diabetes mellitus - ffyb.uba.ar

2018

28/05/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 1

Homeostasis de la glucosa

• La glucemia esta regulada por 3 procesos interrelacionados:

– producción hepática de glucosa;

– captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos, en especial el musculo

estriado y

– acciones de la insulina y de las hormonas antagonistas como glucagon en la captación y

metabolismo de la glucosa.

• La insulina y el glucagon tienen efectos reguladores opuestos en la

homeostasis de la glucosa.


Homeostasis de la glucosa

• Durante el ayuno, una concentración baja de insulina y alta de glucagon facilitan la

gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas y disminuyen la síntesis de glucógeno,

evitando la hipoglucemia. La glucemia en ayunas esta determinada por la secreción

hepática de glucosa.

• Después de comer, la concentración de insulina sube y la de glucagon baja en respuesta a

la carga de glucosa.

• La insulina promueve la captación y utilización de glucosa por los tejidos.

• El músculo estriado es el órgano principal sensible a la insulina para el uso posprandial de

la glucosa y es esencial para evitar la hiperglucemia.


Secreción de insulina• Las células beta expresan el canal de

potasio sensible a ATP con 2 subunidades,

Kir6.2 (el canal propiamente dicho) y el

receptor de sulfonilurea (SUR1) regulador,

que es el sitio de unión de los

hipoglucemiantes orales.

• El metabolismo de la glucosa genera ATP

elevando el índice ATP/ADP citoplasmático

en la célula beta, inhibiendo la actividad del

canal de potasio, con despolarización de la

membrana y entrada de Calcio a través de

canales de Ca2+ dependientes de voltaje. El

aumento de calcio citosólico estimula la

secreción de insulina.

Las sulfonilureas son fármacos antidiabéticos orales que se unen a la proteína receptor SUR1


Regulación de la liberación de insulina

• Tanto la insulina como el péptido C se almacenan en los gránulos secretores y son

secretados en cantidades equimolares tras un estímulo fisiológico.

• La concentración de péptido C en sangre sirve como marcador indirecto de la

función de la célula beta, disminuyendo con la pérdida de masa de células beta en la

diabetes tipo 1 o aumentando en la hiperinsulinemia asociada a resistencia a la

insulina.

• El principal estímulo para la síntesis y liberación de insulina es la glucosa.

• Un incremento de la glucemia provoca la captación de glucosa por las células beta

pancreáticas facilitada por un transportador de glucosa independiente de insulina, el

GLUT- 2.


Acciones de Insulina en músculo estriado, tejido

adiposo e hígado

Los efectos anabólicos de la insulina son atribuibles al aumento de la síntesis y la reducción de la degradación de glucógeno, lípidos y proteínas


Diabetes Mellitus

• Conjunto de enfermedades crónicas, progresivas, panmetabólicas.

• Son enfermedades caracterizadas por hiperglucemia.

• Su fisiopatología se basa en una insuficiente actividad de la insulina.


Clasificación de diabetes mellitus

• Tipo 1 ➔ suele comenzar en la infancia (no siempre). Fenotipo delgado. Presentan descompensaciones agudas con frecuencia (ej cetosis). Se observa destrucción de las células beta. Tratamiento: insulina

• Tipo 2 ➔ suele comenzar en la adultez (no siempre). 80-90% son inicialmente obesos. Las descompensaciones agudas son menos frecuentes. Cursa con insulinorresistencia y déficit de secreción de insulina.

• Gestacional ➔ diabetes transitoria que se produce durante el embarazo

• Otras formas➔ Existe una variedad de causas monogénicas (defectos genéticos de la función de la célula beta –MODY-, defectos genéticos en el procesamiento o en la acción de insulina) y secundarias (ej. pancreatitis crónica, neoplasias).


El diagnóstico de diabetes mellitus

• Glicemia de ayunas (luego de 8 hs de ayuno)

– Valores normales: menores a 100 mg/dL

– Glicemia Alterada en Ayunas: entre 100 y 126 mg/dL

– Diabetes Mellitus: valores iguales o superiores a 126 mg/dL

• Glicemia post-carga (Prueba de Tolerancia oral a la glucosa)

– Valores normales a la segunda hora: menores a 140 mg/dL

– Tolerancia Alterada a la Glucosa: valores entre 140 y 200 mg/dL (segunda hora)

– Diabetes Mellitus: valores iguales o mayores a 200 mg/dL (segunda hora)

• En cualquier momento del día:

– Diabetes Mellitus

Glucemias iguales o mayores a 200 mg/dL más síntomas

Hemoglobina glicada HbA1c igual o mayor a 6.5%


Diagnóstico de Diabetes Gestacional

>=112 mg/dl >=200 mg/dl >=174 mg/dl

4.4 mmol/L=100 mg/dl


Diagnóstico de Diabetes Gestacional según la Asociacion Latino Americana de Diabetes (ALAD), la American Diabetes Association (ADA) y la Organizacion Mundial de la Salud.

2016


Epidemiología

• La diabetes afecta a cerca del 10% de la población mayor de 20 años.

• La prevalencia aumenta con la edad.

• El 90-95% de los casos: Diabetes tipo 2.

• De los diabéticos tipo 2, sólo el 50% conoce su condición.

• Del 50% que se sabe diabético, sólo el 50% recibe tratamiento.

• ¿Cuántos reciben tratamiento apropiado…?


• Se debe a la carencia grave de insulina.

• Causada por la destrucción de células beta mediada inmunológicamente.

• Se desarrolla frecuentemente en la infancia , comienza a manifestarse en la pubertad y progresa con la edad.

• La denominación de “diabetes juvenil” se considera obsoleta debido a que la enfermedad puede manifestarse a cualquier edad incluyendo la adulta avanzada.

• Genética

• Autoinmunidad

• Factores Ambientales


• La DM tipo 1 tiene un complejo patrón de asociaciones genéticas.

• Se han localizado mas de 20 asociaciones con regiones cromosómicas, pero los

genes específicos afectados aún no se conocen.

• La región más importante es el locus MHC clase II (HLA).

• Genes no MHC: Insulina, repeticiones en tándem en la región promotora.


DM1. Autoinmunidad

Se verifican alteraciones humorales y celulares

• Humorales: producción de autoanticuerpos ICA (islet cell antibodies),

antiGAD (anti-glutamato deshidrogenasa), antitirosina-fosfatasa (IA)

• Celulares: cambios en el número y actividad de los linfocitos T y de los

natural killer.


DM1. Inmunidad humoral

• ICA: IgG, producidos por células B activadas, no son betaespecíficos (reaccionan

contra otras células insulares). Se encuentran en 75% de los DM1 recientemente

diagnosticados, y disminuyen progresivamente luego del primer año.

• AntiGAD (anti-glutamato deshidrogenasa) : dos isoformas, 65 y 67 KD. Al inicio se

presentan en 60-80% de los pacientes.

• IA (antitirosina-fosfatasa) : especialmente, isoforma 2. Se detecta al comienzo en

porcentajes variables, 45-75%.


DM1: Inmunidad humoral (II)

• DM1 mayores de 12 años, son ICA y AntiGAD positivos; los niños, suelen ser IA2

positivos

• Otros Anticuerpos:

• Antiinsulina (IAA), positividad 30%

• Antiproinsulina, 25%

• ICA12 (SOX13) 12%


Anticuerpos: validez intrínseca

Autoantígeno Autoanticuerpo Sensibilidad Especificidad

Insulina IAA 40-50% 99%

GAD AntiGAD 70-80% 99%

Tirosina

fosfatasa 2

IA 2 40-50% 92%

Falorni & Lernmark, 2000


DM1: Inmunidad Celular

• No necesariamente las células hallables en circulación periférica

representen a las poblaciones responsables de lesión betacelular

• El 90% de los pacientes con DM1 presentan un mayor número de

células T activadas, disminución de supresores y aumento de NK.

• IL-1, TNF e interferón gamma actuarían como citotóxicos.


DM1: Factores ambientales

• Infecciones virales (Coxackie B4, rubeola congénita, CMV)

• Aspectos nutricionales: ratas con dietas ricas en ácidos grasos esenciales o alto contenido de

albúmina; leche de vaca (péptido ABBOS)

• Higiene

• Crecimiento (“hipótesis aceleradora”): DM1 dos veces más frecuente en menores de 3 años con

tasa de crecimiento aumentada. Es 20-30% mayor cuando son obesos.

• Factores perinatales: edad madre >35 años, incompatibilidad de grupo sanguíneo, ganancia de

peso en gestante

• Estrés?


• La enfermedad es el resultado de una injuria autoinmune crónica sobre las células beta que comienza años antes de que la enfermedad se manifieste.

• Las manifestaciones clásicas (hiperglucemia y cetosis) aparecen cuando la destrucción afecta a más del 90% de las células beta.


Evolución de DM Tipo1

Masa hipotética de células beta en función del tiempo


• La destrucción de los islotes esta causada principalmente por linfocitos T (CD4+ y CD8+) que reaccionan contra antígenos de las células beta hasta el momento poco definidos.

En los casos en que las lesiones pancreáticas se han podido observar en los estadios precoces de la enfermedad, los islotes muestran necrosis celular e infiltración linfocitaria. INSULITIS


• Producción local de citoquinas que dañan a la célula beta:

- IFN-gama producido por las células T.

- TNF-alfa e IL-1, producidos por macrófagos activados durante la reacción inmunitaria.

• Autoanticuerpos:

– Se detectan en el 70 a 80 % de los pacientes. Contra los islotes e insulina. Pueden participar en el

desarrollo de la enfermedad o pueden ser resultado de la lesión celular mediada por células T.


• La patogenia de la DM tipo 2 sigue siendo enigmática.

• Los factores ambientales (estilo de vida sedentario y hábitos

dietarios)

• Los factores genéticos son más importantes que en la DM tipo 1.

• No hay evidencia que sugiera una base autoinmune en la DM tipo 2.


Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2

• Insulinorresistencia

– Incremento de la producción hepática de glucosa

• Pobre señal insulínica

• Incremento del glucagon prandial

– Disminución de la captación muscular de glucosa

• Déficit beta secretor


Insulinorresistencia

• Se define como un defecto en la respuesta normal de los tejidos diana a la Insulina.

• La resistencia a la insulina da lugar a:

– Incapacidad para inhibir la producción de glucosa endogena (gluconeogenesis) en el higado, que

contribuye al desarrollo de glucemia en ayunas elevada.

– Incapacidad de captación de glucosa y síntesis de glucogeno en el músculo esquelético después

de una comida, lo que eleva la glucemia post-prandial.

– Incapacidad para inhibir la lipasa en el tejido adiposo, lo que determina exceso de acidos grasos

libres (FFA) circulantes y amplificación del estado de resistencia a la insulina.


Los fármacos que actúan sobre la Fisiopatología de la diabetes tipo 2

• Insulinorresistencia

– Incremento de la producción hepática de glucosa ➔METFORMINA

• Pobre señal insulínica

• Incremento del glucagon prandial ➔ GLP1

– Disminución de la captación muscular de glucosa ➔ GLITAZONAS

• Déficit beta secretor ➔ SULFONILUREAS, INCRETINAS, INSULINA


Insulinorresistencia

• Factores genéticos

• Factores epigenéticos

• Factores ambientales


Algunos hechos en insulinorresistencia y síndrome metabólico...

• Existe impedimento a la disposición de glucosa estimulada por

insulina (resistencia glucometabólica)

• Se verifica acumulación intramiofibrilar de grasa

• Existe tendencia a la esteatosis hepática

• Se incrementa la producción hepática de glucosa


• Los adipocitos liberan acidos grasos y adipoquinas.

• Se produce inflamación crónica del tejido graso.

• Aumenta la resistina que se asocia a resistencia a la insulina

• Disminuyen los niveles de adiponectina y leptina que sensibilizan a la insulina.


• Cualitativa: pérdida del patrón oscilante y pulsátil normal de la

secreción y la atenuación de la fase inicial rápida. Con el tiempo afecta

a todas las fases y la secreción es claramente inadecuada.

• Cuantitativa: descenso en la masa de células beta, degeneración de los

islotes y depósito de amiloide en los mismos.


Alteraciones de la función de las células beta en DM tipo 2

• Alteración del patrón de secreción oscilatoria.

• Disminución o ausencia de la primera fase de secreción.

• Segunda fase inadecuada (aumentada o disminuida).

• Aumento de secrecion de proinsulina.

• Reversibilidad seguida de irreversibilidad de los cambios. secretorios

inducidos por glucotoxicidad.


• La proteína amiloide de los islotes esta presente en más del 90% de los pacientes y la amiloidosis se asocia al descenso de la masa de células beta


Predisposición genética Obesidad

Resistencia a la insulina

Hiperplasia compensadora de células beta

Fallo de las células beta (precoz)

Fallo de las células beta (tardío)

Normoglucemia (hiperinsulinemia)

Alteraciones de la tolerancia a la glucosa

DIABETES


Pérdida de la respuesta insulínica en DM2

- 30 0 30 60 90

120

Diabetes tipo 2

120

100

80

60

40

20

0

- 30 0 30 60 90

120Time (minutes)

20 g glucosa

Plasma

IRI

(µU/ml)

Normal

120

100

80

60

40

20

0

Time (minutes)

20 g glucosa

Ward WK et al: Diabetes Care 7:491-502; 198428/05/17 Prof. Dra. Maria I. Vaccaro 36

Patrones de glucosa, insulina y glucagón después de administrar glucosa vía oral en diabetes tipo 2

Diabetes tipo 2Normal

400

300

200

100

-60 0 60 120 180 240 300

Glu

cosa

(m

g/dl)

Minutos

Minutos

-60 0 60 120 180 240 300

60

30

45

Glu

cagón (

fmol/

l)Mitrakou A et al, 1990. Diabetes 39:1381–1390.

Minutos

Insu

lina (

pm

ol/

l)

-60 0 60 120 180 240 3000

120

240

360


THE PHYSIOPATHOLOGY OF DM2 IN 2015Beta-cell function progressively declines in type 2 diabetes

Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

HOMA: homeostasis model assessment

HOMA- evalua la resistencia a la

insulina ("homeostatic model

assessment"). Utiliza dos simples

parámetros de laboratorio, la glucosa

y la insulina en ayunas. Valora si

existe un "bloqueo o resistencia"

periférica a la acción de la insulina y

evalúa indirectamente la función de

las células beta del páncreas.


Cociente proinsulina : insulina

• A medida que la función de la célula beta se deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina

• Ello es un marcador de estrés retículo-endoplasmático

• Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis

• GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina


Manifestaciones Clínicas de la Diabetes Mellitus


• Se caracteriza por poliuria, polidipsia, polifagia y cetoacidosis, como consecuencia de las alteraciones metabólicas.

• El déficit de insulina conduce a un estado catabólico que afecta tanto el metabolismo de glucosa, como de grasas y proteínas

• La secreción de hormonas de contra-regulación (glucagon, GH y adrenalina) causa abolición de la absorción de glucosa por músculo y tejido graso, que la glucogenólisis agote sus reservas, que el hígado active la gluconeogénesis.

• La hiperglucemia supera el umbral para la glucosa y se produce glucosuria que induce diuresis osmótica y por tanto POLIURIA pudiendo causar profunda pérdida de agua y electrolitos.


• La pérdida de agua por riñón, junto a la hiperosmolaridad causada por la hiperglucemia produce pérdida de agua del compartimiento intracelular estimulando los osmorreceptores centrales de la sed y provocando POLIDIPSIA.

• El catabolismo de grasas y proteínas produce pérdida de peso y equilibrio energético negativo y conduce a POLIFAGIA.

• La combinación paradójica de polifagia y pérdida de peso debe despertar sospecha de diabetes.


• La cetoacidosis diabética es una complicación seria de la DM tipo 1.

• En respuesta a la falta de insulina, se libera adrenalina que bloquea cualquier acción residual de la

insulina y estimula la liberación de glucagon.

• El déficit de insulina junto con el exceso de glucagon reduce la utilización periférica de glucosa al

tiempo que incrementa la gluconeogénesis (glucemias 500-700 mg/dL).

• Se estimula la lipasa del tejido adiposo con el consiguiente aumento de ácidos grasos libres cuya

oxidación en hígado produce cuerpos cetónicos (acetoacético y beta-hidroxi-butírico).

• La acumulación en sangre produce cetoacidosis.


• Se presenta en pacientes obesos con mayor frecuencia.

• Puede manifestarse con poliuria y polidipsia, en algunos casos debilidad inexplicable o pérdida de peso. El diagnóstico más frecuente es incidental.

• La ausencia de cetoacidosis o su expresión más leve es debida a que estos pacientes presentan concentraciones de insulina más elevadas en la vena porta que los DM tipo 1.

• Esto evita la oxidación ilimitada de ácidos grasos hepáticos y mantiene controlada la formación de cuerpos cetónicos.

• En estados de descompensación pueden desarrollar un coma hiperosmolar no cetósico debido a deshidratación grave secundaria a diuresis osmótica en personas mayores que no beben lo suficiente para compensar la diuresis.


DM tipo 1 DM tipo 2

Clinica Inicio <20 años. Peso normalDescenso marcado de insulina en sangreAnticuerpos anti células de los islotes. Frecuente cetoacidosis

Inicio >30 años. ObesoIncremento en la insulina en estadios inicialesCetoacidosis rara, coma hiperosmolar, no cetósico

Genética Ligada a los genes HLA del MHC clase II Ligada a posibles genes diabetogénicos

Patogenia Destrucción autoinmune de las células beta mediada por celulas T y mediadores humorales

Insulinorresistencia en músculo, hígado y adiposoDisfunción de celulas beta y déficit relativo de insulina

Células de los islotes

Insulitis en fases inicialesAtrofia marcada y fibrosisDepleción de celulas beta

No hay insulitis. Atrofia focal y depósito de amiloide Déficit beta secretor


Complicaciones crónicas

• Macrovasculares– Infarto de miocardio (2 a 4 veces más riesgo)– Accidente cerebrovascular– Alteraciones circulatorias periféricas

• Microvasculares– Nefropatía (primera causa de insuficiencia renal crónica)– Neuropatía– Retinopatía (primera causa de ceguera no traumática)

• Mixtas– Ejemplo: Pie diabético (primera causa de amputación NO traumática)


Aunque los tipos principales de diabetes obedecen a mecanismos patogénicos diferentes, las complicaciones crónicas en riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos son similares y constituyen las

causas principales de morbilidad y mortalidad.

Complicaciones crónicas


• Los eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio, insuficiencia vascular renal y accidentes vascular cerebral son las causas más frecuentes de mortalidad en los diabéticos de larga evolución.

diabetes mellitus - ffyb.uba.ar

Documents