Diplomado en Oncología BásicaAsesoramiento Genético en Cánceres Hereditarios

Sonia Margarit, CGCConsejera Genética

smargarit@udd.cl06/10/2017

Objetivos• Revisar conceptos importantes

• Construir la genealogía como herramienta de pesquisa de familias de alto riesgo hereditario.

• Identificar las claves de alerta para la sospecha de un cáncer hereditario.

• Valorar el proceso de asesoramiento genético en la entrega de información a pacientes y familiares de alto riesgo hereditario.

• Conocer las principales características de los síndromes más comunes de cáncer hereditario.

Riesgo de Cáncer

Historia Familiar

MutacionesGenéticas

Medio Ambiente

Estilo de VidaEdad

Todo cáncer es genético pero la mayoría NO se heredan

Cán

cer

Esp

orá

dic

oC

ánce

r H

ered

itar

io

Etapas del desarrollo del Cáncer

Todo tipo de cáncer tiene su origen genético

• Ocurren en tejidos NO de línea germinal (mama, colon, pulmón, etc.)

• NO se heredan

• Cánceres Esporádicos

• 65% de los cánceres de la población

• Presentes en óvulos y espermas

• SE HEREDAN

• Una vez heredado, la mutación está presente en todas las células del organismo.

• 5-10% del cáncer en la población

Estudio Genético de Tumor vs Germinal

or SALIVA TEST

www.myriad genetics

Cáncer hereditario, familiar o esporádico

www.myriad genetics

Evaluación del Riesgo Hereditario

Ca Colondg 46

Ca Colon dg 76

Ca colondg 65

Ca Ovariodg 51

Ca colondg 44

Promedio o Bajo

(Esporádico)

Moderado

(Familiar)Alto Riesgo

(Hereditario)

Cortesía de K. Oehlke, Programa de Genómica de Minnesota

Ca Colon dg 76

HERENCIA MENDELIANA VS. MULTIFACTORIAL

Único Gen Dos o más o Múltiples Genes

Herencia Herencia Oligogénica

Monogénica

Mendeliana Herencia Poligénica

AD, AR, XL

Multifactorial

(Cáncer Familiar)

Interacción de Genes y Ambiente

MENDELIANA MULTIFACTORIAL

MONOGÉNICA

AMBIENTE

GENES

MODIF.

GEN 4

AMBIENTE

GENES

MODIF.

Portador Afectado No portador sano

Herencia Autosómica Dominante

Aa aa

Aa Aa aa aa

Carrier Carrier Non-carrier Non-carrier

½ Afectado ½ No Afectado

En Cáncer Hereditario:Herencia, Penetrancia y Expresividad Variable

Normal

Portador no afectado

Portador afectado

Cáncer esporádico

¿Cuándo sospechar un síndrome de cáncer hereditario?

Características Predisposición Hereditaria

Individuales• Edad de diagnóstico precoz

(≤ 50)

• Tumores múltiples o bilaterales primarios

• Histopatología poco común

• Presencia en el sexo menos común

• Presencia de otras malformaciones congénitas

• Asociación de lesiones cutáneas (genodermatosis)

Familiares• Parientes de 1er o 2do grado:

– Con tumores similares o relacionados.

– Con diagnóstico precoz.

– Con diagnóstico de tumores poco comunes.

• 2 o más generaciones afectadas del mismo linaje.

• Perteneciente a un grupo étnico de alto riesgo (AJ).

Banderas de alerta para cáncer hereditario

Cáncer a edad temprana(< 50 años)

Cáncer poco comunes(mama en hombres/sarcomas)

www.myriad genetics

Múltiples cánceresMúltiples parientes afectados o 1

individuo c/múltiples cánceres

Genealogía herramienta de pesquisa

CaMamaDg 50

60 67 67

3540 32

Ana

f.54Accidente

Ca MamaDg 35

f. Ca Ovario 68

42

70

f. 70 f. 75 f. 80

Ruso/PolacoJudío Askenazi

No consanguinidad

f. 75Dg. 70

72

Ca Mama Dg 65

67 67

3537 45

Paula

f. 75 f. 80

70 70

Cáncer deMama

Chilenos

Caso 1: Relevancia del manejo médico

Larsen J., 2005

Caso 2: Relevancia antecedentes maternos y paternos

Larsen J., 2005

Limitaciones de los antecedentesfamiliares y antecedentes clínicos

• Familias pequeñas

• Mayoría de hombres en enfermedadesfrecuente en mujeres

• Falta de información

– Desconocimiento, tabú, distancia, dinámicafamiliar, etc.

– Tiempo para obtención de la información

– Falta de validación

Síndromes de Cáncer Hereditario

Caso 1

f.45accid

64 aEnd 43CCR 62

CCR 40sVejiga 50sf. 58

CCR f. 56

End Caf.41

Endf. 26

f. 70´s

?

80 84

75

60

42

2. ¿Cuáles son las banderas rojas?

1.¿Cumple con criterios de alto riesgo?

35 45

¿Cuándo sospechar un síndrome de

predisposición hereditaria?

• CaracterísticasIndividuales

• Característicasfamiliares

Características Predisposición Hereditaria

Individuales• Edad de diagnóstico precoz

(≤ 50)

• Tumores múltiples o bilaterales primarios

• Histopatología poco común

• Presencia en el sexo menos común

• Presencia de otras malformaciones congénitas

• Asociación de lesiones cutáneas (genodermatosis)

Familiares• Parientes de 1er o 2do grado:

– Con tumores similares o relacionados.

– Con diagnóstico precoz.

– Con diagnóstico de tumores poco comunes.

• 2 o más generaciones afectadas del mismo linaje.

• Perteneciente a un grupo étnico de alto riesgo (AJ).

Antecedentes Médicos

Factores Clínicos

• Edad de diagnóstico del paciente

• Poliposis: número, tipo

• Tumores primarios múltiples: colon y

endometrio

• Presentación inusual: tumor en el colon

ascendente

• Hallazgos clínicos asociados:

• Ejemplos:

– Quistes sebáceos/s. Lynch

– Tumor triple negativo/Cáncer hereditario de mama/ovario

Características de los Tumores

• Células tipo Signet (foto)

• Patrón de crecimiento

medular

• Linfocitos infiltrando el

tumor (TIL)

– Ej: Aumenta la sospecha

del síndrome de Lynch

http://library.med.utah.edu/

Historia Familiar

Esporádico

• Antecedentes personales o familiares de cáncer CCR < 50a

• Afectados en generaciones sucesivas • Múltiple cánceres primarios • Presencia de otros cánceres asociados

Hereditario

• Antecedentes solo de CCR pero no otros cánceres asociados.

• Edad de dg. > 50a • No existe un patrón de herencia

definido

CCR, 47

CCR, 52

Endom, 46CCR, 53

CCR, 71

CCR, 73

Caso 1

f.45accid

64 aEnd 43CCR 62

CCR 40sVejiga 50sf. 58

CCR f. 56

End Caf.41

Endf. 26

f. 70´s

?

80 84

75

60

4235 45

¿Amerita ofrecer el estudio genético?

¿A quién ofrecer el estudio?

Caso 1

f.45accid

64 aEnd 43CCR 62

CCR 40sVejiga 50sf. 58

CCR f. 56

End Caf.41

Endf. 26

f. 70´s

MLH1 +

MLH1 +

?

80 84

75

60

42

Estudio genético: Síndrome de Lynch

35 45

Resultados¿Quién en la familia posee riesgos?

Portador Afectado No portador sano

Herencia Autosómica Dominante

Aa aa

Aa Aa aa aa

Carrier Carrier Non-carrier Non-carrier

½ Afectado ½ No Afectado

Síndromes de Cáncer Colorrectal (CCR)

Esporádico (~65-85%)Familiar (10-30%)

Lynch (3%)

PAF (<1%)

Otros (~1%)

Nat Med 1996; 2:169-74

Síndrome de Lynch

▪ ~3% de los casos de cáncer colorrectal y endometrio.

▪ Edad de diagnóstico precoz (pero variable) promedio<45ª

▪ Número de adenomas similar a la población < 10

▪ Genes:

▪ MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

▪ EPCAM 1-3%

▪ Penetrancia: 80% a lo largo de la vida

Síndrome de Lynch: Riesgos de cáncer

• Cáncer colorrectal: 46-52%

• Cáncer de endometrio: 43-57%

• Otros cánceres de mayor riesgo:

– Ovario

– Gástrico

– Vejiga

– Próstata

– >MSH2 (17 – 38%)

CCHNP causado por defectos en la reparación del ADN

Célula con

reparación

Célula sin

reparación

Educación: Síndrome de Lynch

Criterios para síndrome de Lynch

Amsterdam II

• 3 o más parientes con casos comprobados de cáncer relacionado con Lynch (colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter, o pelvis renal) en la familia– Cualquier combinación de estos en tres parientes

diferentes

– Un caso es pariente en 1er grado de los otros dos

• 2 o más generaciones sucesivas afectadas

• Al menos 1 caso de cáncer antes de los 50 aňos

• PAF ha sido excluido

Vasen et al, Dis Colon Rectum 34:424, 1991; Gastroenterol 116:1453, 1999

Criterio Bethesda Modificado

• Cáncer colorrectal (CCR) diagnosticado < 50 aňos.

• Presencia de tumores sincrónicos o metacrónicos (CCR u otro cáncer asociado con HNPCC) sin importar la edad.

• CCR con histología tipo IMS alta en un paciente diagnosticado < 60 aňos

• CCR diagnosticado en 1 o más parientes de 1er grado con algún tumor asociado con Lynch dg < 50 aňos.

• CCR diagnosticado en 2 o más parientes de 1er o 2do grado con algún tumor asociado con Lynch sin importar la edad.

JNCI 18 Feb 2004: 96(4): 261-268

Aún cuando no se cumplen estos

criterios no se puede excluir

CCHNP o s. de Lynch

Pesquisa de Sd de Lynch en 2015

• Ya no se basa en los criterios de Amsterdam o Bethesda.

• El estudio genético se basa en la inestabilidad de microsatélites (IMS), y/o de ImmunohistoquímicaIMQ o la historia familiar.

• La recomendación es estudiar a todos los individuoscon cáncer de colon colorrectal (EGAPP) o individuosafectados <70 años (NCCN).

USMSTF on CRC: Giardiello et al, Gastroenterol 147:502-26, 2014

Pesquisa del sd. de Lynch:

IMS/IHQ screening

• Inestabilidad de Microsatélites (IMS) en tejido tumoral:

– Panel Bethesda de 5 marcadores sensibilidad/especificidad 90%

• Inmuno-histoquímica (IHQ) en tejido tumoral

– Utilizado para detectar la ausencia de expresión proteínas de reparación del ADN (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2)

• Individuos que obtienen un resultado positivo puede ofrecerse consejo/asesoramiento genético y el análisis genético molecular.

¿Qué son Microsatélites?

• Secuencias repetitivas simples de ADN

– Repeticiones de mononucleotidos (MNRs), An, Gn,etc

– repeticiones de dinucleotido (DNRs), usualmente [CA]n

– Repeticiones de tri- y tetra-nucleótidos

• En ausencia de actividad de MMR ADN, son susceptibles a mutaciones (i.e., A10 -> A9)

– Esto es inestabilidad de microsatélites

MSIMismatch repair

Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Marcadores de Microsatélites

Inmunohistoquímica (IHQ)

• Identifica presencia de proteínas MMR

• Si la proteína está ausente, el gen no se expresa

• Prueba molecular dirigida, identifica gen involucrado

• Si la IHQ es abnormal, IMS usualmente es positivo (abnormal)

MANEJO PARA PORTADORES DEL SÍNDROME DE LYNCH

MANEJO PARA PORTADORES DEL SÍNDROME DE LYNCH

Opciones de Vigilancia Sd de Lynch

Lindor N et al. JAMA 2006;296:1507-17. & Vasen HFA et al. J Med Genet 2007;44:353-62.

Intervención Recomendación

Colonoscopía Cada 1-2a, comienzo a los 20-25ª

Muestreo

Endometrial*

Cada año, comienzo a los 30-35a

Eco-transvaginal* Cada año, comienzo a los 30-35a

Urinanalisis con

citología

Cada 1-2 años, comienzo a los 25-

35 a

Historia y Examen

físico

Anual con comienzo a los 21años

Opciones de Cirugías de Reducción de

Riesgo para síndrome de Lynch

• Colectomía subtotal, histerectomía y ooforectomía.

• Colectomía subtotal no elimina el riesgo de desarrollar cáncer.

• Histerectomía y ooforectomía elimina el riesgo de cáncer de endometrio y ovario

Schmeler et al. NEJM 2006;354:261-9.

2

3 4 *

40 37 F. al

Nac.

2535

N

74 62 45 58 54 52 50 46

40´s 92 70´s 48 58 72 74 76

N

Chile Chile

Ca Mama

Ca “Gástrico”

Ca Esófago

Ca de Piel

Ca Cérvico Uterino

Ca Tiroides

Dg 43a

Dg

35a

Dg 49aDg

40a

Bilateral

Dg 40a

Dg 71 aDg 56aDg 40aDg ?

+BRCA1

+BRCA1:c.3975delAGTG

- BRCA 1

- BRCA 1

CASO 2:

+BRCA1

Ca Ovario

Cáncer Hereditario de Mama y Ovario

Esporádico 80%

Familiar 10-15%

Hereditario5-10%

BRCA1BRCA2~30%

TP53, PTEN, CHEK2, y otros genes <5%

Genes Desconocidos~65%Fletcher (J Nat Cancer Inst, 2004)

Antoniou (Hum Genet, 2003)

Mutaciones en BRCA1-2 aumenta el riesgo del inicio precoz del Cáncer de Mama

A los 80A los 50A los 40 años

56%-87%33%-50%RiesgoHereditario

10%-20%

Riesgo en la población 7%2%0.5%

Mutaciones en BRCA1-2 aumenta el riesgo de cáncer de Ovario

A los 80 años

Riesgo de la Población 1%

Riesgo Hereditario~44% (BRCA1)

27% (BRCA2)

HereditarioPadre o

Madre

1 copia dañado1 copia normal

No hereditario

2 copias normales

Pérdida la copia normal

1 copia dañado1copia normal

Pérdida de la copia

normal

1 copia dañado1copia normal

El Desarrollo del Cáncer Hereditario

Estudios Genéticos Moleculares

Pasado Presente

Estudio

de 1 o 2

Genes

(Sanger)

1995-2012 2013-presente 2016 - presente

Panel de Genes Secuenciación

Exoma/Genoma

NGS

$ 250.00 dólares

Paneles de genes con guías

de manejo del NCCN

www.invitae.org

Asesoramiento GenéticoMúltiples Genes y Múltiples Cánceres

www.myriadgenetics

Muchos laboratorios ofrecen estudio genéticohereditario.

Existen distintos paneles multigenéticos

El número de genes que pueden estudiarsepuede llegar a mas de 80.

>80

www.nsgc.com

Seguros de salud en Chile no cubren

estudios genéticos/ No hay protección legal

DESAFÍOS

MAS Genes = ¿MEJOR?

• El riesgo de cáncer asociado a algunos genes

puede no ser muy alto

• Los riesgos de cáncer pueden desconocerse

• Más genes más resultados inciertos

• Estamos todavía aprendiendo

“Es el proceso de comunicación que ayuda a los individuos a comprender y adaptarse a las implicancias médicas, psicológicas y familiares de la contribución genética a enfermedades”.

J Genet Couns, 2006, 15(2),77-83.

¿Qué es el Asesoramiento Genético?

¿Porqué ofrecer asesoramiento genético(AG) en cáncer hereditario?

• El 5-10% de cáncer eshereditario

• Mayor riesgo a desarrollar cáncer

• Toma de decisiones

– Estudio genético

– Prevención y manejo

– Terapias de precisión

Sonia Margarit, CGC

Asesoramiento Genético Pre-test

1. Evaluar historia

médica y familiar

2. Educar Genética Herencia

3.Estudios

Genéticos

4. Toma de Decisiones Informadas

5.Apoyo/Entrega de Recursos

Asesoramiento Genético Pre-test: Proceso de Consentimiento Informado

• Beneficios

• Limitaciones

• Riesgos

• Implicancias de los resultados

Implicancias de los resultados

Adaptado de www.myriad genetics

Veo mas con luz

No informativo

Veo mas con luz

NEGATIVO

Secuencia del “gen”

ResultadoVariante de Significado

Desconocido(VUS)

Veo mal con luzVes mas con luz

POSITIVOPatogénica o

probable patogénica

Manejo Médico basado en los antecedentes personales y familiares de

cáncer

Implicancias

Manejo Médicobasado riesgosespecíficos del

gen

Interpretación de Resultados

No

Mutación

(Negativo)

VSD-

Probable Benigno

Significado

Incierto

(VUS)

VSD- Probable

Patogénico

Patogénico

(Positivo)

Medical management based on personal and family history. Uncertain results do not influence

recommendations for care.

Medical management based on cancer risks linked with gene

where mutation found.

Consenso en Manejo

Consenso en manejo médico

Asesoramiento Genético Postest:

• Confirmación del Diagnóstico– Positivo– Negativo (con mutación familiar identificada)

• Diagnóstico Incierto – Variante de significado desconocido o incierto – Negativo no informativo, sin mutación familiar identificada

• Discusión: beneficios, riesgos y limitaciones recomendaciones de manejo y seguimiento.

• Confidencialidad y riesgos de discriminación.• Entrega de Carta Resumen y Material Educativo• Ofrecimiento CG a familiares• Apoyo psiquiátrico/psicológico

¡Importancia del apoyo del equipo interdisciplinario!

Meta final

Disminuir la incidencia del cáncer en familias de mayor riesgo

– Prevención

– Pesquisa y detecciónprecoz

– Ofrecimiento de manejomédico personalizado

Sonia Margarit, CGC

Patrones de Cáncer y síndromes asociados

Larsen J., 2015

La Genealogía Herramienta de Pesquisa

Construcción de la genealogía: 3 generaciones

50

Ca Páncreas dg 45

48 3812 s

f. 77 75

Paso 1: Familia Núcleo Parientes de primer grado

Ca Piel dg 70

Parientes de 2do Grado Tíos y Tías

Ca Páncreas dg 45

50 48 3812 s

f. 77 75

Ca Piel dg 70f. 77

8 s

Ca “abdominal”dg 75

Ca Mama dg 70

73 71

Construcción de la genealogía: 3 generaciones

Parientes de 2do Grado: Abuelos

Ca Páncreas dg 45

50 48 3812 s

f. 77 75

Ca Piel dg 70f. 77

8 s

Ca “abdominal”dg 75

Ca Mama dg 7073 71

? ? f. 80´s 80´s

Construcción de la genealogía: 3 generaciones

NN 3

4 2

“ Se desconoce el númerode hijos, sexodesconocido”

Sin Hijos-infertilidad

“4 Mujeres”

“2 Varones”

“3 Mujeres”

Bennett, et al. (1995). Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet, 56(3), 745-52.

Otros símbolos estándar de la genealogía

grado de parentesco

Bennett, et al. (1995). Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet, 56(3), 745-52.

N

Primoshermanos

Cosanguinidad

Características Predisposición Hereditaria

Individuales• Edad de diagnóstico precoz

(≤ 50)

• Tumores múltiples o bilaterales primarios

• Histopatología poco común

• Presencia en el sexo menos común

• Presencia de otras malformaciones congénitas

• Asociación de lesiones cutáneas (genodermatosis)

Familiares• Parientes de 1er o 2do grado:

– Con tumores similares o relacionados.

– Con diagnóstico precoz.

– Con diagnóstico de tumores poco comunes.

• 2 o más generaciones afectadas del mismo linaje.

• Perteneciente a un grupo étnico de alto riesgo (AJ).

Taller

Objetivos

- Entrevista a un compañero

- Construcción de la genealogía

- Identificación de claves de alerta

- Evaluación de riesgo: Alto , moderado o bajo

• Presentación de la genealogía

• Alternativas y oportunidades de prevención

Caso 3Paciente de 42 años con diagnóstico reciente de cáncer de

mama unilateral.

Asesoramiento Genético Pos-testEstudio genético de panel de alto riesgo mama y colon

+MSH2

Síndrome de Lynch

(Cáncer de colon hereditario no polipósico)+MSH2

c.1796delT

(p.Leu599*)

+MSH2

Síndrome de Lynch

Asesoramiento Genético Pos-testEstudio genético de panel de alto riesgo mama y colon

+ MSH2?

+/+

CMMRD?

+MSH2

BMMRD: Biallelic MMR deficiency Mutaciones bialélicas germinales

• Reportadas en MSH2, MLH1, MSH6 y PMS2

• Muy poco común y se sospecha cuando hay consanguinidad.

• Edad de inicio muy precoz de cáncerhematológicos y otros CCR (niñez/adolescente)

• Manchas Café au lait, tipo NF1.

• Múltiples tumores

Caso 4

18 años

APC+

PAF dg. 15

Vigilancia

Ca Colon

dg. 47

f. 49

40 a

55 años

PAF, dg. 27

Colectomía

PAF, dg. 25

CRR dg. 31,

42 años

PAF dg.28

f. 35 a

APC+

Colectomía

APC (-)

40

65

35

68

f.70’s

▪ Penetrancia de adenomas >90%

▪ Riesgo de tumores extracolonicos (tracto GI, desmoides, osteomas, tiroides, cerebro y otros)

▪ Poliposis sin tratamiento 100% riesgo de cáncer

▪ Herencia AD.

▪ 30% casos de novo.

Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF)

Cánceres Asociados con PAF

▪ Duodenal & cáncer periampular 5-12 %

▪ Cáncer de Tiroides 2 %

▪ Cáncer de Páncreas 2 %

▪ Hepatoblastoma (niñez) 2 %

▪ Cáncer Gástrico 0.5 %

▪ Tumores SNC <1 %

Burt, Gastroenterology 2000; 119:837-53

Riesgo de Cáncer Riesgo por vida

Síndrome de Gardner: Una Variante de PAF

▪ Tumors desmoides

▪ Osteomas

▪ Anomalías Dentales

▪ CHRPE (hipertrofia congénita de la retina)

▪ Tumores de tejido blando

Características de PAF

y lesiones extraintestinales: Quiste

epidermoide

osteoma

mandíbula

PAF Atenuado

▪ Número de pólipos es menor▪ Usualmente < 100, dg a más edad promedio de 30▪ Tracto GI, glándula fúndica, adenomas gástrico

▪ Edad de inicio tardío de pólipos o del cáncer.▪ Edad promedio de CCR de 50 años

▪ Pólipos predominan en lado derecho▪ Penetrancia menor

▪ Aproximadamente riesgo por vida del 70% de CCR.▪ Riesgo de otros cánceres es similar a PAF clásico.

▪ Presentación clínica más leve y puede mimetizar al síndrome de Lynch o MUTYH.

Recomendaciones de Manejo de PAF

Adapted from NCCN Guidelines Version 2.2012

▪ Sigmoidoscopía flexible anual comenzando a los 10-15 años de edad.

▪ Colectomía profiláctica total después de la detección de pólipos ▪ Considerar quimoprevención con antinflamatorios (NSAIDS)

para reducir la carga de pólipos

▪ Si se obtuvo anastomosis ileo rectal, evaluación endoscópica del recto cada 6-12m dependiendo de la carga de pólipos.

PAF: Puntos Claves

▪ El riesgo de CCR es ~ 100% en pacientes sin tratamiento.

▪ En atención primaria importancia de identificar a los casos de PAF basándose en los antecedentes familliares y clínicos de la presentación de pólipos y del cáncer. ▪ 30% de los casos son de Novo

▪ Amerita la derivación a genética ▪ La identificación de individuos con PAF puede

minimizar el impacto de la enfermedad para los afectados y familiares.▪ Factor de relevancia en la prevención de CCR y

otros cánceres en familiares en riesgo. ▪ Evidencia del beneficio médico del estudio genético

en niños.

46

Mama

Dg 46

54 51 49 47 46

Mama

Dg 40

Hígado

Dg 66

f. 67

Pulmón

Dg 43

f. 44

fumadora

Melanoma

Dg 66

68Laringe

Dg 62

Pulmón

Dg 63

f. 63

Fum/alcohol

f. 66f.66

93Mama

Dg 67

Hígado

Dg 75

f. 79

alcoholismo

Suizo/Alemán Irlanda

No JACASO 5

Estudiode panel25 genes

46

Mama

Dg 46

54 51 49 47 46

Mama

Dg 40

Hígado

Dg 66

f. 67

Pulmón

Dg 43

f. 44

fumadora

Melanoma

Dg 66

68Laringe

Dg 62

Pulmón

Dg 63

f. 63

Fum/alcohol

f. 66f.66

93Mama

Dg 67

Hígado

Dg 75

f. 79

alcoholismo

Suizo/Alemán Irlanda

No JACASO 5

Estudiode panel25 genes

MUTYH-asociación con poliposis (MAP)

▪ Autosómico recesivo (padres son portadores sanos)▪ Gen: MUTYH (crx 1p32.1)▪ Generalmente poliposis leve, < 100 polipos

▪ Número menor de pocos pólipos desde 10 o a un centenar

▪ Pólipos en el duodeno es poco común▪ Riesgo por vida de CCR ~100%

▪ La edad promedio de CCR 48-56 años▪ Fenotipo es similar a PAF/PAFA pero de herencia

recesiva▪ Los riesgos de otros tipos de cáncer no está clara

(posible aumento del riesgo de cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de ovario, endometrio, tiroides papilar)

Herencia Autosómica Recesiva

MUTYH-con poliposis

• 1% casos de cáncer colorrectal

• Hasta el 3% de cáncer colorrectal < 50 años

• Portadores heterocigotas monoalélicas:

– No está del todo claro si existe un aumentode riesgo para CCR

– 1-2% población general

Entonces, la paciente…

• Se le identifió la mutación en MUTYH

• Sin embargo, es poco probable que la presencia de ésta única mutación, le confiere un mayor riesgo de cáncer.

Resultados de panel MyRisk(Myriad Genetics 25 genes)

Mutación Deletérea

MUTYH c.1187G>A (p.Gly396Asp)

Variantes de significado desconocido (inciertas)

• BRCA 2 c.8447G>A (p.Gly2816Asp)

• STK11 c.1062C>G (p.Phe354Leu)

Peutz-Jeghers syndrome

• STK11

• Autosómico dominante

• ~50% de novo

• Pigmentaciones mucocutáneas características

• Pólipos Hamartomatoso

Riesgos de Cáncer en SPJ

• Mama - 50%

• Colorrectal - 39%

• Páncreas – 11-36%

• Gástrico - 29%

• Intestino delgado–13%

• Ovario - 21%

• Cervical – 10%

• Uterino - 9%

• Pulmón - 15%

• Testicular - ?

A veces, en nuestra búsqueda de respuestas, nos encontramos con

más preguntas

CASO 5: Recomendaciones

• Actualmente no hay indicación genética que su riesgo para cáncer de mama contralateral aumenta significativamente.

• Se recomienda vigilancia por antecedentes personales y seguimiento según indicaciones del médico tratante.

• Seguimiento con colonoscopía cada 5 años.

El Caso 5 refleja…

• Patrones de herencia compleja con algunos síndromes

• Riesgos de obtener resultados de variantes de significado desconocidos.

• Desafíos para médicos y pacientes en la toma de decisiones de cuidado y manejo.

Otros síndromes

Síndrome de Li-Fraumeni

Síndrome de Li-Fraumeni

• Herencia AD

• Mutaciones en el gen TP53 (17p13.1)– Regulador del ciclo celular.

– Mutaciones de novo 7-20%

• Diagnóstico clásico:1. Dg de Sarcoma en 1 pariente < 45 años

2. Familiar de 1er grado con dg < 45 años

3. Un tercer familiar de 1er o 2do grado con dg de sarcoma a cualquier edad o cáncer < 45 años

Síndrome de Li Fraumeni

Cáncer más comunes asociados: • Cáncer de mama• Cáncer de la corteza suprarrenal• Leucemia• Sarcomas de partes blandas• Osteosarcomas• Tumores cerebrales• Cáncer de colon• Cáncer de estómago• Cáncer de pulmón broncoalveolar

* Aproximadamente el 40% de casos de Li Fraumeni, desarrollancáncer durante la niñez.

Li Fraumeni: Seguimiento y Manejo

• Cáncer de mama es la única patología con detección eficaz.

• Discusión de los beneficios, limitaciones y riesgos de estudio genético confirmación de diagnóstico y de las limitaciones de estrategias de pesquisa poco eficaces de detección de tumores malignos.

• Recomendación de exámenes clínicos de prevención (exámenes físicos anuales)

• Recomendación de asesoramiento genético a familiares en riesgo.

www.nccn.org ( v.2014)

Neoplasia Endocrina Múltiple

(MEN1, MEN2a y MEN2b y FMTC)

y Síndromes relacionados(SDHx, NF1)

Sonia Margarit, CGC

NEM 2A

• RET 10q11.2 (protooncogen)– Mutaciones Activantes

– Correlación Geno-Fenotipo95-99%

– Extremadamente Variable

– Mut 634 Exon 11

• ~98% NEM 2A

• ~85% CMTF

+ 634 exon 11

+

+ +

Diagnóstico de Cáncer de Tiroides Medular

• NEM 2A– Presencia de hiperplasia de células C

– Feocromocitoma (50%)

– Hiperplasia paratiroidea

• NEM 2B – Conformación corporal “tipo marfan”

– Neuromas mucosos/nervios corneales

meduladas

– Diagnóstico de CMT < 5años

• Diagnóstico de CMTF (variante de NEM 2A)– Presencia solamente de cáncer medular de tiroides

Desafíos en la interpretación de antecedentes familiares

Herencia AD, sin embargo:

– Penetrancia Incompleta

– Tumores asintomáticos o de progresión lenta

– Síntomas inespecíficos con etiologías más probables

– Poco conocimientos de los dg en la familia

– Familia pequeña

Asesoramiento Genético: Desafíos

• NEM 2A: ≈ 5% casos debido a mutaciones de novo

• Conveniente evaluar a los padres de individuos con NEM 2A

• NEM 2B ≈ 50% casos debido a mutaciones de novo– La mayoría de mutaciones

de novo son de origen paterno *efecto de impronta.

• Caso único de CMT sin mutación identificada riesgo de recurrencia está basado 7% de mutación germinal.

Neoplasia Endócrina Múltiple 1 (NEM1)

• MEN 1 11q13 • Herencia AD• “3 Ps”• Pitiutaria• Paratiroides• Páncreas• Carcinoides• Lesiones Cutáneas:

– Angiofibromas faciales, colagenomas y lipomas

• Tumores corticales adrenales• SNC: Meningioma,

ependimioma

Romei, Pardi, Cetani & Elisei, 2012

Otros síndromes

http://www.uptodate.com/contents/pheochromocytoma-in-genetic-disorders

Neurofibromatosis 1 (NF1)

• Enfermedad de von Recklinghausen• AD • 17q11.2• Proteína Neurofibromina vías de señalización• No hay una relación genotipo-fenotipo• 50% mutación de novo • Mutaciones de todas las clases reportadas• Incidencia: 1/3000; un tercio a la mitad de los

casos representan a una nueva mutación de líneagerminal.

Criterios de Diagnóstico NF1Consenso de los Institutos Nacionales de Conferencia de la Salud

Dos o más de los siguientes: • Máculas Café con leche:

– En niños, cinco o más manchas que son 0,5 cm de diámetro o más– En adultos, seis o más que son 1,5 cm de diámetro o más

• Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibromaplexiforme

• Presencia de pecas axilares o inguinales• Displasia del ala esfenoidal o curvatura congénita o adelgazamiento

de la corteza del hueso largo (+/- pseudoartrosis) • Gliomas del nervio óptico bilaterales• Dos o más nódulos de Lisch del iris (hamartomas del iris) • Un pariente de primer grado con neurofibromatosis tipo 1

NF1: Manifestaciones Clínicas

Manchas café au-lait Nódulos de Lisch (hamartomas benignos)

Sonia Margarit, MS, CGCsmargarit@udd.cl

Estudio de Paneles para reflexionar…

• Alta frecuencia de Variantes Significado Desconocido (VUS) en genes poco estudiados

• Guías de manejo aún no implementadas para ciertos genes de penetrancia moderada.

• Limitaciones en detección precoz de ciertos cánceres asociados

• Interpretación de mutaciones (splicing mutations)

• Mosaicismo de bajo nivel

• Paneles van a cambiar a medida que se descubran mas genes de predisposición hereditaria

• Edad de Diagnóstico o fallecimiento precoz (< 50ª)

• Dos o más parientes cercanos afectados

• Dos o más generaciones con parientes afectados del mismo linaje (materno o paterno)

• Tumores muy poco comunes

• Severidad de la condición

• Condiciones Multifocales o Bilaterales

• Ocurrencia de la enfermedad en el sexo menos común

• Patrón “sugerente” de herencia mendeliana

• Ausencia factores de riesgo ambientales

Claves de Alerta: ALTO RIESGO