diagnóstico automatizado mediante imagen de resonancia magnética del deterioro cognitivo leve

Diagnóstico automatizado mediante Imagen de

Resonancia Magnética del Deterioro Cognitivo Leve

Autor: Carlos Tomás MoroCopyleft 2010

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Índice de contenido 1 Introducción......................................................................................................................................1 2 Objetivos...........................................................................................................................................3 3 Problema sanitario............................................................................................................................5

3.1 Introducción..............................................................................................................................5 3.2 Diagnóstico...............................................................................................................................5 3.3 Tratamiento...............................................................................................................................6

4 Estado del arte .................................................................................................................................9 4.1 Técnicas de diagnóstico............................................................................................................9

4.1.1 Magnetoencefalografía......................................................................................................9 4.1.2 Resonancia Magnética......................................................................................................9 4.1.3 Imagen funcional ............................................................................................................10 4.1.4 Marcadores biológicos....................................................................................................10

4.2 Automatización del diagnóstico..............................................................................................11 4.2.1 IBASPM..........................................................................................................................11 4.2.2 Freesurfer........................................................................................................................12

5 Resultados del diagnóstico automatizado de MCI a través de Imagen de Resonancia Magnética 15 5.1 Comparativa de IBASPM y FreeSurfer..................................................................................15

5.1.1 Medida manual del volumen del hipocampo..................................................................16 5.1.2 Medida del volumen del hipocampo mediante FreeSurfer.............................................16 5.1.3 Medida del volumen del hipocampo mediante IBASPM...............................................16 5.1.4 Resultados.......................................................................................................................17 5.1.5 Conclusiones del estudio.................................................................................................17

5.2 Uso de freesurfer en el diagnóstico de Deterioro Cognitivo Leve.........................................20 5.2.1 Homogeneización ...........................................................................................................20 5.2.2 Discriminación y reconstrucción de tejidos....................................................................20 5.2.3 Subdivisión automática del neocórtex............................................................................23 5.2.4 Regiones no pertenecientes al neocórtex........................................................................24 5.2.5 Estimador del Volumen total intracraneal.......................................................................25

5.3 Resultados del estudio............................................................................................................26 6 Conclusiones...................................................................................................................................29 7 Líneas futuras.................................................................................................................................31 8 Bibliografía.....................................................................................................................................32

Imagen de Resonancia Magnética para el Diagnóstico del Deterioro Cognitivo Leve

1 IntroducciónA medida que la población ha ido aumentando su esperanza de vida han ido

apareciendo nuevas patologías que atacan a los mayores. Una de las que ha tenido mayor repercusión es la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductales. Actualmente se diagnostican 8 casos nuevos cada año por cada 1000 habitantes, siendo la demencia con mayor crecimiento entre la población. En total la OMS estimó que cerca del 0,4% de la población mundial la sufre.

El intento de detectar el Alzheimer en sus estadios más tempranos, ha llevado a la sociedad médica a definir el Deterioro Cognitivo Leve de tipo amnésico. Sin embargo a día de hoy es difícil poderlo distinguir de otros deterioros cognitivos como el propio de la edad o los causados por un problema vascular.

Por esta razón y con el convencimiento de que un diagnóstico más prematuro de la patología puede conseguir encontrar un tratamiento que definitivamente detenga, o al menos ralentice, el avance de la enfermedad, son muchos los estudios actuales que intentan mejorar las técnicas de diagnóstico.

La imagen médica puede mejorar la homogeneidad del diagnóstico entre los centros cuantificando el deterioro cerebrovascular (cambios en la sustancia blanca) en los pacientes diagnosticados con Alzheimer y cuantificar la atrofia regional (hipocampo, córtex entorrinal) así como los cambios en la sustancia blanca de los pacientes afectados por el Deterioro Cognitivo Leve.

La respuesta a los inhibidores de la colinesterasa es extremadamente variable y los predictores de respuesta al tratamiento son desconocidos. Por ello es necesario estudios más efectivos y precisos durante los tratamientos donde la imagen médica puede ser la herramienta para mejorar nuestro conocimiento sobre la evolución de la enfermedad

Las medidas automatizadas pueden ser también el empujón definitivo que homogenice el diagnóstico y permita estudiar los casos con mayor precisión y menor coste.

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2 ObjetivosEl objetivo principal de este documento es analizar si es posible con las técnicas

actuales poder realizar un diagnóstico automatizado del Deterioro Cognitivo Leve mediante técnicas de Resonancia Magnética.

Para ello se comenzará por una introducción al problema sanitario, su clasificación y su tratamiento.

Seguido de este punto se analizará el estado del arte de la situación actual, tanto de las técnicas disponibles de diagnóstico del DCL como de las herramientas disponibles para poder llevar a cabo un análisis estadístico que pueda llevar a un diagnóstico automatizado de la patología. Se centrarán estas últimas en aquellas herramientas que puedan usarse de forma gratuita para centros e instituciones sin ánimo de lucro.

Posteriormente se estudiará con mayor profundidad las diferentes opciones de diagnóstico automatizado, centrándose en la que se vea más efectiva, para después poderla estudiar con detalle.

Por último se extraerán las posibles conclusiones de los experimentos realizados así como las futuras líneas en las que debería avanzar la investigación

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3 Problema sanitario

3.1 IntroducciónEl proceso de envejecimiento conlleva un declive cognitivo asociado a la edad y es

difícil de diferenciar del deterioro cognitivo leve no esperado para la edad y nivel cultural de la persona que lo padece.[1]

El interés por distinguir estos dos deterioros, unido a la importancia de diagnosticar tempranamente el Alzheimer debido al desarrollo prometedor de posibilidades de tratamiento que modifiquen o retrasen el curso de la patología, hizo que se acuñara el termino Deterioro Cognitivo Leve a principios de los 90.

El deterioro cognitivo temprano asocia los trastornos de los procesos de memoria a un déficit de otras funciones cognoscitivas cuya intensidad es insuficiente para alterar la vida cotidiana del paciente.

Para autores como Petersen [4] el Deterioro Cognitivo Leve amnésico es un estado transicional entre el estado cognitivo normal para la edad y la demencia leve. Es progresivamente degenerativa y precede a un proceso de demencia. En el curso de cuatro años la progresión del DCL a AD (Alzheimer Disease en sus siglas en inglés) es del 50%, aunque muchos de los pacientes que padecen de DCL nunca progresan hasta un proceso de demencia. Los Deterioros Cognitivos Leves no amnésicos pueden ser un precursor de las demencias fronto-temporales (FTD) o demencias asociadas a trastornos vasculares [7].

3.2 DiagnósticoLos pacientes suelen ser mayores de 65 años que sufren pérdida de memoria y

alteración de sus actividades habituales sin que se deba a otras enfermedades, ya sean

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Ilustración 1: Comparación MCI AD y envejecimiento normal

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neurológicas o de otro tipo. En la escala Clinical Dementia Rating (CDR) de Hughes y otros (1982) y Moris (1993)[3], que contiene 5 estadios (0-0,5-1-2-3), una puntuación de 0 corresponde a ausencia de demencia; 0,5 corresponde a una demencia muy leve o demencia dudosa o cuestionable; 1 corresponde a una demencia leve; 2 a demencia moderada y 3 a demencia severa. Es un instrumento que examina el estado de la demencia en seis dominios cognitivos: memoria, orientación, resolución de problemas y razonamiento, funcionamiento en asuntos comunitarios, del hogar y hobbys y cuidado personal. El cuidado personal no tiene un nivel de 0.5 de deterioro, ya que sólo evalúa el deterioro causado por disfunción cognitiva. El riesgo de evolución hacia un síndrome de demencia es muy posible, pero no inevitable. Según el ICD-10, este trastorno puede complicarse con afecciones somáticas muy diversas (cerebrales y generales), y el trastorno puede desaparecer si lo hace el malestar físico causal.

El grupo de trabajo del European Consortium on Alzheimer's Disease sobre Deterioro Cognitivo Leve ha propuesto en 2006 una serie de criterios para el diagnóstico:

• Quejas cognoscitivas procedentes de los pacientes o su familia.

• Se informa por parte del paciente o informador de un declive en el funcionamiento cognoscitivo en el último año.

• Evidencia de trastornos cognoscitivos mediante evaluación clínica.

• El deterioro no tiene repercusiones importantes en la vida diaria.

• Ausencia de demencia.

En el deterioro cognitivo leve, el principal problema se encuentra en la diferenciación de la fase prodrómica de la enfermedad de Alzheimer de las fases prodrómica de otras demencias como la demencia vascular o la demencia por Cuerpos de Lewy, así como de distinguirla de pacientes con deterioro cognitivo subjetivo, que puede devenir en un Deterioro Cognitivo Leve, o el deterioro cognitivo normal, que no tienen porque desarrollar una demencia ya que se trata de un deterioro asociado a su edad.[2]

El diagnóstico requiere muchos medios clínicos como neuroimagen, análisis de sangre y pruebas neuropsicológicas, de ahí la necesidad de llegar a un sistema de diagnóstico temprano que pueda permitir el uso de tratamientos farmacológicos y no farmacológicos preventivos para retrasar y modificar el curso de la enfermedad de Alzheimer.

3.3 TratamientoNo existe un tratamiento para el Deterioro Cognitivo Leve que permita la curación del

mismo, solo tratamientos paliativos que pueden retrasar o en el mejor de los casos paralizar el avance de la enfermedad. Sin embargo, no existe evidencia de que el Deterioro Cognitivo Leve, una vez diagnosticado, pueda ser tratado con éxito [5].

Hasta ahora, se han considerado múltiples alternativas terapéuticas, como los inhibidores de colinesterasa, estrógenos, inhibidodes de la ciclooxigenasa-2, y antioxidantes entre otros, pero los resultados siguen siendo contradictorios o insuficientes.

En estudios como el de Petersen del 2005 [6] se ha demostrado que el efecto de

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algunos tratamientos no tiene ningún efecto diferente a l de la administración de placebo o que sus efectos son muy discretos y transitorios.

Ha día de hoy ningún tratamiento puede ser considerado aún eficaz e indicado para el Deterioro Cognitivo Leve, hasta que existan suficientes ensayos clínicos que así lo confirmen.

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4 Estado del arte En este capítulo se intentará hacer una revisión de las principales técnicas disponibles

a día de hoy para poder diagnosticar el Deterioro Cognitivo Leve. Estas técnicas son complementarias a las entrevistas y a las pruebas neuropsicológicas.

Una vez estudiadas las diferentes técnicas se hará un estudio del estado del arte en los sistemas de diagnóstico automatizado mediante resonancia magnética, en concreto de los dos únicos sistemas gratuitos para centros e instituciones sin ánimo de lucro, FreeSurfer y IBASPM.

4.1 Técnicas de diagnóstico

4.1.1 MagnetoencefalografíaSe trata de una técnica de registro de los campos magnéticos de origen biológico.

Permite el registro de la actividad funcional del cerebro de forma no invasiva y el estudio de la relación entre las estructuras cerebrales y sus funciones.

A diferencia de los potenciales eléctricos registrados sobre el cráneo (EEG), la detección de los campos magnéticos generados por las corrientes neuronales primarias es independiente de las características de conductividad de las estructuras que envuelven el cerebro, no siendo atenuadas. Al ser perpendiculares a las corrientes eléctricas que los generan, la energía no se distorsiona desde su origen, resultando ser distribuciones regulares a partir de las cuales se pueden construir imágenes funcionales.

El problema es que exige registrar campos magnéticos de pequeña intensidad, de 50 a 500 fT, por lo que hasta la invención de los SQUIDs (Superconducting Quantum Interferente Device) no ha sido posible hacerlo con la suficiente precisión.

Las señales biomagnéticas son convertidas por el SQUID en voltaje, tras lo que se convierten a formato digital para poder realizar su análisis. Sin embargo estas medidas de actividad, deben tener una referencia tridimensional, por lo que es necesario acompañarlo de un examen de resonancia magnética, o de una tomografía computarizada, para formar una imagen combinada.

La heterogeneidad del Deterioro Cognitivo Leve (DCL) hace muy difícil que el clínico pueda distinguir si los cambios cognitivos de una persona se deben al envejecimiento normal o a un estadio previo a la enfermedad de Alzheimer. A día de hoy no posible diagnosticar el DCL con MEG, aunque si la evolución de DCL a la enfermedad de Alzheimer. Si se consiguiera un diagnóstico claro del DCL a través de MEG tendría ventajas dado su inocuidad respecto otras técnicas.

4.1.2 Resonancia MagnéticaLa resonancia Magnética (RM) es un fenómeno físico por el cual ciertos elementos

como el H+ puede absorber selectivamente energía electromagnética de radiofrecuencia al ser colocados bajo un potente campo magnético. Una vez que han absorbido dicha energía en forma de ondas de radiofrecuencia, pueden emitir esta energía cuando

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vuelven a su nivel de energía original. Leyendo estas energías emitidas, es posible reconstruir una imagen estructural no invasiva del sujeto.

La RM puede ser usada para detectar la perdida de neuronas que da lugar a la atrofia del tejido y a ensanchamiento de los surcos y de los ventrículos de los sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer.

Los estudios de imagen han utilizado dos métodos de forma aislada o de manera combinada: el cálculo de volumen que cuantifica estructuras anatómicas y regiones cerebrales específicas con trazado manual y la segmentación que cuantifica la cantidad de diversos tipos de tejido (sustancia gris, sustancia blanca y fluido cerebroespinal) de acuerdo a los hallazgos basados en la intensidad de píxel.

A nivel regional la atención se ha centrado en los últimos años en el lóbulo temporal medio, en concreto el hipocampo, que parece ser el componente esencial en el proceso de la memoria. Mediante la volumetría del hipocampo basada en RM podemos obtener una valoración fiable de la relación estructura-función entre la pérdida de memoria y la lesión hipocampal.

Este estudio es sensible a la detección del DCL aunque su especificidad es baja, ya que el mismo grado de atrofia se puede encontrar en otras entidades como la demencia vascular o la enfermedad de Parkinson. Su medición combinada de esta región junto con la de los surcos temporal superior y cingulado anterior consigue mejorar la discriminación entre pacientes sanos y pacientes con DCL amnésico. En concreto se acepta que los volúmenes de las regiones hipocampal, entorrinal y parahipocampal, son los más sensibles para poder diferenciar sujetos con DCL y sujetos sin DCL, llegando a constatar atrofia hipocámpica en un 78% de los casos.

4.1.3 Imagen funcional Estudios con PET (Tomografía de Emisión de Positrones) han demostrado déficit

metabólicos tempranos temporoparietales en individuos con riesgo de enfermedad de Alzheimer familiar, riesgo evaluado a partir de la historia familiar y de la presencia del genotipo APOE-ε4 (Apolipoproteína E-ε4) en los sujetos. En general, las pruebas de imagen demuestran que el Deterioro Cognitivo Leve (especialmente en su forma amnésica) comparte características con la enfermedad de Alzheimer.

Otros estudios relacionan el hipometabolismo en el precunius y en el cingulado posterior al DCL y la enfermedad de Alzheimer.

La Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear puede en ocasiones mostrar evidencias de cambios funcionales en del Deterioro Cognitivo Leve, aunque no ha habido muchas investigaciones en este campo.

En general el principal problema de la neuroimagen funcional es la necesidad de realizar también un estudio de neuroimagen estructural (RM o Tomografía Computarizada) para poder tener la precisión suficiente de poder diagnosticar el DCL.

4.1.4 Marcadores biológicosNo existen datos definitivos en el uso de marcadores biológicos para el diagnóstico del

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Deterioro Cognitivo Leve. Algunos laboratorios han comprobado la existencia de niveles de proteína τ elevados y de niveles de β-Amiloide significativamente bajos en el LCR (líquido cefalorraquídeo) en la enfermedad de Alzheimer, y varios estudios longitudinales han comprobado que casi todos los sujetos con Deterioro Cognitivo Leve que evolucionan hacia una enfermedad de Alzheimer tienen niveles altos de τ en el LCR, mientras que en el Deterioro Cognitivo Leve no progresivo esos niveles de τ se mantienen bajos. Esto indica que la determinación de τ en el LCR podría ser usado de manera eficaz en la identificación de sujetos con enfermedad de Alzheimer incipiente entre pacientes clínica mente diagnosticados de Deterioro Cognitivo Leve.

4.2 Automatización del diagnósticoUna forma de aumentar la homogeneidad del diagnóstico del Deterioro Cognitivo Leve

a través de la imagen de resonancia magnética es el diagnóstico automatizado. De esta manera es posible obtener un diagnóstico con menos horas de profesional médico y disponible para mayor cantidad de centros clínicos ya que, como se ha comentado anteriormente, es clave para poder llegar a un tratamiento que pueda definitivamente detener o al menos ralentizar el avance de la enfermedad.

4.2.1 IBASPMLas siglas corresponden a Individual Brain Atlases using Statistical Parametric

Mapping (Atlas de Cerebro Individuales a través de Cartografía Estadística Paramétrica). Se trata de un conjunto de herramientas de software implementadas para MATLAB basadas en un conjunto de técnicas estadísticas para examinar las diferencias de la actividad cerebral durante ensayos de neuroimagen funcional.

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Estas herramientas han sido desarrolladas por el Centro de Neuroimagen Wellcome Trust de la Universidad de Londres. El software se encuentra en descarga gratuitamente en su web http://www.thomaskoenig.ch/Lester/ibaspm.htm aunque requiere de MATLAB para poder ejecutarse.

Para poder hacer un análisis estadístico la imagen de resonancia magnética necesita ser normalizada para obtener la matriz de transformación espacial. Al mismo tiempo las imágenes se dividen en tres regiones: Fluido cerebroespinal, sustancia gris y sustancia blanca.

Cada vóxel de sustancia gris es etiquetado basándose en el atlas anatómico y en la matriz de transformación espacial. Puede verse un esquema en la Ilustración 2.

Es usado especialmente para Imagen de Resonancia Magnética funcional y PET, aunque puede ser usada para el cálculo de volúmenes de Resonancia Magnética estructural.

4.2.2 FreesurferFreeSurfer es un conjunto de herramientas de software para la reconstrucción de la

superficie cortical del cerebro desde datos de imágenes de resonancia magnética

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Ilustración 2: Organigrama mostrando los pasos seguidos por IBASPM para la segmentación de las estructuras cerebrales [19]

http://www.thomaskoenig.ch/Lester/ibaspm.htm


estructural y que también permite superponer datos de imágenes de resonancia magnética funcional sobre la superficie reconstruida [12].

Está desarrollado por el Centro de Imagen Médica Athinoula A. Martinos del Hospital General de Massachusetts con el apoyo de Cortechs Labs. Su uso solamente está permitido para organizaciones de investigación sin ánimo de lucro, y está disponible en descarga gratuita para Linux y para MacOsX en su propia página web https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/. La documentación es pública en su propia web y el soporte está restringido a los desarrolladores y la comunidad de usuarios a través de una lista de correo.

El flujo de procesado está controlado por una shell script llamada recon-all, que se encarga de llamar a cada uno de los componentes que integran el paquete así como a convertir las imágenes resonancia magnética en formato 'raw' a formatos que permitan análisis estadístico y morfométrico.

Este software tiene muchos posibles usos desde la retinotopía al análisis del grosor del córtex cerebral.

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Ilustración 3: Imagen generada por FreeSurfer. Propiedad de la Alianza Nacional para la Computación de Imagen Médica www.na-mic.org

https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/


5 Resultados del diagnóstico automatizado de MCI a través de Imagen de Resonancia Magnética

Para el diagnóstico temprano del Deterioro Cognitivo Leve, la imagen de Resonancia Magnética ofrece mayor detalle en las imágenes resultantes respecto a otros sistemas como la Tomografía Computarizada. Está última solo es preferible cuando la Resonancia Magnética no esté contraindicada, ya sea por implantes como marcapasos o en casos de claustrofobia.

La imagen de Resonancia Magnética estructural ofrece una visualización de la atrofia macroscópica de tejidos que resultan de los cambios celulares subyacentes a la enfermedad de Alzheimer. Para poder ser usado como marcador de diagnóstico, la MRI estructural debe ser capaz de cumplir cuatro requisitos:

• Detectar específicamente y cuantificar propiedades fundamentales del Deterioro Cognitivo Leve o de los trastornos de Alzheimer.

• Demostrar suficiente precisión en las medidas entre los individuos con Deterioro Cognitivo Leve y los grupos de control.

• Exhibir un alto grado de consistencia y de reproducibilidad en ensayos múltiples e independientes.

• Una correlación fuertemente con las medidas clínicas invasivas de la patología celular.

Los avances recientes en algoritmos de análisis de imagen pueden conducirnos al desarrollo de herramientas de software basados en IRM estructural que puedan automáticamente dividir el cerebro en regiones anatómicas para poder medir la atrofia de tejidos en estas regiones para un individuo.

5.1 Comparativa de IBASPM y FreeSurferNo se ha encontrado documentación que permita comparar en igualdad de

condiciones el diagnóstico automatizado del DCL o de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo si se ha encontrado documentación sobre la precisión de IBASPM y FreeSurfer en el diagnóstico de la depresión crónica (MDD en sus siglas en inglés). Aunque no se trate de la misma patología, el método de diagnóstico, la medida de volumen de hipocampo, es similar al diagnóstico del DCL por lo que la comparativa puede ser igualmente valida.

El estudio de Tae [20] compara la precisión del diagnóstico manual con el diagnóstico automatizado mediante IBASPM y FreeSurfer. Para ello se realizó un estudio con 21 mujeres entre 18 y 60 años diagnosticadas con Depresión Crónica junto con otras 20 mujeres como grupo de control que coinciden con los pacientes en términos de edad y estatus socioeconómico.

Las pacientes fueron diagnosticadas mediante una entrevista clínica estructurada según el manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales vigente.

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A todos los sujetos, se les realizó una resonancia magnética coronal de 1,5T, potencia da en T1 de tipo “eco de campo rápido” (Turbo field echo TFE). Las variables del escáner fueron las siguientes: Grosor 1,3 mm, 160 rodajas, tiempo de escaneo 10 minutos con 13 segundos, tiempo de repetición/eco 10/4,3 ms, numero de señales promediadas 1, matriz de 256x256, campo de visión 22x22 com y ángulo de visión 8º. Las rodajas coronales se obtuvieron perpendiculares al eje axial de la comisura anterior a la comisura posterior a lo largo del plano sagital. El tamaño final de vóxel fue 0,86x0,86x1,30 mm.

Las imágenes de resonancia magnética y las medidas manuales de volumen de la cavidad intracraneal y del hipocampo fueron previamente preprocesados. Con el volumen de la cavidad intracraneal se ha podido normalizar las medidas de volumen de las regiones cerebrales para permitir la comparativa de volumen del hipocampo.

5.1.1 Medida manual del volumen del hipocampoPara reducir los errores del trazo manual, las imágenes se ampliaron cuatro veces,

seguida de una interpolación trilineal. El hipocampo se midió desde su cabeza anterior a la cola posterior, incluyendo el cornu ammonis, la circunvolución dentada, el hipocampo, y el subículo. El investigador identificó los posibles píxeles de la frontera desde la vista coronal, mientras que la vista ortogonal mostraba el píxel de la misma posición en la vista sagital. La frontera lateral fue delimitada por el córtex entorrinal por el margen superior de la sustancia blanca del subículo. Acordes con estos criterios, el investigador procedió a dibujar manualmente la frontera del hipocampo con un ratón sobre la pantalla. El volumen intracraneal y el volumen de hipocampo se calcularon multiplicando el conjunto total de vóxeles respecto al volumen de un vóxel.

El resultado final puede verse en la Ilustración 4.

5.1.2 Medida del volumen del hipocampo mediante FreeSurferPara su procesado se utilizó una workstation bajo Fedora Linux. La imagen de RM

coronal se reformateó a una imagen axial y después convertida al formato de trabajo de FreeSurfer. El procedimiento de delimitación utilizado es el explicado en [17], asignando una etiqueta neuroanatómica a cada vóxel del volumen basándose en probabilidad estimada automáticamente desde un conjunto de entrenamiento. Por último se realizó una segmentación probabilística (bayesiana) estimando el volumen.

5.1.3 Medida del volumen del hipocampo mediante IBASPMUsando el conjunto de herramientas de IBASPM se realizó una volumetría basada en

el atlas cerebral. IBASPM utiliza la normalización espacial y las rutinas de segmentación SPM2, que tienen 5 pasos: Segmentación en sustancia gris, sustancia blanca y fluido cerebroespinal, normalización a una plantilla, etiquetado automático de los vóxeles de materia blanca, Atlas de las imágenes de RM de cada individuo y volumetría estadística.

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5.1.4 ResultadosSe pudo comprobar que el factor de la edad entre el grupo de control y los pacientes

no difería y que el volumen de hipocampo izquierdo determinado por los tres métodos era menor en los pacientes con depresión crónica que el grupo de control.

Sin embargo los resultados mostrados por FreeSurfer mostraban un volumen de hipocampo derecho significativamente mayor que el izquierdo mientras que los resultados de IBASPM mostraban un hipocampo izquierdo mayor que el derecho.

El análisis de confianza entre las técnicas muestra los siguientes coeficientes de correlación entre clases (ICC en sus siglas al inglés): Entre la volumetría manual y la generada mediante FreeSurfer fue de 0,846 (hipocampo derecho) y 0,848 (hipocampo izquierdo); entre la volumetría manual y la generada por IBASPM fue de 0,654 (hipocampo derecho) y 0,717 (hipocampo izquierdo).

5.1.5 Conclusiones del estudioLos resultados obtenidos mediante IBASPM muestran un resultado cuestionable con

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Ilustración 4: Definición de la región de interés del hipocampo, trazada manialmente desde la cabeza anterior (a) a la cola posterior (b) del hipocampo. Las imágenes de RM se amplificaron cuatro veces y el trazo se incluyó en el volumen final del hipocampo. Los trazos se redibujaron manualmente con una fina linea exclusivamente para una revisión posterior.

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los resultados obtenidos de forma manual o mediante FreeSurfer. Dichos errores provienen una imprecisa normalización espacial del área mesial temporal (Ilustración 5).

Los autores del estudio revisaron la precisión de la normalización en el área mesial temporal y encontraron frecuentes registros imprecisos en el proceso de IBASPM. Ello tuvo su reflejo en un etiquetado impreciso del hipocampo y confirmaron la inclusión o exclusión de estructuras cerebrales adyacentes. La inclusión del vóxel de sustancia gris en el cálculo hicieron que los valores de vóxel de la materia blanca y fluido cerebroespinal fueran mayores, pudiendo ser la fuente del error.

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Ilustración 5: Registro impreciso entre una imagen de RM y el atlas IBASPM. Se muestran la imagen de RM de un subejo normal (A), el hipocampo izquierdo segmentado usando IBASPM (B) y el atlas IBASPM (C). La cruz azul muestra la misma localización y la flecha roja indica el hipocampo izquierdo en el atlas IBASPM. Debido al registro impreciso entre la imagen de RM del sujeto y su atlas (C y C), las partes superior y lateral del hipocampo parecen perderse.


No podemos sin embargo ignorar que la precisión de FreeSurfer obtenida dista mucho de ser perfecta y los volúmenes medidos son mayores que los obtenidos por el método manual de este estudio.

La causa principal de este incremento se debe a la expansión del área de interés del hipocampo al área de materia blanca adyacente a la parte inferior del hipocampo. Además, la inclusión de parte del córtex entorrinal y el cornu inferior del ventrículo lateral también incrementaron el volumen del hipocampo (Ilustración 6). Aunque los desarrolladores de FreeSurfer dicen haber corregido el error, los investigadores de este estudio encontraron que en todos los sujetos del estudio, el volumen de hipocampo se había ampliado a estas regiones de materia blanca adyacentes. Incluso, esta diferenciación imprecisa del hipotálamo anterior respecto a la amígdala podría haber afectado al volumen total medido del hipocampo (Ilustración 7).

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Ilustración 6: División del hipocampo mediante FreeSurfer. (A) El trazo del hipocampo (línea amarilla) incluye la cabeza anterior del hipocampo, las cortezas cerebrales entorrinales (flechas amarillas) y el ventriculo lateral del cornu inferior (flecha blanca). (B) El área de interés del hipocampo se expande a la región de sustancia blanca adyacente del hipcampo inferior (flechas azules).

Ilustración 7: Vista 3D de la renderización de la superficie de un hipocampo derecho normal delimitado (A) manualmente, (B) con FreeSurfer y (C) con IBASPM

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Por esta razón parece más lógico utilizar FreeSurfer en vez de IBASPM aunque los investigadores advirtieron que el método automatizado todavía requiere mayor precisión y por lo tanto los investigadores consideran que el diagnóstico debe hacerse de forma manual.

5.2 Uso de freesurfer en el diagnóstico de Deterioro Cognitivo LeveNos centraremos en el experimento realizado de medidas automáticas realizado en el

Hospital General de Massachuset en 2008 [9], un estudio con 313 participantes.

Inicialmente arrancó un estudio de 97 participantes seleccionados de la base de datos OASIS (Open Access Series of Imaging Studies), una base de datos clínicos aportados por el Instituto Nacional de la Edad (NIA), el Instituto Médico Howard Hughes, la Red de Investigación de Informática Biomédica (BIRN) y el Centro de Investigación en la Enfermedad de Alzheimer (ADRC) de la Universidad de Washington.

De los 97 participantes, se estudió cual era su comportamiento y estado de salud mediante entrevistas semiestructuradas anuales. Esta entrevista daba un valor al Ratio de Demencia Clínica (CDR). Así quedaron distribuidos en dos grupos, un grupo de control de 49 individuos con CDR=0 (cognición normal) y 48 individuos con CDR=0,5, y por lo tanto diagnosticados con Deterioro Cognitivo Leve.

Se realizó posteriormente un experimento de validación con 216 participantes seleccionados de la base de danos ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. De estos, 94 tenían CDR=0 (cognición normal), 57 con puntuaciones MMSE entre 24 y 30 (Deterioro Cognitivo Leve) y 65 pacientes con posible enfermedad de Alzheimer.

Así mismo, con objeto de encontrar correlaciones entre los resultados obtenidos mediante la evaluación de las imágenes médicas, a 115 de los sujetos del estudio se les realizó una punción lumbar para evaluar biomarcadores de Fluido Cerebroespinal. Se eligieron tres muestras de proteínas consideradas por otros estudios como predictores sensibles de la progresión del MCI a la enfermedad de Alzheimer.

Para la captura de imágenes, se utilizó una resonancia magnética Vision de marca Siemens de 1,5 T. Los escaneos fueron potenciados en T1 con una secuencia rápida de gradiente de eco (MP-RAGE) con el siguiente protocolo: dos adquisiciones sagitales, FOV = 224, matriz = 256 x 256, resolución = 1 x 1 x 1.25 mm3, TR = 9.7 ms, TE = 4 ms, flip angle = 10, TI = 20 ms, TD = 200 ms.

Las dos adquisiciones fueron promediadas para incrementar el ratio contraste-ruido.

5.2.1 Homogeneización Una vez tomadas las imágenes, se procedió a corregirlas y normalizarlas para evitar

inhomogeneidades de su intensidad para crear un único volumen de imágenes con buen contraste relativo al ruido.

5.2.2 Discriminación y reconstrucción de tejidosEl volumen generado mediante FreeSurfer se usó para localizar las fronteras de la

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sustancia blanca, la sustancia gris del cerebro y el fluido cerebroespinal, generando las medidas del grosor del córtex mediante el cálculo de la distancia entre la sustancia gris y la sustancia blanca en cada punto de cada hemisferio. Para ello se basó en dos estudios de Fisch [13] y [14]

En el primero se presentan un conjunto unificado de procedimientos para transformar una superficie cortical previamente reconstruida, con los objetivos de facilitar la visualización de patrones de activación en el córtex y poder analizar estas regiones de forma bidimensional.

El método arranca minimizando las distorsiones de la medida mediante una función en la dirección del gradiente y dividiendo el volumen en secciones significativas. Posteriormente realiza una aproximación poliédrica para facilitar los cálculos de las distancias geodésicas. Para minimizar el número de triángulos utilizan el algoritmo de Dijkstra de forma iterativa y aplicando un factor de corrección de 1+(21/2)/2. Gracias a estos dos pasos es posible desplegar la superficie del córtex.

Si además es necesario dar volumen a esta superficie, el método consiste utilizar una función dependiente de dos términos, una fuerza elástica que alisa la superficie más un termino de preservación de la medida. El resultado final es una volumen que recuerda a la forma que visualmente es similar al volumen estudiado pero parametrizado para poder realizar medidas automáticas.

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Ilustración 8: Proceso de inflado y alisado del córtex propuesto por Fisch en 1999.

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El siguiente paso es un alisado del hemisferio cortical con la mínima distorsión, lo cual se realiza mediante una serie de cortes radiales equitativamente espaciados que mantiene la estructura topológica del lateral de la superficie. El resultado de los tres pasos anteriores puede verse en la Ilustración 8.

Por último, para poder identificar los puntos correspondientes a las diferentes superficies corticales se necesita un sistema de coordenadas uniforme basado en la superficie, para lo cual se transforma la superficie cortical reconstruida en una superficie parametrizable. Esta superficie, para facilitar los cálculos y por su mejor precisión, es una esfera. El resultado puede observarse en la Ilustración 9.

Este método puede dar un error de entre un 20% y un 10% según la sección del córtex que se esté analizando, pero se trata aún así de un error asumible.

El segundo estudio de Fisch trata sobre la medida del grosor del córtex cerebral, proponiendo un modelo preciso de las fronteras gris/blanca y de la piamadre del cerebro. Es un problema complejo como puede verse en la Ilustración 10. A pesar de ser muy preciso, es dependiente del ratio contraste/ruido.

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Ilustración 9: Sistema de coordenadas esférico para modelizar la superficie cortical propuesto por Fisch

Ilustración 10: Rodajas coronal (izquierda) y horizontal (derecha) del hemisferio izquierdo con la frontera gris/blanca en amarillo y piamadre en rojo


Para ello es necesario primero alisar la superficie para lo cual se puede usar algoritmos que minimicen la media o la curvatura gaussiana. Para reducir la fuente de error se procesan pedazo de la superficie y después se altera la representación de la superficie de tal modo que la superficie de ese pedazo tiene una gran precisión. Además es posible interpolar entre los vóxeles resultantes de la resonancia magnética de tal manera que el resultado no es directamente dependiente de las dimensiones de vóxel de la imagen de resonancia magnética. Por ultimo es necesario deformar la superficie obtenida lo cual es posible hacerlo mediante una función de minimización del gradiente.

El margen de error de este método se encuentra entre los 0,3 y los 0,7 mm, dependiendo de la zona de estudio, como puede observarse en la Ilustración 11.

5.2.3 Subdivisión automática del neocórtexEn las imágenes tomadas, el neocórtex del cerebro se subdividió automáticamente

en 32 regiones de interés basadas en las circunvoluciones (gyrus) del cerebro. Este procedimiento se hizo de acuerdo a la división planteada por Desikan en [16].

En un ensayo con 40 muestras, el método planteado fue capaz de determinar las 32 regiones de interés con una precisión del 83,5%, aunque esta precisión mejora en áreas pequeñas.

Estos valores son los resultados del primer ensayo por lo que la precisión actual del método se estima mayor mediante el uso de factores de corrección basados en estudios con mayor número de sujetos y un entrenamiento previo.

Para el estudio que estamos analizando, la precisión anatómica de las materias blanca y gris fueron revisadas por un neuroanatomista, teniendo especial atención en el lóbulo temporal medio donde los tejidos no cerebrales necesitan a menudo ser excluidos y así evitar los problemas encontrados en el estudio de Tae [20]

Así mismo, un procedimiento de registro se uso para alinear los patrones plegados del córtex, asignando probabilísticamente cada punto de la superficie cortical a una de las 32 regiones, detallado en [15].

Se trata de un alineamiento de los patrones de plegado de la superficie del córtex,

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Ilustración 11: Mapa de la desviación típica de las medidas de grosor entre 30 sujetos. No se han tenido en cuenta las regiones no pertenecientes al córtex cerebral.

Carlos Tomás Moro

seguido de una minimización de la distorsión de la medida, intentando preservar las áreas locales y las distancias. Por último se realiza un cambio a coordenadas esféricas similar al que plantea el autor en [14].

5.2.4 Regiones no pertenecientes al neocórtexPor último, dos regiones no pertenecientes al neocórtex, la amígdala y el hipocampo

fueron delimitadas usando un algoritmo, explicado con precisión en [17], que examina variaciones en las intensidades de los vóxeles y las relaciones espaciales para clasificar las regiones no pertenecientes al neocórtex de las imágenes tomadas por resonancia magnética. En total 34 regiones de interés para el estudio que pueden verse en la Ilustración 12.

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5.2.5 Estimador del Volumen total intracranealTambién fue necesario una vez sumadas las regiones resultantes, tener en cuenta el

tamaño de la cabeza de cada sujeto, para lo cual se uso un estimador del volumen total intracraneal (eTIV) desarrollado por Buckner en 2004 [18].

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Ilustración 12: Secciones de interés del estudio donde A es la vista lateral, B la vista medial y C las regiones no pertenecientes al neocórtex.

Carlos Tomás Moro

5.3 Resultados del estudioCon los ensayos comentados anteriormente se evaluó mediante una regresión simple

los ensayos del experimento de entrenamiento de los sujetos de la base de datos OASIS revelando los en las áreas de interés definidas con el siguiente resultado que puede observarse en la Ilustración 13. En este modelo de regresión lineal se demostró que el

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Ilustración 13: Resultados del primer modelo de regresión del área bajo la curva del conjunto de regiones de interés del experimento. A es la vista lateral, B la vista medial y C las regiones no pertenecientes al neocórtex.


grosor del córtex entorrinal, el volumen del hipocampo y el grosor de la circunvolución supramarginal (una porción del lóbulo parietal) era el mejor conjunto de discriminantes para el diagnóstico del Deterioro Cognitivo Leve, con un área bajo la curva de 0,91.

En el experimento de validación, la comparación entre el grupo de control y los sujetos con Deterioro Cognitivo Leve, estos tres datos demostraron un área bajo la curva de 0,95. En la comparación entre el grupo de control y los pacientes diagnosticados con Alzheimer el área bajo la curva fue de 1,00.

Puede verse en la Ilustración 14 la correlación entre las medidas en las imágenes de resonancia magnética y las medidas de los tres biomarcadores del fluido cerebroespinal.

Los resultados muestran que las medias automatizadas de las imágenes de resonancia magnética del grosor del córtex entorrinal, el volumen del hipocampo y el grosor de la circunvolución supramarginal identifican a los individuos que padecen Deterioro Cognitivo Leve y la enfermedad de Alzheimer con la suficiente precisión en la discriminación, exhibiendo un alto grado de consistencia y reproducibilidad sobre múltiples ensayos independientes, además de que poseen una correlación con las medidas clínicas de los biomarcadores usados.

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Ilustración 14: Relación entre el grosor del córtex entorrinal y las medidas de CDF de (A) proteina tau, (B) proteina abeta 42 y C proteina p-tau para 33 pacientes de Alzheimer (circulos verdes), 30 con Deterioro Cognitivo Leve (circulos rojos) y 52 mayores de control (circulos azules).


6 ConclusionesLa conclusión del experimento comentado en el capítulo anterior supone que es viable

utilizar las medidas automatizadas de las imágenes de resonancia magnética como un marcador para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer y el Deterioro Cognitivo Leve.

También es necesario advertir que la precisión anatómica de las materias blanca y gris debieron ser revisadas por un neuroanatomista, por la incapacidad del método automático de excluir los tejidos no cerebrales. De lo contrario, es posible encontrar los mismos errores encontrados en el estudio de Tae [20].

En otros experimentos realizados con técnicas de PET los resultados tienen la misma precisión o inferior a los resultados expuestos anteriormente. Sin embargo es uno de los primeros estudios sobre esta metodología por lo que aún es pronto para descartar los demás procedimientos.

Sin embargo, si que se puede afirmar que en comparativa con la medida de biomarcardores proteínicos que necesitan de técnicas más invasivas como la punción lumbar, la resonancia magnética ofrece mejores resultados con menor invasividad, siempre y cuando se haga desaconsejable ya sea por claustrofobia o por implantes que pueda tener el paciente y que impidan poder realizar esta prueba médica, así como que se excluye de muchos centros por su alto coste respecto a la Tomografía Computarizada.

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7 Líneas futurasLos siguientes pasos en esta línea de investigación deben ser los siguientes:

• Por un lado, son necesarios más ensayos que puedan mejorar la precisión de las herramientas de diagnóstico automatizada, especialmente en aquellas partes donde es necesario la validación de un neuroanatomista.

• Es posible que la combinación de técnicas permita un mejor refinado de la solución alcanzada hasta la fecha.

• Existe un problema grave de documentación de FreeSurfer que impidió a Tae identificar la causa del error en su experimento de diagnóstico de la Depresión Crónica. Es necesaria mayor transparencia de las herramientas de diagnóstico automatizada para facilitar su precisión.

• Es necesario ampliar los ensayos para identificar las diferentes fases transicionales entre el Deterioro Cognitivo Leve y la Enfermedad de Alzheimer para poder verificar en mayor medida los tratamientos contra la enfermedad que se están desarrollando.

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