diabetes y el aumento de peso ¿ un vinculo ......peso corporal durante el tratamiento insulina...
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DIABETES Y EL AUMENTO DE PESO ¿ UN VINCULO INEVITABLE?
Francisco José TinahonesServicio de Endocrinología y Nutrición Clínica.Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga
AUMENTO DE RIESGO DE DIABETES EN FUNCIÓN DE BMI
RIESGO DE ALTERACIONES METABOLISMO HIDROCARBONADO EN FUNCION DE LA OBESIDAD
(IMC>30)IFG OR=1.37 (ns)
IGT OR=2.11 (p=0.001)
Diabetes no conocida OR=3.36 (p<0.0001)
Diabetes conocida OR=3.03 (p=0.0072)
ESTUDIO PIZARRA. MALAGA
10-20 años de Obesidad>27.8 IMC incrementa el riesgo en 6.1
THE SOTETSU STUDY
Sakurai Y et al. Am J Epidemiol 1999; 149:256-260
Nada, nada de adiponectina y mucha resistina, IL-6 y TNFalfa.
Pues si que estamosbuenos ¡
TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y EL AUMENTO DE PESO
¿ UN VINCULO INEVITABLE?
Francisco José TinahonesServicio de Endocrinología y Nutrición Clínica.Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga
Ganacias de peso > 5 de IMC DCCT
05
10152025303540
%
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Años de Seguimiento
0
5
10
15
20
25
30
%
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Años de Seguimiento
Mujeres Hombres
Tratamiento IntensivoTratamiento ConvencionalDiabetes Care 2001
CAMBIO DE PESO- TRAT DIABETES TIPO II
UKPDS
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=el la línea de referencia;
DESCENSO DE Hb A1c INCREMENTO DE PESO
-4
-2
0
2
4
6
8
10
NPH Bolo
NPH Bolo
Bed tim
ePrep
randia
l
Glipizid
aGlib
encla
midaRep
aglin
idaPiog
litazo
naRos
iglita
zona
PesoHb A1c
1% Hemoglobina glicosilada= 2,17 Kilogramos
Regímenes de Insulina - Ganancia de Peso
∆P
eso
(kg)
HbA
1C (%
)
6789
1011
5
Objetivo ADA
Riddleet al1
Insulina NPH
+3.0 kg
-2.1%
Riddleet al1
+2.8 kg
-2.1%
Holmanet al2
+2.0 kg
-0.8%
Holmanet al2
Insulinabifásica
+4.7kg
-1.3%
Holmanet al2
InsulinaPrandial
+5.7 kg
-1.4%InsulinaIntensiva
+8.7 kg
-2.6%
Henry et al3
02468
10
1. Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007;357:1716-1730. 3. Henry RR, et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31.
CUARTILES DE AUMENTO DE PESO TRAS TRATAMIENTO INTENSIVO Y FACTORES DE
RIESGO
DCCT
MECANISMOS DE INCREMENTO DE PESO DE INSULINA Y SECRETAGOGOS
Reducción de glucosuria ?Efecto anabólico ?Incremento del apetito. Resistencia central a la insulina? Compensación de la hipoglucemias?
TODOS LOS ADOS ELEVAN EL PESO?
DESCENSO DE Hb A1c – PESO (Kgr)
-1,6
-1,4
-1,2
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
Metform
ina
Metform
ina
Acarb
osa
Miglitol
Miglitol
PesoHb A1c
Inhibidores de DDP4
TODOS LAS INSULINA ELEVAN EL PESO ?
Insulinas y peso
Drug Safety 2007; 30 (12)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Hb A1c Final Dif peso
DetemirPrandial2 Mezclas
N Engl J Med 2007;357:1716–30.
ESTUDIO PREDECTIVE
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
Dif Hb A1c Dif peso
DetemirNPH
Diabet Med. 2008 Aug;25(8):916-23
Tinahones et al. Obesity and Metabolism 2008; 4:165-168.
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
Dif fat mass Dif weight
DetemirNPH
*
Tinahones et al. Obesity and Metabolism 2008; 4:165-168.
ABDOMINAL VISCERAL FAT
4
5
6
7
8
9
10
Kgr.Basal3 months
Basal 9,87 7,533 months 8,91 8,25
Determir NPH
Tinahones et al. Obesity and Metabolism 2008; 4:165-168
EXISTEN FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES QUE PRODUZCAN DESCENSO SIGNIFICATIVO DE PESO?
SUPER-METFORMINA
ANALOGOS DE GLP1
Exenatida (Exendina-4)• Versión sintética de la proteína presente
en la saliva del monstruo de Gila• Identidad de aproximadamente 50% con
el GLP-1 humano– Se une a los receptores humanos
conocidos de GLP-1 en las células β in vitro
– Resistente a la inactivación por DPP-IV
Desarrollo de Exenatida: Un Incretin-Mimético
Sitio de Inactivación de DPP-IV
H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Exenatide
GLP-1Humano
Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Variaciones en Glucemia y Peso . Estudios Comparativos: Exenatida vs Insulina
1. Heine RJ, et al. Ann Int Med. 2005;143:559-569. 2. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.3. Nauck M, et al. Diabetologia. 2007;50(2):259-267.
6
7
8
9
10
∆H
bA1C
(%)
∆P
eso
(kg)
Heineet al1
Glargina, una vez al día
-1.1%
+1.8 kg
-1.4%
Barnettet al2
+2.3 kg
Insulina Aspart, 70/30
-0.9%
Naucket al3
+3.0 kg
-1.4%
Barnettet al2
-2.2 kg
-1.0%
Naucket al3
-2.5 kg
Exenatida
-1.1%
Heineet al1
-2.3 kg
Objetivo ADA
-3-2-101234
Estudios Clínicos en Fase 3: Exenatida Redujo el Peso Corporal a lo Largo de 30 Semanas
METCamb
io en
el P
eso
(kg)
MET + SU
Tiempo (semana)
SU
0 10 20 30
*
0 10 20 30
*
*
*
** *
Placebo 2 x díaExenatida 5 µg 2 x díaExenatida 10 µg 2 x día
0 10 20
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
030
**
**
**
**
** **-3,5
Tiempo (semana) Tiempo (semana)
*
Población ITT; Media (EE); MET (N = 336), SU (N = 377), MET + SU (N = 733); *p <0,05 vs placebo; **p <0,001 vs placebo.El peso basal medio osciló de 95 kg a 101 kg en todas las ramas del estudio.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Reproducido con permiso de American Diabetes Association.
Exenatida en Combinación con TZD:Cambio en el Peso Corporal
Tiempo(Semanas)
0 4 8 12 16
Cam
bio
med
io e
n el
pes
o co
rpor
al (K
g.)
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5ExenatidaPlacebo
*
****
**
Muestra de pacientes ITT, Gráfico muestra la media ± EE. * p<0.01, ** p<0.001. Peso en la línea basal para toda la muestra ITT (Media ± DE), exenatide: 97.5 ± 18.8 kg, placebo: 96.9 ± 19.0 kg. Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146:477-485. Copyright © 2007 Annals of Internal Medicine. Reproducido con permiso de Annals of Internal Medicine.
Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Cambio en el peso corporal
ExenatidaInsulina premezclada
3
Tiempo (semana)
+ 2,9 Kg.
- 2,5 Kg.* *
0 2 4 8 12 16 28 40 52
2
Muestra ITT, se muestra la media (EE) p<0,001, exenatida frente a insulina premezclada en puntos después del inicio.Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reproducido con permiso de Springer-Verlag.
Cam
bio
en p
eso
corp
oral
(Kg.
)
15,4 Kg.
0
-1
** * * * *
-2
-3
Estudio Cruzado de Exenatida/Insulina Glargina: etemporal del Peso Corporal durante el tratamiento
Insulina GlarginaExenatida
0 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 28 32
Cam
bio
en p
eso
corp
oral
(kg)
-3
-2
-1
0
1
2
n=68
n=70
Tiempo (semana)
N=138.Muestra ITT, media mínimos cuadrados± EEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.
El 84% de los Pacientes que Completaron 3 añosde Tratamiento Mostraron Pérdida de Peso
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
84% (182/217) pacientes con pérdida de peso
16% (35/217) pacientes sin cambio de peso o conganancia de peso
Cam
bio
de p
eso
desd
e el
val
or in
icia
l (kg
)
N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
El 68% de los Pacientes que Completaron 3 Años de Tratamiento Presentaban Pérdida de Peso y Reducción de
HbA1c
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
1510%
68%
6%
16%
Cambio de HbA1c desde el valor inicial (%)
Cam
bio
de p
eso
desd
e el
val
or in
icia
l (k
g)
N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
Variación de HbA1c Estratificada en Cuartiles de Variación de Peso a los 3 Años
0.0IV +2.1 kg
III -3.3 kg
II-6.9 kg
I -12.8 kg
Cam
bio
de H
bA1c
desd
e el
val
or in
icia
l (%
)
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.; Kendall DM, et al. Presented at: 67th ADA Annual Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, IL.
Liraglutida es un análogo de GLP-1humano, de una administración diaria
7
36
9
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
GLP-1 humano nativo
T½=1.5–2.1 min
Degradación de las enzimas por DPP-4
• Absorción lenta desde tejido subcutáneo
• Resistente al DPP-4• Larga vida media (T½=13 h)
homología de un 97% del amino ácido con el GLP-1 humano;
PK mejorado: unión albúmina por medio de acilación; formación de heptámetros
Ácido graso C-16 (palmitoyl)
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
Ser
SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
Glu
Arg
7 9
36
Liraglutida
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
DISEÑO DEL ESTUDIOBaseline 20 weeks 52 weeks
Inclusion criteria:BMI ≥30 and ≤40 kg/m2
Stable body weightAge 18–65 years
Exclusion criterion:Type 2 diabetes
Single blindLiraglutide 3.0 mg
Liraglutide 2.4 mg
Liraglutide 1.8 mg
Liraglutide 1.2 mg
Screening: Week –3
Placebo run-in:
Week –2
Placebo
Orlistat 120 mg ×3
Randomised, 20-week, double-blind, placebo controlled with a single-blind 84-week extension
PERDIDA DE PESO LIRAGLUTIDE 52 SEMANASWeeks of treatment
LS-m
ean
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
–8
–7
–6
–5
–4
–3
–2
–1
0
–9
–10
0
Treatment: Liraglutide 1.2 Liraglutide 1.8 Liraglutide 2.4Liraglutide 3.0 Orlistat Placebo
PERDIDA DE PESO 52 SEMANAS LIRAGLUTIDE
Liraglutide treatment (2.4 mg, OD):50% of patients lost >5% body weight
29% of patients lost >10% body weight
Liraglutide treatment (3.0 mg, OD):75% of patients lost >5% body weight
37% of patients lost >10% body weight
Weight loss of 5.8 kg compared to placebo*
Weight loss 3.8 kg greater than orlistat*
*p<0.005
Liraglutida- presión sistólica **p<0,001 y ***p<0,0001 vs valor inicial
** ***
26
LEAD 4, presentado originalmente como Poster 898 por Zinman et al en EASD 2008. Media±2SE
Reducción de peso prolongada a lo largo de 52 semanas con liraglutida
Liraglutida 1,8 mg/día
Liraglutida 1,2 mg/día
Glimepirida 4 mg/día
• La circunferenciade la cintura ha disminuido desde inicio de estudio en 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg
• La circunferencia de la cintura a aumentado en 0,4 cm con glimepirida (p<0.0001)
*** ***
***p<0,0001 vs valor inicial
52
LEAD 3, presentado originalmente como Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3.
La pérdida de peso con liraglutida aumenta con un IMC inicial más alto
Cam
bio
de
pes
o c
orp
ora
l (k
g)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
Liraglutida 1,8 mg + met + SU Glargina + met + SU
IMC<25 25≤IMC<30 30≤IMC<35 IMC≥35
LEAD 5, presentado originalmente como Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159.
Liraglutida reduce la grasa visceral
Grasa visceral vs grasa subcutáneaCT scan
Cambio de la grasa corporalDEXA scan
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Cam
bio
de
la g
rasa
corp
ora
l,
kg (
%)
Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met
-1.6*(-1.1%*)-2.4*
(-1.2%*)
+1,1 kg(+0.4%)
Liraglutida 1,8 mg + met
-25
-20
-15
5
0
5
10
-10
Visceral Subcutánea
Cam
bio
del
porc
enta
je d
e gra
sa
(%)
-17.1 -16.4
-4.8 -7.8* -8.5*
+3.4
• 86% de la pérdida de peso corporal eran tejidos grasos (liraglutida 1,8 mg)
Los datos son una media±SEM; *p<0,05 frente a glim+met; n=160.LEAD 2 subestudio, presentado originalmente por Jendle et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A32.
6,2% – límite superior del rango normal
HbA
1cm
edia
na
(%)
Convencional*GlibenclamidaMetforminaInsulina
UKPDS
6
7
8
9
Años después de la aleatorización2 4 6 8 100
7.5
8.5
6.5
Objetivo de tratamiento
recomendado <7,0%†
8
6
7.5
7
6.5
Tiempo (años)0 2 3 4 51
ADOPTMetforminaGlibenclamida
Rosiglitazona
Deterioro del control glucémico a lo largo del tiempo
*Comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulina y/o meformina si FPG>15 mmol/L; † recomendaciones de la práctica clínica de la ADA. UKPDS 34, n=1704
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43