diabetes mellitus

DIABETES MELLITUS

VIVIANA PARRA IZQUIERDO

RESIDENTE MEDICINA

INTERNA

Definición

• Grupo de enfermedades metabolicas caracterizadas por hiperglicemia – Deficiencia secrecion de insulina– Decremento consumo glucosa – Aumento produccion insulina

• La hiperglicemia cronica que acompaña a la diabetes se asocia a lesiones y disfuncion a largo plazo con insuficiencia de diversos organos: ojos, riñones, nervios, corazon y vasos sanguineos.

Harrison, Principios de Medicina Interna, 17 edicion

Insulina

• Promueve la captación, depósito y uso de glucosa por el hígado

• Promueve el metabolismo de glucosa en el músculo

• Aumenta el transporte de glucosa a la mayor parte de las células del organismo, a excepción de las células cerebrales, las gónadas y los eritrocitos

• Facilita el depósito de grasa en el tejido adiposo

• Promueve la entrada de aminoácidos a las células, estimula la

formación de proteínas e impide su degradación


Fisiopatologia

•Menor capacidad de la insulina de actuar en tejidos peifericos

• Resistencia: grasa central (lipotoxicidad)

•Disminnucion global del empleo de glucosa 30-60%

•Aumento del produccion hepatica de glucosa

Metabolismo anormal del

musculo y grasa

•La secrecion y la sensibilidad de la insulina estan relacionadas

•Se cree que hay daño en los depositos insulares de amiloide

•Toxicosis por glucosa

•Lipotoxicidad

Trastorno en la secrecion de

insulina

•Incapacidad de la hiperinsulinemia de inhibir la gluconeogenesis

•Produciendo hiperglicemia en ayunas

•Disminucion del almacenamienyo de glicemia posprandial

•Esteatosis hepatica y dislipidemia

Aumento de glucosa hepatica


Adipocito

Prostaglandinas

IGF-1

Leptina

Angiotensinógeno

IL-6

FNT alfa

PAI-1

Resistina

Adiponectina

Adipsina

Conversion esteroidea

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO

ENDÓCRINO


Defectos en la celula β

• Reducción en la secreción de insulina• Cambios en la secreción pulsátil• Disminución de la sensibilidad a la glucosa• Elevada proporción entre proinsulina e insulina• Apoptosis acelerada

Defectos en la célula α

•Deficiente detección de glucosa

•Menor supresión en la liberación del glucágon


• Hiperinsulinemia

• Alteración del ritmo secretorio de la insulina

• Hiperglucemia

• Estado protrombótico (aumento de PCR, del factor VII, del PAI-1)

• Dislipemia (hipertrigliceridemia, disminución de HDL, etc)

• Estado inflamatorio crónico

• Disfunción endotelial

• Hipertensión arterial

• Acantosis nigricans

• Hiperandrogenismo anovulatorio

CONSECUENCIAS DE LA INSULINORRESISTENCIA


PROGRESION DE LA DIABETES TIPO 2


Epidemiologia


Tasa

mor

talid

ad a

j. x

edad

rela

tiva

a 19

80

Diabetes Research Working Group report, JAMA 2001; 285:629

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996

80

60

120

140

Cáncer

100

ECV

Cardiovascular

Diabetes

Prevalencia de DM en el mundo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Nº

caso

s (m

illo

nes

)

Latinoamerica USA&Canada Europa

2000

2025

H King et al, Diab Care 1998

0

10

20

30

40

30-39 40-49 50-59 ≥60Grupos edad (años)

Pre

vale

nci

a D

M (

%)

ArgentinaEcuadorColombiaChileMexico

Clasificacion

I. Diabetes Tipo 1(Destrucción de la célula b que conduce a déficit de producción de insulina)

A. Medida inmunológicamenteB. Idiopática

I. Diabetes Tipo 1(Destrucción de la célula b que conduce a déficit de producción de insulina)

A. Medida inmunológicamenteB. Idiopática

II. Diabetes Tipo 2(Puede ir desde resistencia a la insulina principalmente con déficit relativo de insulina hasta un defecto secretor predominante con resistencia a la insulina)

II. Diabetes Tipo 2(Puede ir desde resistencia a la insulina principalmente con déficit relativo de insulina hasta un defecto secretor predominante con resistencia a la insulina)


Clasificacion

III. Otros Tipos EspecíficosA. Defectos genéticos del funcionamiento de la célula bB. Defectos genéticos en la acción insulínicaC. Enfermedades del páncreas exocrinoD. Debida a enfermedades endocrinasE. Inducida por químicos o medicamentosF. Debida a infeccionesG. Formas poco comunes de diabetes mediada inmunológicamenteH. Otros desórdenes genéticos asociados algunas veces con diabetes

III. Otros Tipos EspecíficosA. Defectos genéticos del funcionamiento de la célula bB. Defectos genéticos en la acción insulínicaC. Enfermedades del páncreas exocrinoD. Debida a enfermedades endocrinasE. Inducida por químicos o medicamentosF. Debida a infeccionesG. Formas poco comunes de diabetes mediada inmunológicamenteH. Otros desórdenes genéticos asociados algunas veces con diabetes

IV. Diabetes GestacionalIV. Diabetes Gestacional


Diabetes tipo 1

• Antes conocida como tipo I o insulinodependiente.

• Corresponde a un grupo donde hay destruccion de celula beta por un proceso autoinmune.

• Los anticuerpos implicados aca son:– ICA, anticuerpos anticelulas de los islotes.– Anti GAD, anticuarpos antidecarboxilasa del

acido glutamico.


Diabetes tipo 1

– IAA, anticuerpos anti-insulina.– IA2, anticuerpos anti tirosina fosfatasa.

• Caracteristicas:– Deficiencia practicamente absoluta de insulina.– Aparece con mas frecuencia en la infancia o en la

pubertad.– Mayor propension a cetoacidosis, coma o muerte.– Predomina en el sexo femenino y en raza blanca.


Diabetes tipo 1

• Cuando se presentan caracteristicas anteriores y no se detectan anticuerpos se denomina idiopatica.

• Esta presentacion atipica pude presentarse en etapas tardias.

• Diabetes tipo LADA (Late Onset Autoinmune Diabetes in the Adult).


Diabetes tipo 2

• Antes diabetes Mellitus tipo II o no insulinodependiente.

• Comprende todos los estados con predominio de insulinorresistencia con relativa deficiencia de insulina hasta los defectos preominantemente secretorios con o sin insulinorresistencia.

• Por definicion no se origina en un proceso de destruccion autoinmune del pancreas.


Principales factores de riesgo• Historia familiar

(Padres o hermanos con diabetes)• Obesidad

( 20% del peso corporal ideal o IMC 25 Kg/m2)• Raza

(Afro-americanos, hispanos, nativos americanos, asiático-americanos)

• Edad( 45 años)

• Ateración de la glucosa en ayunas o intolerancia a la glucosa• Hipertensión arterial

( 140/90 mmHg)• Colesterol HDL 35 mg/dL o triglicéridos 250 mg/dL• Historia de diabetes gestacional o macrosomía fetal (> 4500 gr)


Criterios diagnosticos


Prediabetes


Interpretacion de pruebas

Glicemia en ayunas: Menor de 100 mg/dl= normoglicemia. >= 126 mg/dl= Diabetes Mellitus. Entre 100 y 125 mg/dl= alteracion de la glicemia

en ayuno.Posterior a la carga:

Si en ayunas es menor de 100 y pos menor de 140 mg/dl = normoglicemia.

Si en ayunas es entre 100 y 125 y pos de 75 gr menor 140 mg/dl = alt de glicemia en ayuno.


Interpretacion de pruebas

– Si en ayunas es menor de 100 pos a 75 gr esta entre 140 y 199 mg/dl = intolerancia a los hidratos de carbono.

– Si en ayunas es entre 100 y 125 y pos a 75 gr es entre 140 y 199 mg/dl = intolerncia a los hidratos de carbono.

– Glicemia en ayuna mayor de 126 y/o poscarga 75 gr mayor o igual a 200 mg/dl corresponde a Diabetes Mellitus.


Indicaciones de pruebas para identificar DM 2


Recomendaciones para retrasar DM 2

• Pctes alteracion enel metabolismo de CHO y HbA1c 5,7-6,4% (E)– Disminuir 7% peso – Actividad fisica al menos 150 minutos semana

• Metformina para prevencion de DM 2 puede considerarse en aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar DM (B)– Progresion hiperglicemia HbA1C>6% a pesar de

cambios del estilo de vida

• Monitorizar cada año a los pacientes prediabeticos (E)


Manejo

1. Evaluacion inicial

2. Control glicemico

3. Manejo no farmacologico

4. Manejo farmacologico



IMPORTANCIA DE TERAPIA TEMPRANA• Diabetes Control and Complication Trial DCCT• United Kingdom Diabetes Prevention Study UKPDS• Control temprano reducción clínica relevante

– Retinopatía– Nefropatía– Neuropatía

• 1% HbA1c 30% Complicaciones

microvascular



• Monitoreo contnuo de glicemia – Reduce 0,5%HbA1C

• HbA1C– Realizar 2 veces al año si esta en metas de

tratamiento (E)– Realizar 4 veces al año si hay cambios en el

Tto o si no esta en metas (E)– Usar para realizar cambios de terapia (E)



• Metas de glicemia:– HbA1C<7% (B)

• Disminuye complicaciones microvasculares y neuropatia

• Prologado : complicaciones macrovasculares

– Valores cercanos a lo normal (B)• Pctes sin riesgo de hipoglicemia• Corta duracion e la DM• Espectativa de vida larga • No significante ECV


2. Control glicemico • Metas de glicemia:

– Metas menos exigentes: (C)• Pctes severa hipoglicemia • Limitada espectativa de vida • Complicaciones micro y macrovasculares avanzadas• Extensas comorbilidades • Diabetes de larga duracion



• Control intensivo de la glucemia disminuyó en un 35% las complicaciones microvasculares para cada reducción del 1% en la HbA1c. Sin reducción importante en el riesgo de complicaciones macrovasculares.

LECCIONES DEL UKPDS

UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998

3. Manejo no farmacologico

• Educación • Cambios terapéuticos en estilo de vida

– Actividad Física– Hábitos alimentarios

• Control de peso • Componente Psicosocial • Valoración interdisciplinaria


Importancia de la dieta

Control glucémicoDisminución de la A1C alrededor del 2% (pacientes de diagnostico reciente)Disminución de la A1C alrededor del 1% (pacientes con 4 años de evolución)

Reducción de la glucemia basal entre 50 – 100 mg/dl

Control lipídico

Reducción del colesterol total alrededor del 10%Reducción del LDL colesterol alrededor del 14%Reducción de los triglicéridos alrededor del 8%

Control tensional (HTA) Reducción de la presión sistólica en 5 mmHgReducción de la presión diastólica en 2 mmHg


Importancia del ejercicio

•Glucemias menores durante el ejercicio y tras él•Niveles de insulina basal y postprandial menores•Mejora de la sensibilidad a la insulina•Disminución de valores de A1C•Mejora de las cifras de lípidos:• - Disminución de triglicéridos• - Aumento de HDL colesterol• - Reducción ligera de LDL colesterol•Disminución de cifras de tensión arterial (5 – 10 mmHg de media)•Reducción de adiposidad• - Aumento de la pérdida de grasa• - Ayuda imprescindible de la dieta para perder peso•Sensación de bienestar con mejoría importante de la autoestima•Mejora de la forma física y de la coordinación


Riesgos al realizar ejercicio

•Hipoglucemia durante y después del ejercicio

•Hiperglucemia y cetosis en caso de mal control glucémico

•(> 250–300 mg/dl)

•Agravamiento de complicaciones crónicas:

•Retinopatía proliferativa: hemorragia vítrea,

desprendimiento de retina

•Nefropatía: aumento de proteinuria

•Neuropatía periférica (pie diabético): úlceras y lesiones en

los pies

•Neuropatía autonómica: hipotensión ortostática

postejercicio, IAM silente

•Cardiovasculares: angor, arritmias, isquemia ...

4. Complicaciones cronicas

Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus

Microvasculares:RetinopatíaNefropatíaNeuropatía

Macrovasculares:Cardiopatía isquémicaArteriopatía periféricaEnfermedad cerebrovascularEstenosis de arteria renalAneurisma de aorta abdominalFormas mixtas. Pie diabético


Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus

De acuerdo con:

La intensidad y duración de la hiperglucemia

Asociación con otros factores de riesgo

(HTA, dislipemias, tabaquismo)


Retinopatía diabéticaFactores que predicen el empeoramiento

Duración de la diabetes mellitus

Niveles altos de hemoglobina glicosilada

Severidad de la retinopatía

Elevación de la presión arterial

Niveles elevados de lípidos

En diabetes tipo 1, el embarazo


Retinopatía diabética

Fases Lesiones

No proliferativa microaneurismas hemorragias exudados duros edema macular

Preproliferativa exudados venosos anormalidades venosas anormalidades arteriales anormalidades capilares edema macular

Proliferativa neoformación de nuevos vasos hemorragias vítreas o preretinianas proliferación de tejido fibroso desprendimiento de retina edema macular


Retinopatía diabéticaTratamiento

Buen control glucémico (objetivo HbA1c < 7%)

Control estricto de la presión arterial

Fotocoagulación con láser

Cirugía


Retinopatía diabéticaPeriodicidad de exámenes oculares

Tipo de pacientes

Primer examen Exámenes sucesivos

Diabetes tipo 1 A los 3-5 años después del diagnóstico

Anual

Diabetes tipo 2 En el momento del diagnóstico

Anual

Embarazo en paciente diabética

Antes del embarazo y durante el 1er trimestre

Según resultados del examen del primer trimestre


Nefropatía diabética

Es la causa principal de insuficiencia renal

La primera evidencia es la aparición de microalbuminuria

Puede evolucionar desde microalbuminuria a proteinuria einsuficiencia renal terminal

Se asocia a un aumento de riesgo cardiovascular

El beneficio de tratar es más eficaz cuanto más precoz sea eldiagnóstico y tratamiento


Nefropatía diabética

Estadios Tipo de afectación Alteraciones detectadas

Estadio 1 Hipertrofia renal e hiperfiltración

rápido del tamaño renal y del filtrado glomerular flujo plasmático y de la presión hidráulica glomerular

Estadio 2 Lesión renal sin signos clínicos

espesor m. basal glomerular microalbuminuria con el ejercicio

Estadio 3 Nefropatía diabética incipiente

microalbuminuria y PA filtrado glomerular

Estadio 4 Nefropatía diabética establecida

proteinuria y HTA progresivo filtrado glomerular

Estadio 5 Insuficiencia renal terminal

Proteinuria persistente, creatinina plasmática > 2 mg/dl, HTA, retinopatía y a veces afectación cardiovascular


Nefropatía diabéticaNiveles de excreción urinaria de albúmina

Definición En orina aisladaÍndice

alb/creat

(mg/g)

En orina de 24 h

(mg/24 h)

En orina minutad

a

(g/min)

Normal < 30 < 30 < 20

Microalbuminuria

30-299 30-299 20-199

Proteinuria 300 300 200


Tratamiento de la nefropatía diabética

Estricto control glucémico (HbA1c < 7%)

Control de la Presión Arterial (< 130/80 mmHg)

Restricción proteica de la dieta (< 0,8 g/kg/día)

Abordaje y control de otros FR cardiovascular

Cese del hábito de fumar

Evitar los fármacos nefrotóxicos y contrastes yodados

Detección y tratamiento precoz de otras causas de enfermedad renal


Neuropatía diabética

Formas clínicas

Somática

Simétrica o Polineuropatía

Sensitivo-motora Aguda dolorosa Motora proximal simétrica

Focales y multifocales

Mononeuropatías Proximal asimétrica

Autonómica

Sistema gastrointestinal Sistema genitourinario Sistema cardiovascular Sistema sudomotor Sistema endocrino


Tratamiento de la neuropatía diabética

Control de la glucemia

Supresión absoluta de tabaco y alcohol

Control del dolor

Tratamiento de las alteraciones: Gastrointestinales

Genitourinarios

Cardiovasculares

Sudorales

Neuroglucopenia


Complicaciones macrovasculares

Existe afectación de origen arteriosclerótico de los vasos de mediano y gran calibre

De inicio más precoz, con una gravedad y extensión mayores

Principal causa de morbilidad y mortalidad

Aumenta cuando se asocian otros factores de riesgo, en especial tabaquismo, HTA o dislipemia

La presencia de microalbuminuria o proteinuria es un importante factor predictor de padecer enfermedad cardiovascular y de mortalidad total.


Complicaciones macrovasculares. Prevención primaria

Adecuado control de los FR cardiovascular, en especial

alteraciones lipídicas, HTA y tabaquismo

Promover cambios en el estilo de vida

Mantenimiento de un buen control glucémico

Profilaxis con fármacos antiagregantes plaquetarios: 75-162 mg dia dm 1 y 2 con riesgo cv a 10 años >10%, con

edad >50 H y >60 M con con algun factor de riesgo cv mayor (C)


Complicaciones macrovasculares. Prevención secundaria

Todas las medidas reseñadas en la prevención primaria

Tratamiento intensivo para reducir los niveles de colesterol

Tratamiento con aspirina, de la HTA y un buen control glucémico

IECAS en pacientes con enfermedad coronaria establecida sin disfunción ventricular

ASA 75-162 mg dia a todos (A)Uso de clopidogrel 75 mg diasi hay contraindicacion de ASA (B)ASA+ clopidogrel hasta un año despues SCA (B)


Cardiopatía isquémica

Riesgo 2 a 5 veces superior de padecer cardiopatía isquémica

Formas clínicas

Angina e infarto agudo de miocardio

A veces de forma indolora con predominio de otros síntomas

Incidencia 3 veces superior en los diabéticos

Mayor riesgo de shock cardiogénico e insuficiencia cardiaca

Cardiopatía isquémica silente

Es más frecuente, se aconseja la realización anual de ECG

Insuficiencia cardiaca


Cardiopatía isquémicaPrevención

Medidas generales de prevención de enfermedades cardiovasculares

Anamnesis detallada sobre dolor torácico o disnea

Realización de ECG

En dolores precordiales o disnea no filiados se valorará la realización deprueba de esfuerzo o monitorización con Holter

En diabéticos tipo 2 sin antecedentes de IAM está indicado tratar con lamisma intensidad que en pacientes no diabéticos con IAM

La terapia hipolipemiante ha demostrado su eficacia en pacientesdiabéticos con cardiopatía isquémica


Tratamiento de la cardiopatía isquémica

Abstención absoluta del habito tabáquico

Control estricto de la glucemia y de la PA

Control estricto de la dislipemia

Otras medidas:Administración diaria de ácido acetil salicílico a dosis bajas

Tratamiento específico: betabloqueantes, etc.

Revascularización quirúrgica en determinadas ocasiones


Arteriopatía periférica

Formas clínicas

Cuadro clínico

Claudicación intermitente

Dolor en los músculos de la pierna tras caminar una determinada distancia Es grave si aparece tras andar una distancia < 150 metros

Dolor en reposo Dolor en reposo o por la nocheEs frecuente la coexistencia de arteriopatía y neuropatíaPredominio de componente isquémico: pie frío, pálido y aumenta el dolor con la elevación del mismoPredominio de componente neurológico: pie caliente, insensible y a veces con subedema

Gangrena seca Ulceración y/o gangrena en el primer dedo del pieBuscar lesiones vecinas que puedan sobreinfectar el área necrótica


Arteriopatía periférica

Prevención:

Anamnesis

Inspección minuciosa de los pies con palpación de pulsos

Realización de doppler de extremidades inferiores si existe indicación

Tratamiento:

Control de los factores de riesgo

El tratamiento vasodilatador con fármacos y la simpatectomía han sido

generalmente ineficaces

Cirugía vascular mediante técnicas endovasculares técnicas de

revascularización


Enfermedad cerebrovascular

Duplican su frecuencia en diabéticos

La adición de FR (HTA, dislipemia y cardiopatía) aumentan lafrecuencia, el más importante es la HTA

La mortalidad por ictus puede alcanzar al 50% de los casos

De origen isquémico, infartos lacunares, amaurosis fugax

Es esencial un buen control de los FR y en especial de la PA, juntocon la auscultación carotídea

Pueden ser tratados con antiagregantes e incluso anticoagulantes

En caso de lesiones vasculares con indicación quirúrgica puedeIndicarse tratamiento quirúrgico


Estenosis de arteria renal y aneurisma de aorta abdominal

Muy prevalentes entre los diabéticos

Sospecha de estenosis de arteria renal si:

Si aparece insuficiencia renal durante el tratamiento con IECA

La auscultación de soplos abdominales

Ante una HTA grave de rápida evolución

La ecografía es el primer paso para confirmar el diagnóstico


Formas mixtas Pie diabético

De base neuropática inducida por la hiperglucemia mantenida

Con o sin coexistencia de isquemia

Desencadenante traumático, causando lesión y/o ulceración del pie

Neuropatía periférica + insuficiencia vascular + alteración de la respuesta a lainfección vulnerabilidad excepcional a los problemas de los pies

Es una de las principales causas de amputación no traumática

Se estima una prevalencia del 2% de amputaciones en diabéticos y una incidencia de úlceras del 6%

Aumenta el riesgo de desarrollar úlceras en los diabéticos:Una evolución superior a 10 añosSexo masculinoMal control metabólicoComplicaciones cardiovasculares, oculares o renales


Formas mixtas de pie diabético Clasificación de Wagner

Grado 0 No hay lesión, es un pie de riesgo

Grado 1 Úlcera superficial En superficie plantar, cabeza de metatarsianos o espacios interdigitales

Grado 2 Úlcera profunda, penetra en tejido celular subcutáneo, afecta tendones y ligamentos, no hay absceso o afectación ósea

Grado 3 Úlcera profunda asociada a celulitis, absceso u osteítis

Grado 4 Gangrena localizada, generalmente en talón, dedos o zonas distales del pie

Grado 5 Gangrena extensa


Formas mixtas de pie diabético Pie de alto riesgo

Fumadores

Diabéticos con evolución mayor de 10 años

Control glucémico muy deficiente

Existencia de otras complicaciones macro y microvasculares

Higiene deficiente

Aislamiento o bajo estatus social


Formas mixtas de pie diabético Prevención

Detección precoz de diabéticos con pie de riesgo por medio

de la inspección periódica

Palpación de pulsos

Uso del monofilamento 5.07

Uso de calzado adecuado

Visitas regulares al podólogo


Formas mixtas de pie diabéticoTratamiento

Hiperqueratosis o grietas:Correcto lavado y secado de los piesUso de vaselina salicilada al 10% o crema hidratanteSi existen callosidades acudir al podólogoSi existen grietas colocar rodetes y aplicar antisépticos suaves

Deformidades (hallus valgus, dedos en martillo, pie cavo)Valorar la posibilidad de prótesis de silicona o plantillas y/o cirugíaortopédica

Úlcera superficialReposo absoluto del pie lesionadoCura tópica diaria con suero fisiológico y aplicación de antisépticos locales suavesValorar la presencia de posibles infecciones


CardiopatíaEnfermedadCerebrovascular

OtrasNeumonía/InfluenzaNeoplasias

malignas

Diabetes

Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:233-257.

Causas de Mortalidaden Pacientes Con Diabetes

10%13%

13%4% 5%

55%

5. Manejo farmacologico

PAAR = agonista de los receptores activados para la proliferación de peroxisomasAdaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Células beta pancreáticas

Mejoría de la hiperglucemia

SulfonilureasMeglitinidasEstimulan la liberación de insulina

Intestino

Inhibidores de alfa-glucosidasaRetrasan el reflujo de glucosa en la circulación

MúsculoHígado

PAARs (tiazolidinedionas o glitazonas)BiguanidasInsulinaInhiben la producción de glucosa

PAARs (tiazolidinedionas o glitazonas)BiguanidasInsulinaEstimulan la captación de glucosa

Sulfonilureas: Mecanismo de Acción

K = potasio; ATP = adenosin trifosfato; ADP = adenosin fosfato; VDCC = canal de Ca2+ dependiente de voltajeAdaptado de Siconolfi-Baez L y cols Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8.

Sitio de sulfonilurea

VDCC

ProinsulinaCa2+

Célula beta pancreáticaGlucosa

Metabolismo

ATP ADP

Insulina

Desencadenamiento

K+

KATP

Sulfonilureas: Descripción General

Mecanismo de acción

La eficacia depende

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal

Adaptado de Siconolfi-Baez L y cols Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glynase™ prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol™ prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL™ prescribing information, Pfizer, 2003.

Aumento de liberación de insulina

Células beta en funcionamiento

Una o dos veces al día

Aumento de peso

Hipoglucemia

Adaptado de Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Sitio de benzamida

VDCC

ProinsulinaCa2+

Célula beta pancreáticaGlucosa

Metabolismo

ATP↓ ADP

Insulina

Desencadenamiento

K+

KATP

Meglitinidas: Mecanismo de Acción

Meglitinidas: Descripción General

Adaptado de Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; Del Prato S y cols Diabetes Care 2003;26(7):2075–2080; Starlix™ prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.


La eficacia depende

de

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal



Dos, tres o cuatro veces al día con

los alimentos

Aumento de peso

Hipoglucemia

Biguanidas (Metformina): Mecanismo de Acción

Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D y cols Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS y cols Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

Metformina

Aumento de la captación deglucosa muscular

Reducción de la resistencia a la insulina

Reducción de la producción de glucosa hepática

Reducción de la glucosa plasmática

Biguanidas (Metformina): Descripción General


La eficacia depende de

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal

Adaptado de Kirpichnikov D y cols Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glucophage™/Glucophage XR™ prescribing information, Bristol-Myers Squibb, April 2003; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

Primario: Disminución de la producción de glucosa hepáticaSecundario: Aumento de captación de glucosa periférica

Presencia de insulina

Una o dos veces al día con los alimentos

Náusea, anorexia, diarrea

Acidosis láctica

Inhibidores de Alfa Glucosidasa: Mecanismo de Acción

Adaptado de DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

Retraso de la absorción de carbohidratos

Retraso de la entrada de glucosa en la circulación, dando tiempo a las células beta para aumentar la liberación de insulina en respuesta al influjo de glucosa

Inhibidor de alfa glucosidasa

Inhibición de la digestión terminal de carbohidratos en el borde de cepillo intestinal

Inhibidores de Alfa Glucosidasa: Descripción General


La eficacia depende

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal

Adaptado de Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glyset™ prescribing information, Bayer Corporation, July 2003.

Retraso se la absorción de carbohidratos


Tres veces al día administrados al iniciar los alimentos

Distensión, molestia abdominal, diarrea, flatulencia

Elevaciones de las enzimas hepáticas (poco común)

Agonistas de PPARγ: Mecanismo de Acción

Modifican los factores de sensibilización a la insulina

(por ejemplo, adiponectina)

Modifican la expresión/acciónde los factores de resistencia

a la insulina (por ejemplo, resistina/FNT)

TejidoAdiposo

Agonista de PPARγ

Modifican la captación de ácidos grasos y lipólisis

Modificanácidos grasos

libres

Adipocitos pequeños, sensibles a la insulina

modifican la adiposidad visceral

Modifican la expresión

del gene de los adipocitos

Modificanla acción dela insulina

PPARγ = receptor gamma activado para la proliferación de peroxisomaAdaptado de Moller DE Nature 2001;414:821–828.

Hígado

Músculoesquelético

Agonistas de PPARγ: Descripción General

Aumento de la respuesta del tejido a la insulina

Presencia de insulina

Una o dos veces al día

Aumento de peso, edema, anemia

Insuficiencia cardiaca congestiva; Necesidad de monitorear enzimas hepáticas

Adaptado de Actos™ prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia™ prescribing information, GlaxoSmithKline, May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.


La eficacia depende

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal

Tratamientos GLP-1: Justificación


Mejorías funcionales de la célula beta

¿Mejorías a largo plazo en la función de células beta?

GLP-1

célula beta

Neogénesis de la célula beta? enhumanos

Efectos insulinotrópicos dependientes de la glucosa (bajo riesgo de hipoglucemia)

GLP-1= péptido 1 tipo glucagonAdaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Evans DM IDrugs 2002;5(6):577–585; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Knop FK y cols Diabetes Care 2003;26(9):2581–2587; Xu G y cols Diabetes 1999;48(12):2270–2276.

Tratamientos GLP-1: Mecanismo de Acción

Adaptado de Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Evans DM Drugs 2002;5(6):577–585; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.

Páncreas

Hiperglucemia

Aumenta la liberación de insulina inducida por glucosa; aumenta la biosíntesis de insulina; inhibe la secreción de glucagón; puede promover potencialmente la diferenciación de las células beta

Intestino

Reduce la velocidad del vaciado gástrico; promueve la saciedad; reduce la ingesta de alimentos

MúsculoHígado

Inhibe la producción de glucosa

Mejora la captación de glucosa

Análogos de GLP-1: Descripción General

Vías múltiples

Inyectable

Conservación o restauración de la función de células beta Control durable de la glucosa

Adaptado de Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100.


Vía de administración

Beneficios potenciales

Inhibidores de DPP-IV: Justificación

DPP-IV= dipeptidil peptidasa IVAdaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

Liberaciónintestinalde GLP-1

GLP-1 (9-36)inactivo

Alimento mixto

GLP-1 (7-36)activo

Inhibidor de DPP-IV

DPP-IV

Inhibidores de DPP-IV: Mecanismo de Acción

• Aumento de la biosíntesis y secreción de insulina (dependiente de la glucosa)• Disminución de glucagón• Mejoría potencial de la función de células beta

Disminución de la ingesta de alimentos

Otros sustratos potenciales(por ejemplo, GIP, GLP-2, PACAP)

DPP-IV

GLP-1 inactivo

GLP-1 Activo

GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; PACAP = Polipéptido activador de adenilato ciclasa hipofisiaria

Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Gutzwiller J-P y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527.

metabolitos inactivos

Retraso del vaciado gástrico

Inhibidores de DPP-IV: Descripción General

Inhibe la degradación de las incretinas (por ejemplo, GLP-1) produciendo• Aumento de liberación de insulina• Disminución de secreción de glucagón • Retraso del vaciado gástrico• Reducción de la ingesta de alimentos• Mejora potencial de la función de las células

beta Oral

Conservación o restauración de la función de las células beta

Control duradero de la glucosa

Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):1663–1670.


Vía de administración

Beneficios potenciales

Efectos en las Células Beta

Adaptado de Buchanan TA y cols Diabetes 2002;51:2796–2803; Ovalle F, Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):56–59; Wolffenbuttel BH, Landgraf R Diabetes Care 1999;22(3):463–467; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; Skrumsager BK y cols J Clin Pharmacol 2003;43(11):1244–1256.

Clase Efectos en las células beta

Sulfonilureas Estimulación de la liberación de insulina;agotamiento de las células beta durante una exposición a largo plazo

Meglitinidas Estimulación de la liberación de insulina;agotamiento de las células beta durante una exposición a largo plazo

Biguanidas (metformina) Sin efectos directos

Agonistas PPARγ Efectos indirectos por medio de la mejoría de la sensibilidad a la insulina;Evidencia de la recuperación de la función

Inhibidores de alfa glucosidasa

Permite a las células beta aumentar la liberación de insulina; sin efectos directos

Análogos de GLP-1 Conservación o restauración potencial de la función (datos en animales)

Inhibidores de DPP-IV Conservación o restauración potencial de la función

Insulina: Mecanismo de Acción


Insulina

Aumento de la captación deglucosa por músculo y grasa

Reducción de la producción de glucosa hepática

Reducción de glucosa plasmática

Insulina: Descripción General

Disminución de producción de glucosa hepáticaAumento de la captación de glucosa

Fuente exógena para inyecciones subcutáneas

Una vez al día a continua

Aumento de peso, hipoglucemia

Hipoglucemia



La eficacia depende de

Dosificación

Efectos colaterales

Riesgo principal

Tipos de Insulina Marca ComercialInicio de Acción

Pico Máximo

Final de Acción

Análogos rápidos (aspart, lispro)

NovoRapid©, Humalog© 10-15 min 30-90 min 5 h

RápidasActrapid©, Humulina

Regular© 30-60 min 2-4 h 5-8 h

Intermedias (isófanas, NPH) Insulatard©, Humulina NPH© 2-4 h 4-8 h 10-16 h

MezclasMixtard 30©

Humulina 30:70©30-60 min Doble 16-20 h

Mezcla de análogos rápidos + insulina intermedia

Novomix 30©, Humalog Mix 25 y 50© 10-15 min Doble 16-20 h

Análogos prolongados (glargina, detemir)

Lantus© 2 h Sin pico 24-26 h

Levemir© 2 h Sin pico 16-20 h

Insulina

Insulina

• Dosis inicial de 0.3 a 0.5 UI/kg/dia.• 50 % debe ser basal y 50 % prepandrial.• Uso del regimen mas fisiologico posible• Uso de esquema movil?• Ajuste en 2 a 4 unidades si no se logran

las metas.

Secrecion de insulina

Insulina Basal/PrandialInsulina Basal/Prandial

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Breakfast Lunch Dinner

8:0012:008:00

Time

Pla

sma

insu

lin

Modelo Ideal de ReemplazoModelo Ideal de Reemplazo

El Concepto de Insulina Basal/PrandialEl Concepto de Insulina Basal/Prandial

• Insulina Basal

– Suprime la producción hepática de glucosa y entre las comidas

– Niveles de secreción casi constantes

– 50% de las necesidades diarias

• Bolo de Insulina (Con la comida o prandial)

– Limita la hiperglicemia despues de las comidas

– Aumento inmediato con un pico de 1 hora

– 10% to 20% de los requerimientos de la insulina diaria total con cada comida

• Idealmente, en la terapia de reemplazo, cada componente (basal/prandial) debe ser de una insulina diferente con un perfil específico

Diabetologia 42:1151-1167, 1999The Lancet 358:739, 2001

Mezclas de Insulina Dos Veces Diariamente Mezclas de Insulina Dos Veces Diariamente

Regular

NPH

B SL HS

Insu

lin E

ffect

B

Multiples Inyecciones Diarias (MID)NPH + Regular

Multiples Inyecciones Diarias (MID)NPH + Regular

Regular Regular NPHNPH

Insu

lin E

ffect

Insu

lin E

ffect

BB SSLL HSHS BB

Insu

lin E

ffect

Insu

lin E

ffect

BB SSLL HSHS BB

Regular Regular NPHNPH

Basal / bolo con ultrarapidas y analogo de larga accion

Basal / bolo con ultrarapidas y analogo de larga accion

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Breakfast Lunch Dinner

8:0012:008:00

Time

Glargineordetemir

lispro lispro lispro

Aspart Aspart Aspartor oror

Pla

sma

insu

lin

GRACIAS …..

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