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DIAGNOSTICO Vol. 50(1) Enero - Marzo 2011 . Desórdenes del metabolismo óseo mineral. Rozas Olivera, VV.

Desórdenes del metabolismo Óseo-mineral~d f d

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d I /.asoc.ta~os con e¡n'erme:a.".,..rena., cronlcaVictor Vladimiro Rozas Olivera 1

La enfermedad renal crónica está frecuentementeasociada con anormalidades del metabolismo óseo-mineral,conformando un espectro de anormalidades clínicas. Laenfermedad renal crónica desde estadios muy temprano s estáasociada con alteraciones en los mecanismos de control decalcio, fósforo y.de la vitamina D, estas alteraciones se agravancon el deterioro progresivo de la función renal, y al no seradecuadamente tratadas se manifiestan en alteraciones clínicasde gravedad. Los pacientes con enfermedad renal crónica conanormalidades en el calcio, fósforo y la vitamina D, típica-mente desarrollan un hiperparatoidismo secundario, lo quecondujo a denominar a la condición clínica asociada como"osteodistrofia renal". En la actualidad se conoce que elhiperparatoidismo secundario y la osteodistrofia asociadaconstituyen componentes de un síndrome clínico más extenso,con complicaciones sistémicas que impactan en la morbilidad ymortalidad, por lo tanto el término de Enfermedad RenalCrónica - Desórdenes Óseo Mineral (ERC-DOM) ha sidopreferido y adoptado por un comité de expertos representativosde la nefrología a nivel mundial y agrupados en la organizaciónKDIGO ("Kidney Disease Improving Global Outcomes") (1)(Figura 1).

Los componentes del síndrome de ERC-DOM son lossiguientes:

1) Anormalidades en el calcio, fósforo, hormona,paratiroidea (paratohormona PTH), factor de creci-

miento fibroblástico-23 (FGF-23) y del metabolismode la vitamina D.

2) Anormalidades óseas: remodelación ósea, minerali-zación, volumen, crecimiento lineal y resistencia ósea.

3) Calcificación de tejidos blandos y vascular.

La conexión a la vitamina D

La vitamina D es ingerida a través de la dieta osintetizada en la piel, luego es transportada al hígado donde sehidroxila en la posición del carbono 25, produciendo 25-hidroxivitamina D, la forma en que se deposita la vitamina D,25-hidroxivitamina D es el metabolito que se dosa para evaluarel estado nutricional de la vitamina D. La 25-hidroxivitaminaD, es subsecuentemente hidroxilada en el riñón en la posicióndel carbono 1,por la enzima l-a- hidroxilasa, para formar 1,25-dihidroxivitamina D (calcitrol), metabolito que representa laforma activa de la vitamina D, responsable de los efectos de lavitamina D sobre el metabolismo del calcio, fósforo, deregulación de la hormona paratiroidea y de la homeostasis ósea,por lo tanto la forma endócrina y hormonal de la vitamina D(Figura 2).

El desarrollo de hiperparatoidismo secundario empiezaen los estadios más temprano s de la enfermedad renal crónica yempeora consistentemente con el deterioro progresivo de lafunción renal. Los principales factores patogenéticos contribu-

Figura 1

1 Profesor de Medicina Clínica, Michigan State University, College of Human Medicine.Director Médico, Great Lakes Renal Network, Michigan, USA.

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yentes al desarrollo y mantenimiento del hiperparatoroidismosecundario están dados por la retención de fósforo y poranormalidades en el metabolismo de la vitamina D. Eldesarrollo de la enfermedad renal crónica progresiva estáasociado con la disminución progresiva de los niveles de 1-25-dihidroxivitamina D (calcitrol). Está demostrado que conniveles decrecientes de 1-25-dihidroxivitamina D, se observael fenómeno de transcripción genética en las células principalesde las glándulas paratiroideas donde se incrementa la síntesisde hormona paratiroidea. Por otro lado la síntesis incrementadade hormona paratiroidea puede ser suprimida con la adminis-tración de calcitrol.

Deficiencia de la vitamina Den la enfermedad renal crónica

Los mecanismos más importantes para la disminucióngradual de los niveles de 1,25-dihidroxitavitamina D (calcitrol)en la enfermedad renal crónica, están dados por la disminucióngradual de la tasa de filtración glomerular la cual limita ladisponibilidad de 25-hidroxivitamina D a la 1-a-hidroxilasadel túbulo renal para generar 1,25-hidroxivitamina D.Normalmente la 25-hidroxivitamina D es ligada a una proteínaen la circulación, este complejo es filtrado a nivel glomerular,para luego ser captado por el receptor megalin a nivel del túbuloproximal, una disminución de la filtración glomerularrepresenta el factor limitante a la disponibilidad de 25-hidroxivitamina D a la enzima 1-a-hidroxilasa. Este procesopuede ser empeorado por una deficiencia de los niveles de 25-hidoxivitamina D (hipovitaminosis D).

Recientemente se ha demostrado que el factorfibroblástico de crecimiento - 23 (FGF -23-) se encuentraelevado en la enfermedad renal crónica, y que sus niveles seincrementan paralelamente a la disminución progresiva de lafunción renal. El FGF-23 puede suprimir directamente losniveles de la enzima 1- a- hidorxilasa a nivel tubular, por lo

tanto convirtiéndose en un factor adicional para la disminucióngradual de 1.25-dihidroxivitamina D. Igualmente la retenciónde fósforo y de fragmentos de hormona paratiroidea sonfactores adicionales para la supresión de la enzima 1- a - hidro-xilasa.

Estudios recientes han demostrado que la gran mayoríade pacientes con enfermedad renal crónica adolecen dehipovitaminosis D, con niveles de 25-hidroxivitamina D pordebajo de 30ng/ml, niveles considerados límite de lo normal,estos niveles bajos de 25-hidroxivitamina D, además de poderagravar la deficiencia de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitrol),pueden comprometer la función de otros órganos y sistemas.

La 1,25 dihidroxivitamina D, actúa de manera endó-crina (hormonal), para regular el metabolismo del calcio,favoreciendo la absorción intestinal de calcio y su movilizacióndel esqueleto.

En las últimas décadas se ha hecho evidente quemuchos tejidos no renales son capaces de expresar receptoresde la vitamina D y la enzima 1-a-hidroxilasa, por lo tanto.sontejidos capaces de sintetizar calcitrol de manera local,ejerciendo un efecto autócrino (local). Entre estos tejidos seencuentran la próstata, el colon, las mamas, macrófagos ycélulas de los vasos sanguíneos, páncreas y otros tejidos. Entrelos efectos autócrinos del calcitrol están los efectos antiproliferativvos y de pro diferenciación celular, de regulación dela función inmunológica y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, efectos antiinflamatorios y neuromusculares.Recientemente se han descubierto receptores de vitamina D enmacrófagos, estos receptores permiten la inducción genética dela síntesis de catelicidina, un microbicida importante en laeliminacióndelbacilo de latuberculosis(2). Estehechoexplicalos efectos beneficiosos de la exposición al sol de los pacientescon tuberculosis previamente confinados en sanatorios ysugiere la importancia de mantener niveles adecuados devitamina D en pacientes afligidos con esta condición. Existe

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evidencia epidemiológica sobre la relación entre hipovitamino-sis D y el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, porejemplo hay evidencias de que la ingesta de 1000 unidades devitamina D para alcanzar más de 30ng/ml de nivel sérico estáasociado con una reducción del 30% de riesgo para desarrollarcánceres de colon-recto, próstata y mamas. En contrastemujeres con niveles deficientes de vitamina D tienen unincremento de riesgo del 253% para desarrollar cáncer decolon-recto. Igualmente hay evidencia de que la vitamina D escardio protectora y que disminuye el riesgo de desarrollarhipertensión arterial y diabetes mellitus así como de mejorar elbalance y la resistencia muscular (3.41.

Receptor-Sensorde Calcio

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Patogénesis del hiperparatoidismo secundario

El hiperparatoidismo secundario en la enfermedadrenal crónica está asociado con alteraciones óseas caracteriza-das por el incremento de la remodelación ósea. Los factoresmás importantes que la conducen a la sobreactividad de lasglándulas paratiroides son la retención de fósforo, ladisminución de los niveles de calcitrol y la hipocalcemia, lasglándulas paratiroides además de incrementar la secreción dehormona paratiroidea (PTH), incrementan su crecimiento. Aestas anormalidades se asocia un estado de resistencia delesqueleto a las acciones de la PTH. Es importante remarcar quecada una de éstas anormalidades están estrechamenteinterrelacionadas y cada uno de o más de estos factores puedenser predominantes en distintos períodos a través del desarrollode la enfermedad renal y que pueden variar de acuerdo al tipo deenfermedad y de acuerdo a la rapidez del deterioro de la funciónrenal (5,6)(Figuras 3 y 4). '

La retención del fósforo

Neal Bricker avanzó la hipótesis del "trade off' (acambio de) para explicar la relación entre el fósforo y la PTH en

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circunstancias de insuficiencia renal. Con la disminución de latasa de filtración glomerular se produce una retención defósforo sérico, el cual se complica con la disminución en elcalcio sérico y por lo tanto se estimula un incremento de lasintesis y secreción de PTH, la cual a su vez debido a su efectofosfatúrico retorna los niveles de fósforo sérico a sus valoresnormales. A cambio de ("trade off') un incremento de PTH.Está demostrado que una dieta hiperfosfatémica está asociadacon hiperplasia glandular paratiroidea, por otro lado unareducción de fósforo en la dieta en proporción a la reducción dela tasa de filtración glomerular previene el incremento de laPTH. La hipótesis del "trade off' sin embargo no explica el

Intestino Delgado

hecho que en muchos pacientes no se observa hipocalcemia nihiperfosfatemia, incluso en pacientes con PTH elevada.Trabajos experimentales en los cuales el calcio sérico esmantenido a niveles normales no previene el hiperparatiroi-dismo secundario, lo cual indica que la hipocalcemia no es unfactor esencial para el desarrollo de hiperparatiroidismosecundario. Otro factor importante es el efecto de la retenciónde fósforo sobre la síntesis de calcitriol, disminuyendo susíntesis, y por lo tanto contribuye a un incrcmento de lasecreción de PTH. Al restaurarse los niveles de calcitriol, sereduce el grado de hiperparatiroidismo. Finalmente el fósforosérico tiene un efecto independiente sobre la glándulaparatiroidea, estimulando secreción de PTH y estimulando elcrecimiento de la glándula.

El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF -23)

Uno de los recientes avances en el entendimiento de losmecanismos de'homeostasis mineral ha sido el descubrimientode una nueva hormona: el factor fibroblástico de crecimiento -23 (FGF-23), el cual tiene un rol clave en la regulación delfósforo y el metabolismo de la 1-25 dihidroxivitamina D. ElFGF-23 es sintetizado en osteocitos y osteoblastos, su función

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biológica consiste en interactuar con un receptor en presenciade un co-factor llamado Klotho Su acción principal es la deinducir fosfaturia y de suprimir la síntesis renal de 1-25dihidroxivitamina D, modulando de manera indirecta lasecreción de PTH. Estudios recientes demuestran que el FGF-23 también actúa sobre las glándulas paratiroides,disminuyendo la síntesis y secreción de PTH. En el desarrollode la insuficiencia renal crónica, los niveles de FGF-23 se

. incrementan de manera progresiva, para poder compensar porla retención de fósforo y así promover la excreción de fósforoen circunstancias de una disminución de la masa renal. Enestadios avanzados de insuficiencia renal el FGF-23 pierde lacapacidad de compensar por la retención de fósforo y se

. observa el desarrollo de hiperfosfatemia, la cual conjuntamentecon la deficiencia de 1-25 dihidroxivitamina D sirve de mayorestímulo para la síntesis y secreción de PTH, y el desarrollo dehiperplasia paratiroidea. Además la función inhibitoria delFGF-23, en glándulas hipertróficas se encuentra con unaresistencia a su acción aparentemente debido a una disminu-ción en la expresión del co- factor de Klotho (7).

Rol del calcitriol

Los niveles del calcitriol sérico disminuyen en formagradual y progresiva a través del desarrollo de enfermedadrenal crónica, este hecho no es sorprendente desde que el riñónes la fuente más importante de la síntesis del calcitriol sérico, yconforme a la masa renal funcional disminuye, la síntesis delcalcitriol queda comprometida, otro factor importante es ladisminución de calcitriol relacionado a la inhibición de laenzima l-a- hidroxilasa por el factor fibroblástico decrecimiento -23 (FGF-23) por lo tanto comprometiendo aúnmás la síntesis de calcitriol, en paralelo a la elevación gradual yprogresiva del FGF-23. La disminución en los niveles séricosde calcitriol, disminuye la activación del receptor de lavitamina D, incrementando la síntesis y secreción de hormonaparatiroidea (5,6)(Figura 4).

El calcio y el receptor-sensor de calcio

La disminución de los niveles de calcitriol séricocomprometen la absorción y movilización de calcio y queconjuntamente con la retención de fósforo inducen nivelessubclínicos de hipocalcemia. Los niveles de calcio sérico sonmonitorizados continuamente por un receptor-sensor de calciolocalizado a través de la membrana celular de las célulasprincipales de las glándulas paratiroideas. Una vez que losniveles de calcio sérico disminuyen, el receptor.sensor decalcio se desactiva y permite la secreción de PTHcitoplasmática, dirigido a la restauración de los niveles decalcio a través de sus acciones en el tejido óseo y renal eindirectamente en el intestino. Así de esta manera se mantienela homeostasis del calcio sérico a expensas de un nivel elevadode hormona paratiroidea (Figura 5).

La síntesis y secreción de hormona paratiroidea (PTH)es regulada por el receptor de la vitamina D y por el receptor-sensor del calcio. La función de ambos receptores esmodificado por las alteraciones en la homeostasis del calcio yfósforo descritas y resultan en una estimulación de la síntesis ysecreción de PTH y en el desarrollo de hipertrofia y prolife-ración celular. Al desarrollarse hiperplasia glandular yglándulas, mono y multinodulares, disminuye la expresión delos receptores de la vitamina D y del sensor-receptor del calcio,por lo tanto el efecto terapéutico del calcitriol, los análogos dela vitamina D y de los calcimimeticos se ve disminuido.

Espectro clínico de la osteodistrofia renal

El espectro clínico involucra a desórdenes que puedenser clasificados en base a tres parámetros histo-morfométricosóseos: remodelación ósea, mineralización y volumen. Elespectro clínico empieza con el hueso adinámico caracterizadocon niveles de PTH bajos, con remodelación ósea,

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mineralización y volumen disminuidos. La remodelación óseanormal muestra mineralización y volumen adecuados y engeneral correlaciocionado con niveles de PTH entre 2 a 4 veceslos valores normales. La osteítis fibrosa se caracteriza porniveles de PTH elevados, con remodelación ósea elevada,volumen preservado y su mineralización disminuida. Existetambién la llamada osteodistrofia mixta, que demuestramanifestaciones de remodelación ósea disminuida y elevada.Finalmente la osteomalacia asociada a deficiencias severas devitamina D y toxicidad de aluminio. Esta última causa fuepreviamente relacionada al uso de quelantes de fósforo basadosen hidróxido de aluminio.

En el caso de osteítis fibrosa, los niveles elevados dePTH. activan la remodelación ósea lo que conduce a un

Figura5

incremento de la liberación del calcio y fósforo al líquidoextracelular. Niveles de PTH que se mantienen elevados demanera sostenida incrementan la resorción del hueso,dificultan su mineralización y conduce en general a una pérdidade masa ósea. La PTH estimula tanto la actividad osteoclásticacomo osteoblástica, el número y la actividad de los osteoblastosestá incrementado, formando un hueso de tipo embriónico(osteoide) con fibrillas de colágeno arregladas de manerairregular y con poca mineralización en contraste al hueso detipo lame lar, por lo tanto bajo estas circunstancias la resistenciae integridad estructural ósea están comprometidas (Figura 6).

Las glándulas paratiroides en un estadio inicialresponden al metabolismo mineral alterado con un incrementoen la secreción y síntesis de la PTH. Conforme las anormali-

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Figura 6


dades en el calcio, fósforo y la vitamina D, persisten, lasglándulas paratiroides para poder satisfacer la demandaadicional empiezan un proceso de incremento en laproliferación celular y de agrandamiento del tamaño de lasglándulas (hiperplasia/hipertrofia), traduciéndose en unamayor capacidad de síntesis y secreción de PTH. El proceso dehiperplasia difusa puede ser seguido por un proceso dehiperplasia nodular, las glándulas pueden llegar a tener un pesocombinado por encima de los 5000mg (peso normal combinadoes de 120 a 140mg). Las glándulas con hiperplasia nodulartípicamente muestran una reducción en los receptores de lavitamina D y de los receptores-sensores de calcio, explicandouna resistencia al tratamiento (Figura 7).

Tratamientos de la osteodistrofia renal

Considerando que existen múltiples factores en lagénesis del hiperparatoidismo secundario, su tratamientorequiere un manejo a diversos niveles, no solo para controlar laPTH si no también las anormalidades en el calcio, fósforo y lavitaminaDo

Dieta baja en fósforo. La retención de fósforo apareceen los estadios temprano s de la insuficiencia renal, de talmanera que hace sentido comenzar con una restricción en elfósforo dietético apenas se detecten niveles elevados de la PTHo si se desarrolla hiperfosfatemia. Sin embargo considerando

Calcificación vascular

La calcificación vascular es una complicación comúnen pacientes con enfermedad renal crónica, su presencia y elgrado de severidad son factores predecibles de mortalidad.Existen dos tipos de calcificación vascular: el primerolocalizado en la íntima y está asociada a la aterosclerosis, elsegundo tipo denominado esclerosis de Monckeberg involucrala lámina elástica, con depósitos circunferenciales de calcio enla capa media. En circunstancias de calcificación vascularmedia, las células vasculares del músculo liso sufren unatransformación fenotípica convirtiéndose en células similaresa osteoblastos y por lo tanto capaces de un proceso demineralización. El proceso de calcificación vascular involucraa factores de transcripción, proteínas promotoras decalcificación, deficiencia de inhibidores de calcificación y unmetabolismo mineral anormal, factores comúnmente presentesen la enfermedad renal crónica (8).Los pacientes con calcifica-ción arterial media, desarrollan una rigidez arterial, la cualaumenta la velocidad del pulso, causa una sobrecarga delventrículo izquierdo y consecuentemente asociada conhipertrofia ventriular izquierda (Figuras 8 y 9).

que la ingesta de fósforo está íntimamente ligado a la ingesta deproteína, es importante asegurar que la ingesta proteica seaadecuada. En particular es importante que los pacientes evitenalimentos que contienen cantidades excesivas de fósforo,como es el caso de ciertas bebidas carbonatadas (colas),alimentos procesados, quesos y otros. En general se requiere laasistencia de una dietista, tratando de limitar la cantidad deingesta diaria de fósforo a 1000mg, tarea que casi es imposibleen individuos que pesan más de 80kg, si es que uno deseamantener la ingesta adecuada de proteínas (9).

Quelantes de fósforo. El uso de quelantes de fósforo sehace imprescindible particularmente en estadios avanzados deinsuficiencia renal y en pacientes en diálisis.

Los quelantes de fósforo están diseñados para poderdisminuir la absorción de fósforo intestinal. El tipo de quelantede fósforo recomendado dependerá de los niveles de calciosérico, factores económicos y de tolerancia. La tabla compara-va muestra a los quelantes actualmente disponibles (9)(FiguralO).

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Vitamina D, calcitriol y análogos de la vitamina D.La mayoría de pacientes con insuficiencia renal crónicademuestran una deficiencia de vitamina D (25 hidroxivitaminaD), recomendándose la administración de ergocalciferol parapoder mantener los niveles séricos de 25 hidroxivitamina Da?:de 30ng/ml. Se espera que cada 100 VI de vitamina Dadministrada por vía oral diariamente, elevará los nivelesséricos de 25 hidroxivitamina D por 1ng/ml. Mantener nivelesnormales de la 25 hidroxivitamina D, asegura la cantidadsuficiente de sustrato para la eventual síntesis de calcitriol, asícomo para sus acciones fisiológicas en tejidos extra renales.

La forma activa de la vitamina D: calcitriol se une areceptores en las glándulas paratiroides, intestinos, riñón yhueso, inhibe la síntesis y secreción de PTH, incrementa laabsorción intestinal de calcio y fósforo, estimula la reabsorcióntubular renal de calcio, manteniendo homeostasis mineral. Elcalcitriol ha demostrado su eficacia en suprimir la síntesis dePTH, pero al mismo tiempo incrementa la absorción intestinalde calcio y fósforo particularmente en dosis altas. Los análogos

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de calcitriol: paracalcitol y doxercalciferon, mantienen unaeficacia aunque con un menor grado de absorción intestinal decalcio y fósforo. Tratamiento agresivo con calcitriol o susanálogos puede complicarse con hipercalcemia, que a su vezfavorece la calcificación vascular y de tejidos blandos, unasupresión excesiva de la PTH puede complicarse conenfermedadadinámicaósea (11,121.

Calcimiméticos. Los calcimiméticos son una nuevaclase de agentes farmacológicos que actúan sobre el receptor-sensor del calcio en las células paratiroides, incrementando susensibilidad al calcio extracelular y en consecuenciadisminuyen la secreción de PTH. A diferencia del calcitriol ysus análogos no tiene efecto sobre la absorción intestinal decalcio y fósforo, siendo el único agente que disminuye losniveles de PTH, calcio y fósforo. Cinalcalcet es el únicocalcimimético comercialmente disponible, en ensayos clínicosfue demostrado que el cinacalcet es capaz de disminuir losniveles de PTH en un promedio de 43%. En estudioscomparativos entre regímenes basados en estero les de la


vitamina D más quelantes de fósforo y cinacalcet, losporcentajes de pacientes que alcanzaron los niveles de calcio,fósforo y PTH de acuerdo a las guías clínicas recomendadospor KDOQI (13),en el grupo de cinacalet fueron de 76%, 63% Y71% en contraste con el grupo en estero les de la vitamina D(análogos) en el cual los porcentajes fueron de 33%, 50% Y22% respectivamente. También ha sido demostrado que elcinacalcet puede mantener sus efectos beneficiosos en losniveles de calcio, fósforo y PTH a largo plazo (14,15,16).

Paratiroidectomía. La paratiroidectomía se hacenecesario en los casos de hiperparatoidismo severo (IPTH ~800ng/ml), complicado con hipercalcemia y/o hyperfos-fatemia, lo cual preclude el uso de calcitriol o sus anólogos. Sinembargo desde que los calcimimeticos son capaces de reducirla PTH, el calcio y el fósforo, la paratiroidectomía se reservapara los casos en que los medios farmacológicos no puedencontrolar el hiperparatiroidismo. Típicamente la paratiroidec-tomía implica una resección parcial de las glándulas (3/4) o unaparatiroidectomía total con autotrasplante de tejido

paratiroideo en el antebrazo. La paratiroidectomía además deimplicar riesgos operatorias crea un riesgo de inducir enferme-dad ósea adinámica y por lo tanto una de las recomendacionesprevias a la paratiroidectomía es la de hacer una biopsia dehueso para poder tener una caracterización exacta de lasalteraciones histo-morfométricas y el tipo y grado de severidadde la osteodistrofia (17).

Terapias combinadas. Actualmente existe unacorriente que favorece el uso de calcitriol o sus análogos endosis bajas en combinación con cinacalcet, tomando ventaja dela forma de acción única de cada uno de estos agentes yminimizando los riesgos de hipercalcemia e hiperfosfatemia.Los ensayos clínicos en los cuáles los regímenes basados endosis bajas de análogos de la vitamina D (paracalcitol 2mcg)más dosis variables de cinacalcet alcanzan el mejor porcentajede control en pacientes con hiperparatiroidismo. El hecho detener disponibles quelantes de fósforo basados o no en calcio,permite un mejor ajuste de la terapia antifosfatemica deacuerdo a los niveles de calcio sérico (18,19,20).

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