacin.5.75RmxProporcinmximadeexcrecinurinaria.5.76RpmRevolucionesporminuto.5.77SSegundo.5.78SecretaraSecretaradeSalud.5.79tVidamediadeeliminacin.5.80tmxTiempoenelquesealcanzalaconcentracinplasmticamximadesdela
administracindelmedicamento.
5.81Tmx,eeTiempoenalcanzarlaconcentracinplasmticamximaenestadoestacionario.
5.82TMRTiempomedioderesidencia.5.83UVUltravioleta.5.84VdVolumenaparentededistribucin.5.85VDRLPruebadeutilidadeneldiagnsticodesfilis.5.86VHCVirusdelaHepatitisC.5.87VIHVirusdelaInmunodeficienciaHumana.6.CriteriosyrequisitosgeneralesdeIntercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)6.1PruebasdeIntercambiabilidad.6.1.1ParaelcumplimientodeestaNorma,lostiposdepruebaquepuedenpracticarseestnbasadosenelAcuerdoque
determinaeltipodepruebaparademostrarlaintercambiabilidaddemedicamentosgenricosysusactualizaciones.6.1.2LaspruebasdeintercambiabilidaddebernrealizarseporTercerosAutorizadosenterritorionacionalconpoblacin
mexicana.6.2Medicamentos.6.2.1Laspruebasdeintercambiabilidadsedebenrealizarconunlotedeproduccin,elaboradodeacuerdoconlaNOM
059SSA12013(vasepunto3.12,delcaptulodereferencias),yquecuenteconuncertificadodeanlisisdeacuerdoa laFEUMcuandoenstanoaparezcalainformacin,puederecurrirseafarmacopeasdeotrospasesoutilizarmtodosanalticosvalidados.
6.2.2Elmedicamentodereferenciaserel indicadopor laautoridadsanitariacompetenteydeberseradquiridoporelpatrocinadoroporelTerceroAutorizado,contenidoensuenvaseoriginalyconcopiadelafacturadecompra.LasguasdecriteriosparaladeterminacindelosmedicamentosquesernconsideradoscomoMedicamentosdereferencia,seencuentrandisponiblesenhttp://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/RegistroSanitarioMedicamentos.aspx.
6.2.2.1Encasodequenosecomercialiceelmedicamentodereferencia,sepodrutilizarotromedicamentodereferenciaasreconocidoanivelinternacional,siempreycuandosteseencuentreenelprotocoloautorizadoporlaCOFEPRIS.
6.2.3 Cuando el medicamento de prueba contenga ms de un frmaco de efecto sistmico, realizar la prueba deintercambiabilidadparacadaunodeellos,deacuerdoaestaNorma.
6.2.4Elmedicamentodepruebaydereferenciadebentenerunafechadecaducidadvigentealmomentodeserutilizadosenelestudioclnico,de talmaneraquesuvigenciaabarque toda laduracindelestudio,asmismoparaelmedicamentoempleadoenelestudiodeperfildedisolucin.
6.2.5LosmedicamentosdepruebaydereferenciadebenproporcionarsealTerceroAutorizadoencantidadsuficientepararealizarunavezelestudioyquemantengaenresguardootrotanto.
6.2.6Losmedicamentosdepruebaydereferenciadebencontarconuncertificadodeanlisisenelquesesealen laspruebasdecontroldecalidadrealizadas,yaseaproporcionadoporelpatrocinadoroporunlaboratoriodeprueba,TerceroAutorizado.
6.2.7 Las pruebas de control de calidad de los medicamentos de prueba y de referencia, entre las que se incluyenvaloracinyuniformidaddedosisexpresadacomouniformidaddecontenidoysiaplica,disolucindebenrealizarsesiguiendolosmtodosdescritosenlaFEUM,enfarmacopeasreconocidasinternacionalmenteomtodosanalticosvalidados.
6.2.8Elporcentajedevaloracindelmedicamentodepruebadebeestardentrode los lmitesfarmacopeicosynodebe
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diferirenmsdel5%delmedicamentodereferencia.6.2.9Lasconclusionesdelapruebadeintercambiabilidadslosonvlidasparaloslotessubsecuentesdelmedicamento
de prueba que se elaboren de acuerdo con la NOM059SSA12013 (vase punto 3.12, del captulo de referencias), queincluyanlavalidacindelprocesodeproduccinynopresentencambiosenlaformulacinoenelprocesodeproduccindelmedicamentoquepuedanmodificarlafarmacocinticadelmedicamento.
6.3Pruebadebioequivalenciaparaotrasconcentraciones.6.3.1Encasodequenosecomercialicelaconcentracinacomparardelmedicamentodereferencia,sepodrutilizaruna
concentracin proporcionalmente mayor o menor, siempre y cuando est definido como referencia y previa consulta a laCOFEPRIS.
6.3.2 Para salvaguardar la integridad de los sujetos de investigacin participantes en un estudio, la prueba debioequivalenciasepodr realizaraunadosisdiferentea lamxima,cuandoseestablezcaqueelusode la dosismximaprovocareaccionesadversasconocidas,quepodranponerenriesgolaintegridaddelossujetosdeinvestigacin.Estodebeestablecerseclaramenteenelprotocolo.
6.4Exencindelapruebadebioequivalenciaparaotrasconcentraciones.6.4.1Paraaquellosmedicamentosquesepresentanenmsdeunaconcentracin,en lamismaformafarmacutica, se
puede realizar el estudiodebioequivalencia conunade las concentraciones, siempre y cuandoestn consideradasenelmedicamento de referencia. Los resultados pueden ser extrapolables para las otras concentraciones, cumpliendo con lossiguientesrequisitos:
6.4.1.1Existeproporcionalidadenelcontenidodel(os)frmaco(s)yaditivo(s)enlafrmulacualicuantitativaconrespectoalmedicamentoquefuedeclaradobioequivalente.Laproporcionalidadsedeterminabajolossiguientescriterios:
6.4.1.1.1Elolosfrmaco(s)yelolosaditivo(s)seencuentranenlamismaproporcinentrelasdiferentesconcentraciones.6.4.1.1.2Elolosfrmaco(s)yelolosaditivo(s)noseencuentranexactamenteenlamismaproporcinentrelasdiferentes
dosis,perolarelacindeingredientesactivosconrespectoalpesototaldelaformadedosificacinpuedevariarhastaun10%sinqueexistaimpactoenlavelocidaddedisolucindelfrmaco.
6.4.1.1.3Para frmacosdealtapotencia,endonde lacantidaddestosdentrode la formadedosificacinesmuybaja(menoresa10mg),yelpesototaldelaformadedosificacinesigualentodaslasdosis,existeproporcionalidad,sistasnovaranenmsdel10%delpesototaldelaformadedosificacin.
6.4.1.1.4Enelcasodeformulacionesdeliberacininmediata,loscomponentesdelarecubierta,colorantes,saborizantesycubiertadelacpsulanodebenserconsideradosenlosclculosparaestablecerlaproporcionalidaddelasfrmulas.
6.4.1.2El perfil dedisolucines similar entreelmedicamentobioequivalente yelmedicamento con la concentracinaexentar,mismoquedeberserrealizadoporunTerceroAutorizado.
6.4.1.3 Deber presentar la evidencia cientfica suficiente, para demostrar que el medicamento presenta unafarmacocinticalinealenelintervalodelasconcentracionessolicitadas.
6.4.1.4Losprocesosdefabricacinestnvalidados.7.Criteriosyrequisitosparalaevaluacindeperfilesdedisolucincomopruebadeintercambiabilidadparaformas
farmacuticasdeliberacininmediata7.1Verificacinycalibracindelequipodedisolucin.7.1.1Elequipoylarealizacindelapruebadedisolucindebecumplirconlasespecificacionesdescritasenlosmtodos
generalesdeanlisisMGA0291oMGA0521delaedicinvigentedelaFEUMysussuplementos.7.2Perfildedisolucincomopruebadeintercambiabilidad.7.2.1Todoslosmtodosanalticosempleadosparalacuantificacindemuestrasprovenientesdeunperfildedisolucin,
debenservalidadosporelTerceroAutorizado,enelsitiodeanlisis.7.2.2LascondicionesparalapruebadeperfilesdedisolucindebenserlasestablecidasenlaFEUMysussuplementos
vigentes.Cuandoenstosnoaparezcalainformacin,podrrecurrirseafarmacopeasdeotrospasescuyosprocedimientosdeanlisisse realicenconformeaespecificacionesdeorganismosespecializadosy,enltima instancia,aotrabibliografacientficareconocidainternacionalmente.
7.2.3Elestudiodelperfildedisolucinsedeberegistrarenunprotocoloantesdesurealizacin.ElprotocolodebecontenerloindicadoenelApndiceDNormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,seactualizarenelsitiooficialde laCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
7.2.4 En los casos donde se especifiquen estudios de perfiles de disolucin en tresmedios se llevarn a cabo conelaparatoI(canasta)a100rpmoelaparatoII(paletas)a50rpmempleando900mLdelosmediosdedisolucinsiguientes:
7.2.4.1Solucin0.1NdecidoclorhdricopH1.2ofluidogstricosimuladosinenzima.7.2.4.2SolucinreguladorapH4.5.7.2.4.3SolucinreguladorapH6.8ofluidointestinalsimuladosinenzima.
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7.2.5Enelcasodequesejustifique,sepuedeutilizarfluidogstricoointestinalsimuladoconenzima.7.2.6Realizarlosperfilesdedisolucincon12unidades,tantodelmedicamentodepruebacomoeldereferencia,encada
unodelosmediosdedisolucin.7.2.7 Para realizar el perfil de disolucin, deben seleccionarse por lo menos 5 tiempos de muestreo, que permitan
caracterizarapropiadamentelacurvaascendenteylafasedemeseta.nicamentedospuntosestarnenlamesetadelacurvaylosotrostresdistribuidosentrelafaseascendenteydeinflexin.
7.2.8En losmedios de disolucin en los que tanto elmedicamento de prueba comoelmedicamento de referencia sedisuelvaenmsdel85%en15minutosomenos,noesnecesarioemplearelf2yporlotantonoesnecesariocaracterizarlacurvaascendente.
7.2.9Encadaunodelosmediosdedisolucinutilizarunacurvadecalibracindelestndardereferenciaparacalcularporinterpolacinlaconcentracindelfrmacodisuelto.
7.2.10Elvolumenextradopuedeonoreemplazarsecuandonosereemplaceelvolumen,nosedebeextraermsdel10%delmediodedisolucin.Encualquiercasoparaelclculodeporcentajedisueltosedebeconsiderarelvolumendelaalcuotatomadaencadamuestreo.
7.3Perfildedisolucinparaexencin.7.3.1Elmedicamentodepruebacuyaconcentracinsebuscaexentardebecumplirconlosealadoenelpunto6.2,de
estaNorma,enlosrequerimientosqueaplique.7.3.2 El perfil de disolucin se debe realizar entre la concentracin del medicamento de prueba que demostr
bioequivalenciaylaconcentracindelmedicamentodepruebaquesesolicitaexentar.7.3.3LascondicionesparalapruebadeperfilesdedisolucindebenserlasestablecidasenlaFEUMysussuplementos
vigentes.Cuandoenstanoaparezcalainformacin,podrrecurrirseafarmacopeasdeotrospasescuyosprocedimientosdeanlisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.
7.3.4 El informe de perfil de disolucin para exencin debe contener lo sealado en el Apndice E Normativo. LainformacincontenidaendichoApndice,seactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
7.4Validacindelmtodoanalticoparacuantificarel(los)frmaco(s)disuelto(s).7.4.1LosmtodosdeanlisisparalacuantificacindelfrmacodeintersdebenvalidarseporelTerceroAutorizadode
acuerdoaestaNorma.7.4.2. Lavalidacindelmtododebeestardescritaenunprotocolo,aprobadoporel responsabledelreaanaltica, el
mtodoanalticoparacuantificarmuestrasdeperfilesdedisolucin,debecumpliralmenosconlossiguientesparmetrosdedesempeo:
7.4.3Parmetrosdevalidacinconelfrmaco.7.4.3.1Linealidad.Prepararunacurva,porduplicado,almenoscon5puntosdeconcentracin,sinincluirelpuntocero.7.4.3.1.1r>0.99.7.4.3.1.2Errorrelativodebidoalaregresinnomayorqueel2%.7.4.3.2Precisin.ConlosdatosdelinealidaddelsistemacalcularelCV%delfactorderespuesta.7.4.3.2.1CV%delfactorderespuestamenoroigualal2%.7.4.3.3Estabilidaddelamuestra.Determinarlascondicionesdetemperaturaytiempoentreotros,enlasqueelcompuesto
permanezcaestable.7.4.3.3.1Ladiferenciaabsolutadelpromediodelporcentajecuantificadoenelanlisisinicialyfinaldebesermenoroigual
a3%.7.4.3.4Influenciadelfiltro.Determinarquenoexistaadherenciadelfrmacoalfiltro.7.4.3.4.1Ladiferenciaabsolutaentreelpromediodelosdatosdeporlomenos6muestrasdesolucinfiltradaysinfiltrar
debeserigualomenoral2%.7.4.4Parmetrosdevalidacinconelmedicamento.Validarelmtodo,tantoparaelmedicamentodepruebacomoparaelmedicamentodereferencia.7.4.4.1 Linealidad. Elmtodo debe demostrar una linealidad con almenos 5 puntos (que incluya lospuntosextremos
exceptoelcero)portriplicado,conuncoeficientederegresinmayoroigualque0.99yunerrorrelativodebidoalaregresinnomayorqueel3%.
7.4.4.2Exactitud.Calcularelpromediodelporcentajedelarecuperacindelosdatosdelinealidad,elcualnodebevariarenmsdel3%conrespectoalacantidadnominalencadapunto.
7.4.4.3Precisin.7.4.4.3.1Repetibilidad.Conlosdatosdeexactituddelmtodo,calcularelCV%delporcentajecuantificado.7.4.4.3.1.1ElCV%delporcentajecuantificadodebesermenoroigualal3%.
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7.4.4.3.2Reproducibilidad.Encasodequeparticipendosomsanalistasevaluarsuefectoen laprecisindelmtodo.Para cada condicin de inters analizar, como indica elmtodo propuesto, unamuestrahomognea de la disolucin delproducto,portriplicadoycalcularelporcentajecuantificado.
7.4.4.3.2.1ElCV%global,delporcentajecuantificado,debesermenoroigualal3%.7.4.4.4Selectividad.Sedebedemostrarlaselectividaddelmtodoparaelfrmacoanteotroscomponentesdelamuestra,
cualquierinterferencianodebeproducirunerrormayoralaceptadoenprecisinyexactitud.7.5Evaluacindeperfilesdedisolucin.7.5.1Elporcentajedisueltodebecalcularseconrespectoaladosisnominaldelfrmaco.7.5.2Sedebenreportarlosporcentajesdisueltosacadatiempodemuestreoencadaunidaddedosificacin,ascomolos
porcentajesdisueltospromedio, loscoeficientesdevariaciny losvaloresmximoymnimoencadaunode losmediosdedisolucin.
7.5.3Sedebengraficarlosporcentajesdisueltospromedioencadaunodelosmediosdedisolucin.7.5.4SielCV%delporcentajedisueltoesmenoroigualqueel20%paraelprimertiempodemuestreoymenoroigualque
el10%paralostiempossubsecuentes,secomparanlosperfilesdedisolucinusandoelf2definidoenlasiguienteecuacin:
Donde:t=nmerodetiemposdemuestreo.Ri=Promediodelporcentajedisueltodelmedicamentodereferenciaenelisimotiempodemuestreo.Pi=Promediodelporcentajedisueltodelmedicamentodepruebaenelisimotiempodemuestreo.7.5.5Calcularel valorde f2encadaunode losmediosdedisolucin, comparar los valorespromediodesdeel primer
tiempodemuestreohastamximountiempodemuestreodespusdequeelmedicamentodereferenciahaalcanzadoel85%delfrmacodisueltoconunmnimode3puntos,sielvalordef2esmayoro iguala50,enelmediooen los3mediosdedisolucin,segnapliquelosperfilesdedisolucinsonsimilares.
7.5.6A otros valores de pH, en caso de no existir disolucin suficiente para aplicar elmodelo de f2, podrnutilizarsemodelosalternativossoportadoscondiferenciasdenomsdel10%yensucasojustificarlarelevanciadelpHenlaabsorcinuotrosfactoresquepudieranafectarcomoladescomposicinqumicalostiemposdemuestreodebernserlosmismosdelamuestradealtadisolucin.
7.5.7Enelcasoquetantoelmedicamentodepruebacomoelmedicamentodereferenciasedisuelvan85%omsen15minutosomenostiempo,enelmediodedisolucin,noesnecesarioemplearelf2ylosproductosseclasificancomodemuyrpidadisolucin.
7.5.8SielCV%delporcentajedisueltoesmayoralestablecidoenelpunto7.5.4,deestaNorma,realizarlacomparacinutilizandounprocedimientoderegindecertezamultivariadoindependientedemodelo,unenfoquedependientedemodeloomodelodeseriesdetiempo.
7.6InformedelEstudiodeperfildedisolucin.7.6.1ElinformedebecontenerloindicadoenelApndiceENormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,se
actualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).8.Criteriosyrequisitospararealizarpruebasdeintercambiabilidad(biodisponibilidadobioequivalencia)enhumanos.8.1Estos criterios y requisitos aplican para los medicamentos con prueba "C" de intercambiabilidad sealados en el
Acuerdoquedeterminaeltipodepruebaparademostrarintercambiabilidaddemedicamentosgenricos.8.2Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la LeyGeneral deSalud, en elReglamentode la Ley
General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud, en las Normas Oficiales Mexicanas (vase captulo dereferencias),enlodispuestopor laCONBIOTICA,enlasBPC,enlasBuenasPrcticasdeDocumentacinyen lasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
8.3LaspruebasdeintercambiabilidaddeterminadasporelConsejodeSalubridadGeneral,queserealicenenhumanos,sepodrn llevar a caboen sujetosde investigacin, sanosoenpacientes, acordea las caractersticas de los frmacos aevaluaryalasrecomendacionesdelaSecretara.
8.4Diseoexperimental.8.4.1El diseo del estudio debe estar basado en el anlisis del frmaco inalterado, a menos que no seaposible su
cuantificacinporlimitacionesanalticas,debidoaunabiotransformacinrpidaonecesidadesespecficasdelestudio,encuyocaso,sedebeincluirunajustificacincientficaapropiadaenelprotocoloclnicocorrespondiente,parael(los)analito(s)que
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ser(n)evaluado(s).8.4.2Eldiseodelestudiodebeserrealizadodetalmaneraqueelefectodelaformulacinpuedaserdistinguidodeotros
efectosydebeestarpreviamenteestablecidoyjustificadocientficamenteenelprotocolo.8.4.3Elprocedimientoestadsticoutilizadodebeevitarlaposibilidaddeaceptarerrneamenteunabioequivalenciaqueno
existeylimitarelriesgodenegarunaequivalenciareal,esdecirunniveldesignificancia=0.05yunapotencia(1)mayoroiguala0.8paraelclculodeltamaodemuestra.
8.4.4Sepodr realizar unestudiopiloto antesdeproceder conunestudio completodebioequivalencia, el tamaodemuestraestardefinidoconbaseenelobjetivodelestudioynopodrsermenorde8sujetosdeinvestigacin.
8.4.5Enelcasodenoexistirreferenciabibliogrficasobrelavariabilidadintrasujeto,eldiseodelestudiopilotodeberserundiseoreplicadocualquierotrodiseoempleadodeberserjustificadocientficamente.
8.4.6Unestudiopilotonopuedeemplearseparadictaminarlabioequivalencia.8.4.7Los estudios podrn realizarse mediante un diseo cruzado, cuando esto no sea posible puedenelegirse otros
diseoscuyoempleodebejustificarseenelprotocolo.8.4.8Sepuedenaplicardiseosalternativos,como:8.4.8.1Losdiseoscruzadosoparalelosconmuestreotruncadoaunmnimode72hparafrmacosconvidamedialarga.8.4.8.2Losdiseosreplicadosparafrmacosdealtavariabilidad(CV%intrasujetomayoroigualal30%).8.4.8.3DiseosdeWilliamparacompararmsdedosformulaciones.8.4.8.4Diseospararealizarelestudiodebioequivalenciaenmsdeunaetapa.8.4.8.5Diseosadosismltiplehastaalcanzarelestadoestacionario.8.4.9Cuandoporrazonescientficamentejustificadasysustentadasenelprotocolo,nosepuedallevaracaboelestudiode
bioequivalenciamedianteelanlisisdevariablesfarmacocinticas,podrnseradmitidosestudiosfarmacodinmicosyclnicoscomparativos.VerpuntosC.7yC.8,delApndiceCNormativo.
8.4.10Laasignacindesujetosdeinvestigacinalasecuenciadetratamientooalproductodeinvestigacin,debehacersedeacuerdoconunatabladealeatorizacinomedianteotromtododealeatorizacindocumentadoenunPNO.
8.4.11Laadministracindelosmedicamentosdebeserdeacuerdoaloindicadoenelprotocolo.8.4.12Enunestudiocruzadodedosisnicalaadministracindelosmedicamentosdebeestarseparadaporunperiodode
lavado,paragarantizarlaeliminacindeladosispreviadelfrmacoresidualantesdeadministrarlasiguienteelperiododelavadodebeserporlomenosdesietevidasmediasdelfrmacobajoestudio.
8.4.13Engeneralessuficientellevaracaboestudiosdedosisnica.8.4.13.1Cuandonoesfactiblediferenciarconcentracionesbasalesaunadosisconvencional,elincrementodeunadosis
nicaparafinesdecuantificacinpodrseraceptadoencasosexcepcionales,siempreycuandoestadosisnosobrepaseladosismximatoleradaporda,locualdebeestarpreviamentejustificadoenelprotocoloclnicoyautorizadoporlaCOFEPRIS.
8.4.14Enestudioscondosismltiplesparaasegurarqueelestadoestacionariosehaalcanzado,acadasujetodeinvestigacin,seledebentomarcomomnimotresmuestrasenCmnantesdelintervalodetiempoenelcualsevaaestudiarlabioequivalencia.
8.4.14.1Las tresmuestrasdeben tomarseen intervalosde tiempo iguales,paraque losresultadosde laestimacindelclculodelapendienteseanconfiablesentreestostrespuntossedebecorrerunaregresinlinealycalcularelestimadordeintervaloal95%delapendiente,enesteintervalodeberestarincluidoelcero.
8.4.14.2Lafaltadesensibilidaddelmtodoanalticoporssola,nojustificaunestudioendosismltiples.8.4.14.3EnelcasodeestudiosdedosismltipleelparmetroparadeterminarlacantidadabsorbidaserelABC0tau,aquellossujetosdeinvestigacinquenoalcancenelestadoestacionariosern
excluidosdelanlisisestadstico.
8.4.15Paramedicamentosdeliberacininmediataconvidamediadeeliminacinlarga(>24h)sepodrnrealizarestudiostruncadosdeABC,obteniendomuestrasporunmnimode72h.
8.4.16Ladietadelossujetosdeinvestigacinduranteelestudiodebeserlamismaenlosdosperiodosycongruenteconeldiseodelmismoylascaractersticasdelfrmacoenestudio.
8.4.16.1 Los estudios de bioequivalencia para medicamentos de liberacin inmediata deben ser realizados bajocondiciones de ayuno a excepcin de aquellos casos en donde el esquema de dosificacin establecido en la IPP delmedicamentodereferenciarecomiendeunaadministracindespusdelaingestadealimentos.
8.4.16.2La administracin de losmedicamentos debe efectuarse a los 30minutos de haber iniciado la ingestade losalimentos.
8.4.16.3Paramedicamentosdeliberacinmodificada,elestudiodebioequivalenciasellevaracaboconformealaGuadenominada Disposiciones para los estudios de bioequivalencia que se encuentra disponible en(http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Ensayos%20Cl%C3%ADnicos/Temas/MarcoJur%C3%ADdico.aspx).
8.4.17Sielsujetodeinvestigacinpresentavmitoenunperiododetiempocomprendidoentre0y2veceseltmx,medianadelvalorobtenidoenelperododeltratamientoodelsujetoenelperiododeltratamiento,deberserretiradodelestudioyeliminadodelanlisisestadstico.
8.4.18Enelcasodemedicamentosdeliberacinmodificadasielvmitosepresentadentrodelintervalodedosificacin
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teraputico,elsujetodeinvestigacindebeserretiradodelestudioyeliminadodelanlisisestadstico.8.5Tamaodelamuestra.8.5.1Elnmerodesujetosdeinvestigacinaincluirenunestudioconvencionaldebioequivalencia(enparalelo,cruzado,replicado,Williamosecuencial)debeestarbasadoenunclculoapropiadodel
tamaodemuestra,elcualdebeobtenerseapartirdelCV%intrasujetodelparmetrofarmacocintico(Cmx,ABC0toABC0)conmayorvariabilidad,elcualasuvezdebeobtenersedelCMEobtenidoenelANADEVAestainformacinsepodrobtenerdeunestudiopilotooenlabibliografacientficareconocidainternacionalmente.
8.5.1.1Eltamaodelamuestradebesatisfacerloscriteriosacumplirconrespectoalniveldesignificanciadeseadooerrortipo I (), el error tipo II () y una diferencia mnima a detectar, con relacin a la biodisponibilidad promedio entre elmedicamentodepruebayelmedicamentodereferencia,lapotenciaestadsticanodebesermenoral80%,elerrortipoIdebesermenoroigualal5%.
8.5.2Elnmerodesujetosdeinvestigacinevaluablesnodebesermenora12ysedebeespecificarpreviamenteenelprotocoloyenelinforme.
8.5.3Enloscasosenloscualesnosedictaminebioequivalenciaylapotenciaseamenoral80%sepodrcorrerunestudio(addon),elnmerodesujetosdeinvestigacinaagregarenesteestudiodebesercalculadoapartirdelCV%intrasujeto.
8.5.4Enelcasodeestudiosde interaccinfarmacocintica,estudiosconuncarcterdescriptivo,estudiosenpacientes,estudiosclnicosdefarmacodinamia,estudiosdenoinferioridadoalgnotro,elclculodeltamaodemuestradeberealizarsecon tcnicas estadsticas apropiadas y debe justificarse previamente enel protocolo, indicando los errores tipo I y tipo IIesperadosenelestudio.
8.5.5Todoslossujetosdeinvestigacintratadosdebenserincluidosenelanlisisestadstico,sinembargo,lossujetosdeinvestigacin que en un diseo cruzado no proporcionen datos evaluables, tanto del medicamento de prueba como delmedicamentodereferencia,oquenopresentandatosevaluablesenelnicoperiododeundiseoenparalelo,nodebenserincluidosenelanlisisestadsticodeacuerdoaloestablecidoenelApndiceCNormativo.
8.5.6Nosepermitelasustitucinoreemplazodesujetosdeinvestigacin.8.6ProtocoloClnicoparalasPruebasdeBioequivalencia.8.6.1. Cada protocolo de un estudio clnico, debe ser previamente evaluado y dictaminado por el Comit de tica en
InvestigacinyporelComitdeInvestigacin,ascomoautorizadoporlaCOFEPRIS.8.6.2ElprotocolodebecumplirconlosealadoenlaLeyGeneraldeSalud,enelReglamentodelaLeyGeneraldeSalud
enMateriadeInvestigacinparalaSalud,enlasNormasOficialesMexicanas(vasecaptulodereferencias),enlasBPC,enlasBuenasPrcticasdeDocumentacinyenlasdemsdisposicionesjurdicasaplicables.
8.6.3LosprotocolosdebensersupervisadosporelInvestigadorPrincipalyautorizadosporelResponsableSanitario.8.6.4ElprotocolodebecontenerloindicadoenelApndiceANormativoycumplirconlosealadoporlasBPCyenlas
GuasqueseencuentrandisponiblesenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(http://www.cofepris.gob.mx).8.6.5Todalainformacinydatosgeneradoseneldesarrollodelestudioclnicodebenregistrarseeneldocumentofuente
entiempoyformaestosdatosserntrasladadosalosformatosdereportedecaso.8.7Seleccindesujetosdeinvestigacin.8.7.1LossujetosdeinvestigacindebenserregistradosenelprogramadesujetosdeinvestigacindelaCOFEPRISantes
deiniciarelprimerperiododelestudio.8.7.2Nodeberexistirrelacindesubordinacinentrelossujetosdeinvestigacinylosinvestigadores.8.7.3Paraobtenerelconsentimientoinformadodelossujetosdeinvestigacin,sedebeinformardemaneraclarayobjetiva
los riesgos, beneficios y todos los aspectos relevantes de participar en el estudio y firmar el formato del consentimientoinformado.Lossujetosdeinvestigacinmujeresdebenfirmarademsunacartacompromisodenoembarazo.
8.7.4Todos losdocumentosen losque lossujetosde investigacinautoricen larealizacinde laspruebasdebenestarpreviamentedictaminadosporelComitdeticaenInvestigacinyelComitdeInvestigacin.
8.7.5Lossujetosdeinvestigacindebenserremuneradosenfuncindelriesgoytiempoempleadoenelestudio.8.7.6Laseleccindeunsolognerodesujetosdeinvestigacinparaparticiparenunestudiodebeestarjustificadaenel
protocolo(diferenciasfarmacocinticas,aspectosticos,etc.).8.7.7Loscriteriosdeinclusin,exclusinyeliminacindebenestablecerseenelprotocolocorrespondientedeacuerdoal
perfildelmedicamentoaestudiar.8.7.8Antesdeparticiparenelestudiosedebecontarconunadescripcindetalladadelascaractersticasantropomtricasy
exploracinfsicadelossujetosdeinvestigacin,ascomounahistoriaclnicacompleta,conformealasdisposicionesjurdicasaplicables.
8.7.9Elsujetodeinvestigacinslopodrparticiparenunestudiocada3meses.8.7.10 Los sujetos de investigacin deben ser personas clnicamente sanas y sin antecedentes dehipersensibilidado
alergiasalfrmacobajoestudio.8.7.11Lossujetosdeinvestigacindebentenerunaedadentre18y55aos,conunndicedemasacorporalentre18.0a
27.0 kg/m2. El estado de salud de los sujetos de investigacin se determina por medio de historia clnica, pruebas delaboratorioygabinete.
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8.7.12Laspruebasclnicasdelaboratoriodebensercomomnimo:8.7.12.1Examengeneraldeorina8.7.12.2Qumicasanguneaqueevalelafuncinheptica,larenal,lpidosyglucosaenayunas8.7.12.3Biometrahemticacompletaconcuentadiferencial,y8.7.12.4LosestudiosparadescartarlapresenciadehepatitisByC,VIHyVDRL.8.7.12.5Lavigenciadeestaspruebassercomomximode3mesessiemprequenoexistandatosclnicosqueindiquen
algncambioenelestadodesaluddelossujetosdeinvestigacin.8.7.13Laspruebasdegabinetedebenincluir:electrocardiogramaconvigenciade3meses,amenosquehayapatologa
reportadaeneseperiodo.8.7.14Laspruebascualitativasdeabusodedrogasydeembarazosedebenrealizarduranteelprocesodeselecciny
previoalingresoencadaperiododelestudio.8.7.15Estaspruebasdebenrealizarseenlaboratoriosclnicosydegabinetequecumplanconlasdisposicionesjurdicas
aplicables previamente auditado por el Tercero Autorizado y que cuenten con su Licencia Sanitaria y permisoscorrespondientes.
8.7.16 Los sujetos de investigacin no deben tener antecedentes de abuso y dependencia de alcohol, sustanciaspsicoactivasousocrnicodemedicamentos.
8.7.16.1Nodebenhaberconsumidocaf,tabacoobebidasquecontenganxantinascomocafena,teobromina, teofilina,entreotros,queafectenlafarmacocinticadelfrmacoenevaluacin,almenos10hantesdeliniciodelestudio.
8.7.16.2Losprotocolosdebenprever y justificar lasmodificacionesde la temporalidad, deacuerdoa la naturalezadel
medicamento.8.7.17Encasoderequerirpruebasespecialesdebidoalascaractersticasdelfrmacooparademostrarelestadodesalud
delossujetosdeinvestigacin,antes,duranteodespusdelestudio,stasdebenestarclaramentejustificadasenelprotocolo.8.7.18CuandolanaturalezadelfrmacoaslodetermineydeacuerdoalasrecomendacionesdelaSecretara,elestudio
deberealizarseenpacientessujetosdeinvestigacin.8.8Administracindelmedicamento.8.8.1Losmedicamentosqueseadministrenporvaoraldebeningerirsecon250mLdeaguaatemperaturaambiente.8.8.1.1Encasoderequerirseunvolumendiferenteuotrolquido,debejustificarsecientficamenteenelprotocolo,ascomo
lostiemposdeingestadeaguaantesydespusdelaadministracin.8.8.1.2Lascondicionesdeayunodebenserporlomenos10hantesdelaadministracindelmedicamentoypor2hcomo
mnimodespusdelaadministracin.8.8.1.3El ayuno previo al estudio debe asegurarsemediante internamiento de los sujetos de investigacinunanoche
previaaliniciodelestudio.8.9Tomademuestras.8.9.1 El mtodo de recoleccin de las muestras y las precauciones que deben tomarse durante el proceso deben
establecerseenelprotocolo.8.9.2Lostiemposparalatomadelasmuestrasdebendisearsedetalmaneraquesepuedancaracterizarlosparmetrosfarmacocinticos,particularmenteABCyCmx,definiendoeltiempode
toleranciaenelprotocolo.
8.9.3 Cualquier desviacin debe ser documentada y reportada a la unidad analtica, ser considerada en el anlisisestadsticoeincluirseenelreportefinal.
8.9.4Debeserrecolectadounnmerosuficientedemuestrasparadescribirelperfildeconcentracinplasmticarespectoaltiempo.
8.9.5ElhorariodemuestreodebeincluirmuestreosfrecuentesalrededordelvalordetmxesperadoparaproporcionarunestimadoconfiabledelCmxydebeserplaneadoparaevitarqueelprimertiempodemuestreocorrespondaalCmx,detalmanera,quepermitacaracterizarel80%delABC(mnimo4t1/2deeliminacin,conalmenoscuatromuestrasdurantelafaselogterminalparaobtenerlaconstantedevelocidaddeeliminacin)aexcepcindeestudiostruncados.
8.10Manejodemuestras.8.10.1Lasmuestras debenmanejarse de acuerdo a los PNOs establecidos y aprobados en la unidad respectiva, que
aseguren su correcta separacin (preproceso), identificacin, almacenamiento, trazabilidad, manejo, conservacin eintegridad,ascomotrasladoydisposicinfinaldelasmismas.
8.11Estudioclnico.8.11.1 Los estudios deben ser realizados de acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de
InvestigacinparalaSalud,lasNormasOficialesMexicanas(vasecaptulodereferencias),lasBPCydemsdisposicionesjurdicasaplicables.
8.11.2Enlosestudiosdebenregistrarsetodosloseventosadversosquesepresenten.8.11.2.1ElregistrodebehacerseenlasformasdereportedecasoqueempleelaunidadclnicayenapegoconlaNOM
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220SSA12012(vasepunto3.19,delcaptulodereferencias).8.11.3 Durante la realizacin del estudio debe haber vigilancia mdica continua debe existir un PNO en donde se
establezcanconclaridadlasmedidasaseguirencasodeunacontingenciamdica,deacuerdoconloqueseestablezcaenelprotocoloyconlascaractersticasdelmedicamentoenestudio.
8.11.4TodaslasmaniobrasrealizadasencasodeunacontingenciamdicadebenserregistradasyreportadasdeacuerdoaloqueestablezcaelolosPNOsparaesteefecto.
8.11.5Sedebecontarconunmdicocompetenteparaatendercualquiereventualidadquepongaenpeligrolaseguridadolaintegridadfsicadelossujetosdeinvestigacin,debecontarasimismoconunequipocompletoderesucitacinytransporteauncentrohospitalariooaunserviciodeurgenciasconquiensetengafirmadouncontratodeservicios.
8.11.6ElpatrocinadordelestudioesresponsabledeasegurarsedequeelTerceroAutorizadorealizaelestudiodeacuerdo
alasBPC,aestaNormayalprotocoloautorizado.8.11.7Elpatrocinadordeberealizarelmonitoreoclnicodelestudio,apropiadoparacadadiseo,cuyoreportedebeser
parteanexadelinformefinaldelestudiodeintercambiabilidad.8.11.8LosTercerosAutorizadosquerealicenlafaseclnicadelosestudiosdebioequivalenciadebencontarconlosPNOs,
personal, instalaciones, equipo y la infraestructura necesaria para asegurar el bienestar y la seguridad de los sujetos deinvestigacinparticipantes.
8.11.9LosTercerosAutorizadosdebenllevaracaboelestudiodeacuerdoalprotocolocontarconlosmecanismosqueasegurenlaconfidencialidaddelosdatosdelossujetosdeinvestigacin,delosestudiosyeladecuadoresguardoymanejodelosmedicamentosylasmuestras.
8.11.10Alconcluirelestudioclnico,sedebeemitiruninformeclnico.ElinformedebecontenerloindicadoenelApndiceBNormativoelcualseintegrarcomopartedelinformefinal.
8.12Estudiodeexcrecinurinaria.8.12.1Para llevaracaboestudiosdeexcrecinurinaria,el frmacosedebeeliminarporva renalenproporcindeal
menos50%enformainalterada.8.12.2Sedebeadministrarunacantidaddeaguatalqueprovoquediuresisyobtenerunnmerosuficientedemuestrasde
orinadurante lasprimerashoras se recomiendaunaadministracinde400mLdeaguaenayuno1hantesde iniciar elestudioy250mLdeaguaconelmedicamento,seguidode200mLcadahdurantelassiguientes4h.
8.12.3Elesquemadeadministracindelquidosadoptadodebesersiempreelmismoenlasdiferentesfasesdelestudio.8.12.4Hayquevaciar lavejigaantesdelaadministracindelmedicamentoyguardarunamuestradeorinaqueservir
comoblancoparaelanlisis.8.12.5Paracadatiempodemuestreo,esnecesarioanotarelvolumendeorinaexcretado.8.12.6 Se deben colectar y analizar todas las muestras de orina. Si una muestra se pierde, se invalidan los datos
provenientesdelsujetodeinvestigacin.8.12.7Laorinadebecolectarseporalmenos7tdeeliminacinohastaunmximode72h.
8.12.8Siserequiereconocerlafarmacocinticadelosmetabolitoseliminadosporvarenal,sedebecumplircontodoslosrequisitosanterioresenrelacinalosmetabolitos,paraobtenerdatosadecuadosyconfiables.
8.13Parmetrosfarmacocinticosadeterminar.8.13.1Despusdelaadministracindeunasoladosisdelmedicamento,sedebencalcularlossiguientesparmetrosfarmacocinticos:ABC0t,ABC0,Cmx,tmx,Keylatestimadaenlafase
terminal.
8.13.2EnestudiosconperiodosdemuestreotruncadoseobviarelclculodeABC0,Keyt.
8.13.3Encasodeliberacinmodificada,tambindebereportarseelTMR.8.13.4Enlosestudiosdebioequivalenciarealizadosenestadoestacionario,unavezalcanzadoste,debencalcularse losparmetrosfarmacocinticosapartir
delacurvadeconcentracincaracterizadaenelltimointervalodedosificacinyreportarselosparmetrosABC0tau,Cmxee,Cmnee,tmxee.8.13.5EnestudioscondatosdeexcrecinurinariasedebendeterminarelAetyRmx.
8.13.6Enestudiosfarmacocinticossedebenusarmtodosnocompartimentalesparaladeterminacindelosparmetrosfarmacocinticos,elusodemtodoscompartimentalesnoseraceptable.
8.14Parmetrosfarmacodinmicosadeterminar.8.14.1En los casos justificados en los que se emplee como parmetro de bioequivalencia lamagnitud de losefectos
farmacodinmicos,lasmedicionesdebentenerunaevolucintemporaldetalladaylosvaloresbasalesdebensersimilares.Elmtodoestadsticoempleadoparaelclculodelasconstantesfarmacodinmicasdebequedarasentadoenelprotocolo.
8.14.2Slo son aplicables los mtodos farmacodinmicos, que demuestren especificidad, precisin y reproducibilidadmediantelavalidacindeestasdeterminaciones,entodosloscasosdebernserdeterminacionesparamtricas.
8.14.3 Los protocolos especficos para la conduccin de estudios farmacodinmicos sern revisados y, en su caso,autorizadosporlaCOFEPRIS.
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9.Criteriosyrequisitosparaelanlisisdemuestrasbiolgicasdeunestudiodebiodisponibilidadobioequivalencia9.1Validacindemtodosanalticos(caractersticasdedesempeo).9.1.1Los mtodos de anlisis para la cuantificacin del frmaco de inters deben cumplir con las caractersticas de
desempeosealadasenestaNorma.9.1.2Lascaractersticasdeldesempeodelmtodopodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,el
avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas caractersticas se prevea en la bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.
9.1.3Antesdeiniciarlavalidacin,debeelaborarseunprotocolodevalidacin,queincluya:9.1.3.1Ladescripcindetalladadelmtodoanaltico9.1.3.2Lascaractersticasdedesempeoaevaluarenlavalidacin,y9.1.3.3Loscriteriosdeaceptacinyrechazo.9.1.4Todoslosmtodosanalticosempleadosparalacuantificacindemuestrasbiolgicasdebenservalidadosenelsitio
deanlisisyalcanzarelpropsitoparaelquehansidodesarrollados,independientementesisonmetodologasdesarrolladasporlaunidadanalticaoseadquierencomercialmente,comoeselcasodelosmtodosbasadosentcnicasinmunolgicasuotras.
9.1.5Lascurvasdecalibracinylasmuestrasdecontroldecalidadsedebenprepararenlamismamatrizbiolgicaquelasmuestrasaanalizar.
9.1.6Lasmuestrascontroldebenserdiferentesalasdelacurvadecalibracinydebenestarincluidasenelintervalodetrabajo.
9.1.7Alprepararlassolucionespatrndelfrmacoenlamatrizbiolgica,elporcentajedeldisolventeutilizadonodebesermayoral5%delvolumenfinalpreparadocualquierdesviacinaestecriteriodebesustentarsecientficamente.
9.1.8Sedebeanalizarelfrmacoinalteradoexceptoenloscasosmencionadosenelpunto8.4.1,deestaNorma.9.1.9Unavezestablecidaslascondicionesanalticaslavalidacindelmtododebeincluircomomnimo:9.1.9.1Selectividad.9.1.9.1.1Demostrarlanointerferenciadecompuestosendgenosdelamatrizbiolgica,mediantelaevaluacinindividual
de al menos 6 unidades de sta. Analizar la matriz biolgica normal, la lipmica y la hemolizada. Considerar posiblesinterferenciasdefrmacosdeusocomn,metabolitos,anticoagulantesuotrassustanciasquepuedanestarpresentesenlamatrizbiolgica.
9.1.9.1.2Larespuestaanalticadelasinterferenciasprximasaltiempoderetencindebesermenoral20%paraellmiteinferiordecuantificacindelanalitoydel5%paraelEI.
9.1.9.1.3Enelcasodemtodosdondeelfrmacodeintersseaunaentidadendgena,laevaluacindelaselectividadsecentraenqueelmtodoseacapazdediferenciar lacuantificacindel frmacode intersadicionado intencionalmentedelendgeno,presenteenlamatrizbiolgicaquepuedainterferirenlacuantificacin.
9.1.9.2Efectodematrizparamtodosporespectrometrademasas.9.1.9.2.1Analizar individualmente, al menos 6 unidades de matriz blanco, adicionalmente considerar almenos matriz
biolgicalipmicayhemolizada.9.1.9.2.2Extraer cadamuestrablancodematriz, posteriormenteadicionarel analito yelEIensolucinparaobtener la
respuestaanalticacorrespondiente.CompararlasrespuestasanalticasobtenidasrespectoalasrespuestasdelanalitoyelEIensolucin.ParacadaunidadsedebeobtenerunFMNporelEI,conformealasiguientefrmula:
FMN =[Respuestadelanalitoenlamatriz/Respuestadelestndarinternoenlamatriz]
[Respuestadelanalitoensolucin/Respuestadelestndarinternoensolucin]
9.1.9.2.3ElCV%delFMNcalculadodelas6unidadesdelamatriznodebesermayorqueel15%.Estadeterminacindebe
serrealizadaconlaMCByMCA.9.1.9.3Efectodeacarreoparamtodosporespectrometrademasas.9.1.9.3.1Realizar un mnimo de 3 inyecciones de la mismamuestra blanco siendo una antes y dosdespus de una
inyeccindellmitesuperiordecuantificacin.Losresultadosdebensercomparadosrespectoalarespuestadellmiteinferiordecuantificacin.
9.1.9.3.2Larespuestaanalticadelasinterferenciasprximasaltiempoderetencindebesermenoral20%paraellmiteinferiordecuantificacindelanalitoydel5%paraelEI.
9.1.9.4Lmiteinferiordecuantificacin.9.1.9.4.1Sedebedeterminarconbaseenel5%delCmxreportadoparaelanalitodeinters,amenosquelosobjetivosdelestudioespecifiquenotracosa,por
ejemplounmuestreotruncado,unadistribucinrpidaoaltavariabilidadfarmacocintica.
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9.1.9.5Curvadecalibracin.9.1.9.5.1Establecerelintervalodelacurvadecalibracinenfuncinalasconcentracionesesperadasdel(os)analito(s)a
cuantificarduranteelanlisisdelasmuestras.9.1.9.5.2Caracterizarporlomenosseisconcentracionesdistintassinincluirlasmuestrasblanco.9.1.9.5.3Definirunmodelomatemticoquedescribaadecuadamentelarelacinentrelaconcentracinylarespuesta,la
cualdebesercontinuayreproducibleenelintervalodetrabajodelacurvadecalibracin.9.1.9.5.4Cadacurvadecalibracindebe incluirunamuestradeblancodematriz (muestraprocesadasinlaadicindel
analitoydelEI)ymuestracero(muestraprocesadaconlaadicindelEI).9.1.9.5.5Debenserevaluadasunmnimode3curvasdecalibracineincluirlosresultadosdelaconcentracinrecuperada
yelporcientodedesviacin.9.1.9.5.6Losdatosdeconcentracinrecuperadadelacurvadecalibracindebenestardentrodel15%delaconcentracin
nominalencadaniveldeconcentracin,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,yaquepuedesermenoroigualqueel20%.Almenosel75%delasconcentracionesdelacurvadecalibracinconunmnimode6puntosdebencumplirconestecriterio.
9.1.9.5.7Cuandounpuntodelacurvadecalibracinnocumplaconelcriteriodeaceptacin,debeserrechazadoylacurvadecalibracindebeserrecalculadasinmodificarelmodelomatemtico.
9.1.9.5.8Deltotaldelascurvasevaluadas,almenosel50%decadaniveldeconcentracindebecumplirconelcriteriodel15%delaconcentracinnominaly20%paraellmiteinferiordecuantificacin.
9.1.9.5.9Paramtodosinmunolgicoslacurvadecalibracinseconsideravlidasielvalorabsolutodel%deladesviacinrelativasonmenoresoigualesqueel20%,encadaniveldeconcentracin,exceptoparaelnivelmsbajo,yaqueparaestepuntoelvalorpuedesermenoroigualqueel25%.
9.1.9.6Precisin.9.1.9.6.1Repetibilidad.9.1.9.6.1.1AnalizarenunmismodaalmenosporquintuplicadolassiguientesmuestrascontrolLIC,MCB,MCM,MCAy
MCD.Calcularlaconcentracinobtenidaparacadanivelinterpolandosurespuestaanalticaenlacurvadecalibracin.9.1.9.6.1.2LaMCDdebeserrealizadaparacadafactordedilucinqueseraplicadoalasmuestrasduranteelestudio.La
dilucindebeserrealizadaconlamatrizbiolgicaexentadelfrmaco.9.1.9.6.1.3ElCV%delvalorpromedionodebesermayorqueel15%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,el
cualdebesermenoroigualque20%paramtodoscromatogrficosyparamtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.
9.1.9.6.2Reproducibilidad.9.1.9.6.2.1Analizaralmenosporquintuplicadoen trescorridasanalticasdiferentesyenalmenos2das,lasmuestras
controlLIC,MCB,MCMyMCA.9.1.9.6.2.2 Para cada MC calcular la concentracin recuperada interpolando la respuesta analtica en la curva de
calibracin.Laadicindeotroanalistaoelusodeotroequipo,debecumplirconloscriteriosdereproducibilidad.9.1.9.6.2.3ElCV%delvalorpromedionodebesermayorqueel15%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,el
cualdebesermenoroigualque20%paramtodoscromatogrficosyparamtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.
9.1.9.7Exactitud.9.1.9.7.1Delosdatosderepetibilidadyreproducibilidadcalcular ladesviacinde laconcentracinobtenidarespectoal
valornominal(%dedesviacin)empleandolasiguienteecuacin.
%desviacin=100x ConcentracinadicionadaConcentracinobtenida
Concentracinadicionada
9.1.9.7.2 El valor promedio del % de desviacin no debe ser mayor que el 15%, excepto para el lmite inferior de
cuantificacin,elcualdebesermenoroigualque20%.Paramtodosinmunolgicos,nodebesermayorqueel20%,exceptoparaellmiteinferiordecuantificacin,elcualdebesermenoroigualque25%.
9.1.9.8Estabilidaddelamuestra.9.1.9.8.1Determinarlascondicionesdetemperaturaytiempoentreotros,enlasqueelfrmacopermanezcaestableenla
matrizbiolgica,durantesumanejo,tomademuestra,almacenamientoyprocesamientoanaltico.9.1.9.8.2EvaluarportriplicadolarespuestadelanalitoalasconcentracionesdelasMCByMCA,lascualessonanalizadas
inmediatamentedespusdesupreparacinydespusdesersometidasalascondicionesdelensayoevaluadas.9.1.9.8.3 Las muestras control son interpoladas en una curva de calibracin recin preparada y las concentraciones
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obtenidassoncomparadascontralaconcentracinnominal.Laconcentracinpromediodecadaniveldebeestardentrodel15%delaconcentracinnominal.
9.1.9.9Estabilidadacortoplazo.9.1.9.9.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgicaalatemperaturaytiempodeprocesamientodela
muestra.9.1.9.10Estabilidadalargoplazo.9.1.9.10.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgica,bajolascondicionesdealmacenamientoenlas
quesemantendrnlasmuestras,porunperiododetiempoporlomenosequivalentealquetranscurredesdelaobtencindelamuestrahastasuanlisis.
9.1.9.11Estabilidaddelamuestraprocesada.9.1.9.11.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamuestraprocesadaatemperaturaambienteobajolascondiciones
dealmacenamientoaserusadasduranteelestudio.9.1.9.12Estabilidadenelautomuestreador.9.1.9.12.1 Evaluar la estabilidad del (os) analito(s) en la muestra procesada a la temperatura del inyector o
automuestreador.9.1.9.13Estabilidadciclosdecongelacindescongelacin.9.1.9.13.1Evaluarlaestabilidaddel(os)analito(s)enlamatrizbiolgica,almacenadasalatemperaturadecongelacinen
queestarnlasmuestrasrealesporalmenos12h,descongelarlascompletamenteatemperaturaambienteyvolveracongelarporalmenos12hbajolasmismascondiciones.Elnmerodeciclosdecongelacindescongelacindebeseralmenosde3ciclos.
9.1.9.14Estabilidadensolucin.9.1.9.14.1 En caso de no utilizar una solucin de referencia de manera inmediata, demostrar la estabilidad del (os)
analito(s)yEI(siaplica),enalmenosunamuestrainyectadaportriplicadodeunasolucindereferenciaprincipal(demayorconcentracin)ydeunasolucindetrabajo(demenorconcentracin)portriplicadoporuntiempoigualomayoralperiododeusooalmacenamientoqueserutilizadoduranteelanlisisdelasmuestras.
9.1.9.14.2Las estabilidades de la solucin de referencia principal y de trabajo deben ser evaluadas conuna dilucinapropiada,teniendoenconsideracinlalinealidadydetectordemedicinutilizado.
9.1.9.14.3Elvalorpromediodelarespuestaanalticadelolassolucionesenestudiodebensercomparadasconrespectoalvalorpromedioobtenidoporelanlisisportriplicadodeunasolucinrecinpreparada.
9.1.9.14.4Enel caso de que seaempleadoun isotopoestable comoEI en espectrometra demasas, noesnecesariorealizarunestudiodeestabilidadensolucin,siempreycuandosecompruebelaausenciadereaccionesdeintercambiodeisotoposalasmismascondicionesdeestabilidadquefuerondemostradasparaelanalitodeinters.
9.1.9.14.5Lassolucionessernconsideradasestablessiladesviacindelarespuestaanalticapromedioconrespectoala
obtenidaconmuestrasrecinpreparadas,noesmayorque10%.9.1.9.14.6Todaslasrespuestasanalticasobtenidasdebenserincluidasenelclculodelvalorpromedioyslosepueden
eliminaraquellasquepresentaronproblemasporalgunacausaasignable,exclusivamentealsistemaanaltico.9.1.10Lasespecificacionesestablecidasanteriormentepodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,el
avance tecnolgico y la actualizacin que de dichas especificaciones se prevea en la bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.
9.1.11Informedelavalidacindelmtodoanaltico.9.1.11.1Elaboraruninformedelavalidacindelmtodoanaltico.Elinformedebepresentarlosparmetrossealadosen
estaNorma,evaluadosensutotalidadycontenerlosindicadosenelApndiceBNormativo.LainformacincontenidaendichoApndice,seactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).
9.2Validacinparcial.9.2.1Ensituacionesendondeserealizancambiosmenoresaunmtodoanalticovalidado,sedeberealizarunavalidacin
parcialylascaractersticasdedesempeoaevaluardependerndelamagnituddeloscambiosrealizados,como:9.2.1.1Cambioenelintervalodeconcentracin.9.2.1.2Procesamientodemuestras.9.2.1.3Cambiodeequipo.9.2.1.4Volumenlimitadodemuestra.9.2.1.5Presenciadeinterferenciaspormedicacinconcomitanteometabolitos(cuandoaplique).9.2.2Informedelavalidacinparcialdelmtodoanaltico.9.2.2.1 Elaborar un informe de la validacin parcial del mtodo analtico. El informe debe presentar los parmetros
sealados en esta Norma, evaluados en su totalidad y contener lo indicado en el Apndice BNormativo. La informacin
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contenidaendichoApndiceseactualizarenelsitiooficialdelaCOFEPRIS(www.cofepris.gob.mx).9.3Anlisisdelasmuestrasbiolgicas.9.3.1Antesdeiniciarelanlisisdelasmuestrassedebecontarconlavalidacincompletadelmtodoencadaunodelos
parmetrossealadosenestaNorma.9.3.2El anlisis de lasmuestras debe cumplir con los requerimientos sealados, en estaNorma,mismosqueestarn
sujetosaactualizacindeacuerdoaltipodetcnica,alavancetecnolgicoyalaactualizacinquededichosrequerimientosserealiceconformealabibliografacientficareconocidainternacionalmente.
9.3.3Lasmuestrasbiolgicasrecibidasdelaunidadclnica,debenestaridentificadasconuncdigoqueevitealanalistarelacionarlasconlaidentidaddelosmedicamentosenestudio.
9.3.4Realizarantesdelanlisisdemuestrasbiolgicasunplandetrabajodondeseindique:9.3.4.1Elresponsabledelanlisis9.3.4.2Lasactividadesasignadasacadapersona9.3.4.3Elordendeanlisisdelasmuestras,y9.3.4.4Loscriteriosdeaceptacin,rechazodelacorridaanalticayreanlisis.9.3.5Realizarelanlisisde lasmuestrasbiolgicas,muestrascontrolycurvadecalibracinen lasmismascondiciones
analticasestablecidasenlavalidacindelmtodoanaltico.9.3.6Lasmuestrascontrolsirvencomocriteriodeaceptacinorechazodeunacorridaanaltica.9.3.7Cada corrida analtica consiste de unamuestra blanco,muestra cero, curva de calibracin (mnimo 6niveles de
concentracin)yalmenos3nivelesdeconcentracindemuestrascontrol(MCB,MCMyMCA)porduplicado(oalmenosel5%delnmerodelasmuestrasdelestudio,loqueresultemsalto)ylasmuestrasaanalizar.
9.3.8Lasmuestrascontroldebenserdistribuidasdemanerahomogneaalolargodelacorridaanalticadetalmaneraquelaprecisinyexactitudseaasegurada.
9.3.9Enelcasodecorridasanalticasdereanlisisconmuestrasdiluidas,sedebeincluirlasMCD.9.3.10Todaslasmuestrasdeunsujetodeinvestigacinymuestrascontrol(MCB,MCMyMCA)debenserprocesadasde
forma subsecuente, bajo condiciones homogneas y analizadas bajo lamisma curva de calibracin, en la misma corridaanaltica,enelmismoequipoyconlosanalistasquehayandemostradosureproducibilidad.Aexcepcindelimitacionesporlaestabilidadacortoplazo,encuyocasosedebejustificarporgrupospequeosdemuestras,cadagrupodemuestrasdesujetosdeinvestigacindebeincluirMCB,MCMyMCA.
9.3.11Sedebecontarconcriteriosdeaceptacinorechazodeunacorridaanalticacompletayenelcasodecontarconcorridasanalticasconvariosgruposdemuestras,considerarcriteriosparacorridacompletaygruposindividuales.
9.3.12Larespuestadeinterferenciademuestrasblancoymuestraceronodebesermayoral20%delLICparaelanalitoy5%paraelEIcuandosteseaempleado.
9.3.13La concentracin obtenida de cadapunto de la curva de calibracin debe cumplir con el criterio de15%paramtodoscromatogrficos (20%paramtodos inmunolgicos)de laconcentracinnominal, exceptoel LICquedebeestardentrodel20%(25%paramtodosinmunolgicos).Almenosel75%delosestndaresdelacurvadecalibracinconunmnimode6puntosdebecumplirconestecriterio.
9.3.14LacurvadecalibracindebecubrirlasMCB,MCMyMCA.9.3.15LasMCparamtodoscromatogrficosdebencumplirconlaexactituddel15%(paramtodosinmunolgicos20%)
respectoalaconcentracinnominal.Almenosel67%delasMCyel50%decadaniveldeconcentracindebencumplirconestecriterio.
9.3.16Duranteelanlisisdelasmuestras,almenosdosMCsedebenencontrardentrodelintervalodeconcentracionesdelasmuestrasdelestudio.
9.3.17Lasespecificacionesestablecidasanteriormentepodrnactualizarsetomandoenconsideracineltipodetcnica,elavance tecnolgico y la actualizacin que de dichas especificaciones se prevea en la bibliografa cientfica reconocidainternacionalmente.
9.4Reanlisisdemuestrasbiolgicas.9.4.1Establecer en un procedimiento los casos y el criterio a aplicar en los que se podr considerar el reanlisis de
muestrasbiolgicas.9.4.2Sepuedeconsiderarelreanlisisenlossiguientescasos:9.4.2.1CuandolaconcentracincuantificadaseamayoralLSC.9.4.2.2Cuandoserechaceunacorridaanalticapornocumplirconloscriteriosestablecidosparalamisma.9.4.2.3Cuandoelreanlisisdeunciertonmerodemuestras,seconsiderecomopartedelcontroldelmtodoanaltico.9.4.2.4MuestraspredosisconrespuestaporarribadelLIC.9.4.2.5SilarespuestadelEI,cuandosteseautilizado,difieresignificativamentedelarespuestadelosestndaresdela
curvadecalibracinylasmuestrascontrol.
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9.4.2.6Falladelequipo,inyeccininadecuadadelamuestraopobresealcromatogrfica.9.4.2.7LaconcentracinobtenidaestporarribadelLICoLSCencorridasanalticasdonde fuenecesarioeliminar los
estndaresoriginalesdelacurvadecalibracin.9.4.2.8