ANEGDÓTICO ACTUALIZADO  

Kemuel nació en la mañana del 14 de Abril de 2005, pesó 3.360 grs. y midió 50 cms. Sus primeros meses transcurrieron en forma normal hasta los seis meses, con algunas dificultades para sentarse, dentición tardía y infecciones respiratorias recurrentes; luego comienza con infecciones gástricas agudas, lo que obliga a su primera hospitalización. Al cumplir el año se hacen presentes las otitis media recurrentes, principalmente en su oído izquierdo, además es derivado a la Teletón con un primer diagnostico de “Genuvarus” (arqueo en piernas). Su pediatra, Dra. Isabel Romero (cardióloga, Hospital Dr. Juan Noé Crevani) solicita radiografías torácicas a raíz de ciertas alteraciones en la coordinación del corazón y su respiración, lo que más tarde confirma se convertiría en una “Cardiomegalia” (sobre crecimiento del corazón). Meses después, es diagnosticado con una “Hepatoesplenomegalia” (sobre crecimiento de hígado y vaso), se hace un pre diagnostico de “Mucopolisacaridosis” por la pediatra genetista, Dra. Jerka Krstulovic, descartando la “hipocondroplacia”, ella solicita un chequeo completo y lo deriva al Dr. Oscar Darrigrande, Neurólogo Infantil del mismo hospital.

Con 1 año y 7 meses de vida, Kemuel es derivado al Hospital San Borja Arriarán de Santiago, es atendido por un equipo multidisciplinario a cargo de la Dra. Mónica Troncoso, Neuróloga Infantil. Se le practican diversos exámenes y se confirma la existencia de una “Mucopolisacaridosis”, después de lo cual se envían las muestras a Alemania y Brasil para su clasificación. En enero de 2007 se confirma que Kemuel está afectado por una Mucopolisacaridosis Tipo II (MPS II), también conocida con el nombre de “Síndrome de Hunter”. Desde ese momento se nos informa que existe un único tratamiento efectivo, que cosiste en inyectables semanales de reemplazo enzimático con la enzima que Kemuel carece, llamada “Iduronato de Sulfatasa” (Elaprase del Laboratorio Shire). Se nos informa que el medicamento es de alto costo y que no está contemplado en el Plan Auge (actual GES). Nos ponemos en contacto con el laboratorio y se nos envía un presupuesto por U$10.800,00 (dólares), unos 6 millones de pesos chilenos mensuales, que corresponden a la masa corporal de Kemuel en ese momento (3ml por kilo).

En marzo de 2007 nos enteramos de la visita de Michelle Bachelet a nuestra ciudad de Arica, por lo cual solicitamos una primera audiencia y preparamos un set completo con la información de Kemuel, sus certificados y una solicitud formal para la compra de su medicina. Esta audiencia y solicitud fueron rechazadas, y el caso fue derivado a la Intendencia de Arica en Abril de 2007 y al Gabinete del ministro de salud (INPR2007-15227). En Abril de 2007 se certifica la discapacidad física permanente ante el COMPIN y se le otorga un Carné de Discapacidad por el Registro Civil. Se envían nuevas cartas a la Presidenta y al Ministerio de Salud (INPR2008-26333) y recibimos como respuesta escrita del Ministerio de Salud algo que se nos había hecho saber anteriormente, que el caso estaba siendo estudiado en la “Comisión de Enfermedades raras y Poco Frecuentes” (145-2008).

Entre tanto, Kemuel ya había sido operado cuatro veces, la primera por una “hipoacusia bilateral timpánica”, luego por “hidrocele bilateral comunicante” (hernia inguinal), seguida de una “adenoidectomía” y por último, una “hernia umbilical”, todas estas cirugías fueron efectuadas en el Hospital de Arica. Asistió a sus controles trimestrales en Santiago y se llevó un proceso normal y muy profesional de ambos equipos de salud en Santiago y Arica.

Después de muchos intentos de sus padres para ser escuchados en audiencia antes la Presidenta de la Republica, el Ministerio de Salud, Intendencia Regional, Alcalde y otros, luego de haber hecho colectas e incluso, haber asumido grandes deudas en bien de una respuesta y una solución al estado de salud de Kemuel, después de haber agrupado a los padres que tenían hijos con la misma enfermedad en Chile (14), de haber creado publicaciones en Internet para el conocimiento de la población, montado exposiciones, entrevistas a los medios de comunicaciones locales y nacionales, algunas publicaciones en el extranjero de la situación que estaba viviendo Kemuel, después que Kemuel fue incluido en los casos más conocidos en la Revista WIKIPEDIA en Internet, en fin, no teniendo ninguna respuesta concreta de la autoridad para la compra del tratamiento de Kemuel y de los otros niños que lo necesitan, su padre hizo una Declaración Pública y comenzó una huelga de hambre que duraría 18 días.

Después de ello, un canal de televisión se hizo cargo del tema y presentó un reportaje, no solo de Kemuel, sino, de otros casos en Chile, lo mismo pasó con las radios y revistas del país, sin embargo, lo único que se consiguió fue que el ministerio de Salud se comprometiera a hacer nada, ya que se indicó que se sometieran tres casos, incluido Kemuel, a un riguroso chequeo médico, luego de lo cual se nos informaría de la posibilidad de tener acceso a la medicina. Nunca llegó la respuesta y se cerraron las puertas nuevamente para bajar el perfil como es costumbre en el protocolo político y administrativo. En mayo de 2009 se presenta el caso de Kemuel Lobos ante la Comisión de Salud de la Cámara de Diputados en el Congreso nacional, en Valparaíso, en el cual, el padre de Kemuel expuso la situación particular del menor y se remitieron los antecedentes al Gobierno para reconsiderar la creación de un decreto ley que garantizara la medicación. Luego, se presentó un Recurso de Protección ante la Corte de Apelaciones de Santiago, cuyo fallo salió en desmedro de los 11 casos que fueron presentados a la corte. La razón principal, la falta de recursos que tiene el Gobierno para financiar a estos pequeños, se agregó un punto donde se señala que no se estarían vulnerando los derechos de los niños y por último, en un

acto de extrema ignorancia por parte del Ministerio de Salud, se dijo que el medicamento no estaba clínicamente comprobado, en cuanto a su efectividad. Meses después se presentó una apelación ante la Corte Suprema, la cual ratifico el fallo de la Corte de Apelaciones. Así, nuestro hijo y los demás niños quedaron desprotegidos ante la ley y el derecho constitucional a la vida y la salud.

En noviembre de 2009, el Intendente Luis Rocafull se entrevista con nosotros como padres y nos anuncia la gran sorpresa que Kemuel tendrá un año de tratamiento financiado por el Gobierno Regional, esa aprobación se realizó recién el 17 de febrero de 2010 (certificado Nº32-2010). Llegó abril, un nuevo gobierno y no había gestión alguna. El padre de Kemuel realizó una nueva Huelga de hambre, el Consejo Regional de reunió con urgencia y se aprobaron nuevamente los recursos, que se suponía, significaba la compra urgente del medicamento (certificado Nº67). Esa gestión quedó a cargo del Intendente Rodolfo Barbosa y del Ministerio del Interior en un programa llamado “Orasmi”. Hasta la fecha, 11 de octubre de 2010, Kemuel nunca ha recibido tratamiento, la enfermedad ha avanzado un montón y no hay respuesta afirmativa de la compra del medicamento por parte de la Autoridad local ni nacional.

Como última alternativa, la familia planea solicitar “Asilo Humanitario” en alguna embajada de la capital la próxima semana, además de la presentación de una demanda ante la Comisión Internacional de los Derechos Humanos. Es de esperar que el gobierno chileno solucione este delicado tema infantil antes de lamentar una lapidaria crítica internacional ante la conducta gubernamental.

Arica, 19 de octubre de 2010

 

VALPARAÍSO, 12 de mayo de 2009.

OFICIO Nº 99-2009 La COMISIÓN DE SALUD acordó, en sesión

celebrada en el día de hoy, por la unanimidad de sus integrantes presentes,

solicitar a V.E. tenga a bien evaluar la posibilidad de implementar un plan piloto

destinado a otorgar algún tipo de cobertura al financiamiento de los gastos que

implica el tratamiento de las enfermedades lisosomales en nuestro país,

especialmente del Síndrome de Hunter, en razón de su alto costo, y considerar el

establecimiento de un seguro catastrófico para esta clase de situaciones, a la luz

de la experiencia que la normativa de otros países puede aportar en esta materia.

Asimismo, acordó solicitar a V.E. tenga a bien

analizar la situación del menor Kemuel Lobos Contreras, quien sufre este

síndrome y presenta en la actualidad un deterioro en su estado de salud, debido a

que su familia está imposibilitada para asumir los costos de su tratamiento.

Lo que tengo a honra poner en conocimiento de

V.E., en virtud del referido acuerdo.

Dios guarde a V.E.,

MARCO ANTONIO NÚÑEZ LOZANO, Presidente de la Comisión.

ANA MARÍA SKOKNIC DEFILIPPIS, Abogada Secretaria de la Comisión.

A S.E. LA PRESIDENTA DE LA REPÚBLICA, DOÑA MICHELLE BACHELET JERIA.

VALPARAÍSO, 12 de mayo de 2009.

OFICIO Nº 100-2009 La COMISIÓN DE SALUD acordó, en sesión celebrada en el día de hoy, por la unanimidad de sus integrantes presentes, solicitar a US. se sirva dar a conocer si se ha evaluado la posibilidad de implementar un plan piloto destinado a otorgar algún tipo de cobertura al financiamiento de los gastos que implica el tratamiento de las enfermedades lisosomales en nuestro país, especialmente del Síndrome de Hunter, en razón de su alto costo. Asimismo, acordó solicitar a US. tenga a bien considerar el establecimiento de un seguro catastrófico para esta clase de situaciones, a la luz de la experiencia que la normativa de otros países puede aportar en esta materia, así como también analizar la situación del menor Kemuel Lobos, quien sufre este síndrome y presenta en la actualidad un deterioro en su estado de salud, debido a que su familia está imposibilitada para asumir los costos de su tratamiento. Lo que tengo a honra poner en conocimiento de US., en virtud del referido acuerdo. Dios guarde a US.,

MARCO ANTONIO NÚÑEZ LOZANO, Presidente de la Comisión.

ANA MARÍA SKOKNIC DEFILIPPIS, Abogada Secretaria de la Comisión. AL MINISTRO DE SALUD, DON ÁLVARO ERAZO LATORRE.

MESA REDONDA. ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO. AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144 S137

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades lisosomales constituyen un grupo de erro-res congénitos del metabolismo que se producen por una alte-ración en la hidrólisis y transporte de distintas macromolécu-las en el compartimento lisosomal. Al menos 40 entidades clí-nicas diferentes se deben a un depósito lisosomal patológico [1].Estudios recientes sugieren una prevalencia de 1/7.700 reciénnacidos [2].

Las enfermedades lisosomales son progresivas, muy varia-bles y muchas de ellas afectan al sistema nervioso central(SNC). Un mismo defecto enzimático puede manifestarse a dis-tinta edad, con expresión clínica heterogénea, reflejando unaactividad enzimática residual diferente. En general, las enfer-medades que se presentan en los primeros años de vida tienenuna progresión más rápida y peor pronóstico que las formas depresentación tardía.

El tratamiento de las enfermedades lisosomales ha cambia-do mucho en los últimos 25 años. En la década de los ochenta eltrasplante de médula ósea ofreció una posibilidad de tratamien-to para algunos trastornos lisosomales. Sin embargo, sólo es útilen algunas enfermedades y conlleva una elevada tasa de morbi-lidad y mortalidad. En los años noventa, la eficacia de la terapiade reemplazamiento enzimático (TRE) en la enfermedad deGaucher tipo 1 supuso el inicio de una nueva era en el trata-miento de las enfermedades lisosomales. En los últimos años, laterapia de reducción de sustrato (TRS) y la terapia de ‘mejora’enzimática (TME), mediante el empleo de pequeñas moléculascapaces de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), inau-guran una nueva vía de tratamiento de las enfermedades lisoso-males con afectación cerebral. Algún día, la transferencia del

gen normal a todas las células somáticas afectadas logrará co-rregir desde el origen el defecto metabólico lisosomal.

TERAPIA DE REEMPLAZAMIENTO ENZIMÁTICO

El fundamento de la TRE proviene de la observación de quemuchas enzimas lisosomales pueden ser secretadas y despuésreabsorbidas por lisosomas en tejidos a distancia y puedentransferirse a células vecinas por contacto celular directo. Laabsorción se realiza fundamentalmente a través del receptormanosa-6-fosfato [1]. Con sólo un 1-5% de la actividad intrace-lular normal pueden corregirse los defectos metabólicos en lascélulas con deficiencia enzimática [3]. La identificación de lamayoría de los genes que codifican las enzimas lisosomales, eldesarrollo de sistemas capaces de producir grandes cantidadesde enzima recombinante y el desarrollo de modelos animalesknockout que permiten estudios preclínicos han favorecido eldesarrollo de la TRE [3]. Su eficacia en los trastornos lisosoma-les dependerá del aporte de cantidades suficientes de la enzimaen el lugar apropiado y de la reversibilidad de las manifestacio-nes clínicas. Las enzimas, por su tamaño, no atraviesan la BHEy, por lo tanto, la TRE no revierte las manifestaciones del SNC.

El éxito obtenido en el tratamiento de la enfermedad deGaucher tipo 1 ha estimulado el desarrollo de la TRE en otrasenfermedades lisosomales.

En muchos ensayos con TRE se ha observado que una ele-vada proporción de pacientes desarrolla anticuerpos IgG contralas proteínas administradas, sin que haya evidencia de pérdidade eficacia, y con tendencia a disminuir con las infusiones repe-tidas (inmunotolerancia) [4-6].

En general, la TRE se tolera bien. Ocasionalmente, los pa-cientes presentan síntomas menores como prurito, fiebre o esca-lofríos, que suelen responder a la premedicación (antihistamíni-cos y antitérmicos) y a la disminución de la velocidad de infu-sión. Se ha comunicado un síndrome nefrótico reversible, pordepósito de inmunocomplejos, en un niño con enfermedad dePompe tratado con altas dosis de α-glucosidasa [7]. Esto indica

ADVANCES IN THE TREATMENT OF LYSOSOMAL DISEASES IN INFANCY

Summary. Aims. The treatment of lysosomal diseases has undergone a number of significant changes in recent decades.Here we review the different therapeutic approaches that can be used: the well-consolidated haematopoietic stem-celltransplants (HST) and enzyme replacement therapy (ERT), the new therapeutic strategies with small molecules such assubstrate reduction therapy (SRT) or enzyme ‘enhancement’ therapy (EET) and experimental approaches like gene therapy.Development. We review the status of ERT in general and more particularly in Gaucher disease, Fabry disease,mucopolysaccharidosis type I, Pompe disease and the first stages of Hunter disease and Maroteaux-Lamy syndrome. Theiroutcomes, indications, safety and side effects are also evaluated. We examine the value of HST in these diseases and moreparticularly in Hurler syndrome, Maroteaux-Lamy syndrome, globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophyand Gaucher disease. The initial results from using SRT, EET and with gene therapy are briefly outlined. Conclusions. Agreat deal of progress has been made in the treatment of some lysosomal diseases in recent decades due to careful use of HSTand ERT. Furthermore, the application of the latest therapeutic instruments such as SRT and EET opens up new perspectivesin this field. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-44]Key words. Bone marrow transplantation. Enzyme enhancement therapy. Enzyme replacement therapy. Gene therapy.Hematopoietic stem cell transplantation. Lysosomal storage disorders. Substrate reduction therapy.

Aceptado: 14.09.06.

Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Je-sús. Madrid, España.

Correspondencia: Dr. Luis González Gutiérrez-Solana. Santa Isabel, 15, 2.ºizqda. E-28012 Madrid. E-mail: med019243@saludalia.com

© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Avances en el tratamiento de las enfermedades lisosomales en la infancia

L.G. Gutiérrez-Solana

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144S138

la necesidad de permanecer vigilantes ante los posibles efectosadversos de estas nuevas alternativas terapéuticas.

Un problema no desdeñable, sobre todo en países pobres ocon mala cobertura sanitaria, es su alto precio.

Enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es la enfermedad lisosomal más pre-valente. La mayoría de los pacientes sufren la forma no neuro-nopática o tipo 1, que afecta fundamentalmente al sistema reti-culoentotelial, produciendo una combinación de infiltración einsuficiencia de la médula ósea, hepatoesplenomegalia y enfer-medad ósea. Si no se trata puede ser causa de muerte o discapa-cidad crónica, sobre todo por la afectación esquelética. En losniños, además, resulta frecuente el retraso del crecimiento y dela pubertad.

Más del 50% de los enfermos con enfermedad de Gauchertipo 1 se diagnostican antes de los 10 años [8]. En general, lapresencia de manifestaciones en la infancia sugiere una enfer-medad más grave y un curso más progresivo [9].

La TRE corrige las complicaciones viscerales y hematológi-cas, mejora o normaliza el crecimiento y revierte la afectación dela médula ósea en muchos pacientes pediátricos, reduciendo lafrecuencia de crisis óseas y fracturas [9-12]. La respuesta hema-tológica y visceral es rápida; sin embargo, la mejoría de las com-plicaciones óseas requiere más tiempo y dosis más altas [12].

Inicialmente se empleó una enzima purificada de placentahumana o alglucerase (Ceredase ®) y después una enzima re-combinante producida en células de ovario de hámster chino oimiglucerase (Cerezyme ®) igualmente eficaz [13] y libre decontaminantes patogénicos potenciales.

La dosis de TRE debe individualizarse, teniendo en cuentala gravedad y progresión de la enfermedad y la calidad de vidadel paciente. En general, se emplean infusiones intravenosascada dos semanas, con una dosis inicial de 60 U/kg durante 6 a12 meses y después una dosis de mantenimiento más baja [9,14]. Si no se produce mejoría clínica o de los marcadores bio-químicos en seis meses se debe aumentar la dosis. Si el pacientecontinúa con crisis óseas se aumentará la dosis al menos un50%. La dosis no debe reducirse a intervalos menores de seismeses y nunca por debajo de 30 U/kg cada dos semanas [9].

La TRE ha mostrado un excelente perfil de seguridad enesta enfermedad, con escasas reacciones adversas graves.

Enfermedad de Gaucher neuronopática (tipos 2 y 3)

La TRE ha modificado drásticamente el pronóstico en estospacientes. Alivia las manifestaciones viscerales y sistémicas y,en algunos pacientes, estabiliza o mejora algunas manifestacio-nes neurológicas; si bien no está clara su eficacia a largo plazo.La dosis de inicio es de 120 U/kg cada dos semanas, salvo enaquellos pacientes con riesgo de enfermedad neuronopáticapero sin evidencia de afectación neurológica, en los que es de60 U/kg [15]. Algunos pacientes muestran síntomas neurológi-cos progresivos a pesar de la TRE [16,17]. En el momento ac-tual no se recomienda el tratamiento en pacientes con la formaaguda tipo B (la más grave) [15].

Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es un trastorno ligado a X debido a undéficit de α-galactosidasa A, que se caracteriza en la niñez poracroparestesias, angioqueratoma, hipohidrosis y opacidades cor-neales, y en el adulto por enfermedad renal, cardíaca y vascular

cerebral, con fallecimiento prematuro alrededor de los 50 años[18]. En general, las mujeres portadoras tienen una forma másleve de la enfermedad. Algunas lesiones evolutivas son irrever-sibles. La TRE debería ser capaz de prevenir un daño ulterior yrescatar las células con disfunción reversible.

Se han desarrollado dos TRE con α-galactosidasa A. Laagalsidasa α (Replagal ®) producida por ingeniería genética enuna línea celular humana mostró, en un estudio de 6 meses,doble ciego, controlado con placebo, que la administración de0,2 mg/kg cada dos semanas producía una reducción significati-va del dolor neuropático (resultado primario), con estabiliza-ción o mejora de la función renal y reducción de globotriasilce-ramida (Gb3) en plasma y orina [4].

Otros grupos que usaron agalsidasa β (Fabrazyme ®) prepa-rada en células de ovario de hámster chino obtenían una dismi-nución dependiente de la dosis de Gb3 en plasma, hígado yriñón [19]. En un estudio posterior, multicéntrico, controladocon placebo, la infusión de 1 mg/kg cada dos semanas de agal-sidasa β, durante 20 semanas, eliminaba el depósito endotelialmicrovascular de Gb3 en el 69% de los pacientes tratados y enninguno de los pacientes del grupo placebo [20].

Estos resultados favorables se mantienen a largo plazo [21,22]. Así pues, el tratamiento con agalsidasa estabiliza la funciónrenal en los pacientes con afectación leve-moderada [22] y me-jora la función cardíaca [23,24], el dolor neuropático [25,26] yla calidad de vida [26]. La TRE fue bien tolerada [4,19,20], consólo reacciones adversas leves o moderadas por la infusión.

Actualmente se recomienda iniciar TRE en varones al iniciode los síntomas y en mujeres portadoras con manifestacionessustanciales [27]. En diversos estudios se constata que el bene-ficio es más acusado cuando el tratamiento se inicia más pre-cozmente y en estadios menos avanzados de la enfermedad. Eltratamiento en niños es controvertido. Se ha comunicado afecta-ción microvascular cerebral precoz en niños sin afectación neu-rológica [28]. Se espera que el tratamiento precoz aclare y pre-venga la acumulación de Gb3 y, por lo tanto, sea beneficiosotanto en las manifestaciones precoces como tardías de la enfer-medad.

Enfermedad de Pompe

La enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II) es una miopatíametabólica progresiva causada por una deficiencia de α-gluco-sidasa ácida. Se reconocen dos formas clínicas: una forma gra-ve del lactante, mortal antes de los tres años (generalmente en elprimer año), con cardiopatía hipertrófica e hipotonía, y una for-ma de comienzo tardío con debilidad muscular progresiva.

Se han usado dos tipos de TRE. La primera α-glucosidasa re-combinante se produjo en leche de coneja y se administró endosis de 15-40 mg/kg/semana a cuatro lactantes con enfermedadde Pompe precoz. Fue bien tolerada y se observó mejoría de lafunción y el tamaño cardíacos [29]. En un estudio a más largoplazo persistió la buena tolerancia, la actividad enzimática enmúsculo se normalizó al aumentar la dosis, hubo signos de rege-neración muscular en tres de cuatro pacientes y mejoría de laarquitectura en un paciente y la hipertrofia cardíaca disminuyósignificativamente. Todos los pacientes sobrevivieron más decuatro años y uno de ellos no sufrió problemas respiratorios [30].

La otra α-glucosidasa (Myozyme ®) se fabrica en células deovario de hámster chino, y se administró a tres pacientes hasta17 meses en dosis de 5 mg/kg dos veces por semana con mejo-ra de la función y el tamaño cardíacos [31].

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

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De estos y otros estudios adicionales se obtienen algunasconclusiones preliminares: el tratamiento enzimático prolongala vida y el tiempo libre de ventilación mecánica y disminuye eltamaño cardíaco en casi todos los pacientes, pero la respuestadel músculo esquelético es variable y puede relacionarse con lagravedad de la enfermedad al comienzo del tratamiento. Asípues, el comienzo precoz del tratamiento parece clave para ob-tener una buena respuesta clínica.

En las formas tardías el tratamiento también ha resultadoeficaz [32].

Mucopolisacaridosis I (MPS I H) o síndrome de Hurler

La MPS I es una enfermedad autosómica recesiva causada porla deficiencia de α-iduronidasa. Se describen tres formas clíni-cas: grave o síndrome de Hurler (con inicio en el primer año,afectación neurológica progresiva y muerte hacia los 10 años);intermedia o síndrome de Hurler-Scheie, y leve o síndrome deScheie (con afectación esquelética y del tejido conjuntivo y su-pervivencia en la vida adulta).

La α-L-iduronidasa recombinante humana o laronidasa (Al-durazyme ®) se fabrica en células de ovario de hámster chino. Elprimer estudio sometió a tratamiento a 10 pacientes, la mayoríacon formas intermedias, durante 52 semanas y comprobó labuena tolerancia del tratamiento y, además, una disminución delas visceromegalias y de los episodios de apnea, mejoría cardía-ca y de la movilidad articular y menor excreción de glucosami-noglucanos (GAG) [33].

Un ensayo multicéntrico, internacional, doble ciego, con-trolado con placebo, en 45 niños mayores de cinco años resultóen mejoría de la capacidad vital forzada y de la prueba de mar-cha durante seis minutos (criterios primarios). También se apre-ció una reducción de la hepatoesplenomegalia y de las apneasde sueño y aumento del rango de movilidad articular [34]. Talesresultados se han mantenido en la prolongación de estos estu-dios [35].

La laronidasa se administra en infusión intravenosa en dosisde 10 U/kg cada semana. Dado que no atraviesa la BHE no pue-de controlar los síntomas neurológicos de las formas graves deMPS I, pero sí parece mejorar la calidad de vida en este grupode pacientes. El tratamiento con laronidasa antes y después delTPH parece ser beneficioso en estos pacientes [36]. Se investigala posibilidad de tratamiento intratecal [37].

Mucopolisacaridosis II (MPS II) o síndrome de Hunter

Se trata de una mucopolisacaridosis ligada a X debida a un défi-cit de α-L-iduronato sulfatasa, con dos formas clínicas: grave(similar a la enfermedad de Hurler) y leve (sin afectación neuro-lógica).

Se ha llevado a cabo un ensayo clínico al azar, doble ciego,controlado con placebo, en 12 pacientes de entre 6 y 20 años,durante seis meses, con tres dosis distintas de la enzima. Lospacientes tratados tuvieron una reducción de las visceromega-lias y de la excreción de GAG [38]. En una extensión del estu-dio durante 12 meses se produjeron resultados similares [39].Está en marcha un ensayo clínico en fase III con 90 pacientes.

Mucopolisacaridosis VI (MPS VI) o síndrome de Maroteaux-Lamy

La MPS VI está causada por la deficiencia de arilsulfatasa B;produce un trastorno progresivo multisistémico, heterogéneo,con afectación visceral, esquelética, valvular, respiratoria, ocu-

lar y cutánea. Además la acumulación de GAG puede producircompresión de la médula espinal cervical e hidrocefalia.

Tras realizarse estudios preclínicos con éxito en gatos conMPS VI se llevó a cabo un estudio en fase I/II al azar, doble cie-go, con arilsulfatasa B recombinante humana (rhASB) en infu-sión intravenosa, en dos dosis diferentes (0,2 y 1 mg/kg/sema-na), en siete pacientes. En los cinco que completaron 48 semanasde tratamiento se observó una disminución significativa de laexcreción de GAG, que fue más rápida y sostenida en el grupotratado con la dosis más alta. También mejoró la capacidad paraandar 6 minutos y el rango de movimiento del hombro [40]. Pos-teriormente, 10 pacientes recibieron infusiones de rhASB (1 mg/kg/semana), en un estudio abierto en fase II, y mostraron, a las48 semanas, mejoría en las pruebas de deambulación durante 12minutos y de subir escaleras tres minutos, con reducción de laexcreción urinaria de GAG [41]. Por último, un estudio en faseIII, al azar, doble ciego, controlado con placebo en 39 pacientes,con la misma dosis del estudio anterior, encontró, tras 24 sema-nas de tratamiento, una mejora significativa en la distancia anda-da en 12 minutos y en los escalones subidos en tres minutos, jun-to con una reducción en la excreción urinaria de GAG [42]. Estamejoría continuó en la fase de extensión del estudio.

Otras enfermedades lisosomales

Se están realizando estudios preliminares con TRE en MPS VIIo síndrome de Sly, Niemann-Pick tipo B, MPS IV o síndromede Morquio, fucosidosis, galactosialidosis y déficit de lipasaácida [3,43].

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS

El TPH, ya sea a partir de médula ósea, sangre de cordón um-bilical o sangre periférica trata de proveer al paciente con enfer-medad lisosomal de una población de células del donante concapacidad para producir la enzima en él deficitaria. El primerTPH en una enfermedad lisosomal se llevó a cabo en 1981 [44]y desde entonces han sido trasplantados cientos de pacientes.No cabe duda de que, a pesar de no ser una terapia ideal, ha sig-nificado un cambio en la historia natural de algunas de estasenfermedades, muchas de las cuales presentan afectación delSNC [1].

El TPH en las enfermedades lisosomales se basa en el fenó-meno de ‘corrección cruzada’ y en el origen hematopoyético delas células microgliales [45]. La ‘corrección cruzada’ es el pro-ceso por el cual el cultivo de fibroblastos patológicos (porenfermedad de depósito), con fibroblastos o linfocitos norma-les, da lugar a fibroblastos normales con actividad enzimáticaadecuada. Es decir, se produce una transferencia enzimática delas células normales a las alteradas provocando su normaliza-ción. Por otro lado, existe evidencia contrastada tanto en sereshumanos como en modelos animales de que la microglía derivade la ‘célula pluripotencial hematopoyética’.

Cuando sabemos que el TPH mejora o estabiliza la enfer-medad lisosomal y no existe otra terapia eficaz alternativa deberealizarse lo antes posible, antes de que se produzcan lesionesneurológicas irreversibles.

El efecto del TPH varía en los distintos órganos y tejidos.De los estudios realizados se desprende que el recambio de lamicroglía es lento, de varios meses. Esta observación concuerdacon los datos clínicos que sugieren que, al menos, es necesario

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un período de seis meses a un año para observar mejoría en lasalteraciones neurológicas y neuropsicológicas después del TPH.Otros sistemas, como el reticuloendotelial, se benefician másrápidamente y otros como el esquelético son poco modificadospor la acción del TPH.

La morbilidad y mortalidad (relacionadas con la toxicidadde los regímenes de acondicionamiento) y la falta de disponibi-lidad de donantes HLA idénticos limitan el uso del TPH en eltratamiento de las enfermedades lisosomales. El donante puedeser emparentado o no emparentado y HLA idéntico o mostraralguna diferencia. La morbimortalidad es menor si el donantees emparentado e idéntico.

Los acondicionamientos de intensidad reducida [46], lastécnicas de depleción de linfocitos T y la infusión de célulasmesenquimatosas han producido en la última década una dis-minución en la toxicidad relacionada con el procedimiento. Eluso de sangre de cordón umbilical facilita la búsqueda dedonante y disminuye la posibilidad de enfermedad injerto con-tra huésped [47-49].

Síndrome de Hurler (MPS I H)

El TPH ha cambiado el pronóstico de la enfermedad de Hurler[50]. La mortalidad y el rechazo del injerto han disminuido enlos últimos años [51-55]. Así, en las series más recientes lasupervivencia fue del 85% y se consiguió injerto a largo plazoen el 70 y 85%, respectivamente [54,55].

El TPH mejora la dismorfia, la hepatoesplenomegalia, la opa-cidad corneal, la audición y la función cardíaca. Resuelve laobstrucción de las vías respiratorias superiores y la displasia dela apófisis odontoides; sin embargo, no corrige la enfermedadósea [56]. La evolución de la función cognitiva después delTPH varía. En la serie de Vellodi et al [52] la inteligencia del60% de los niños mejora o no se deteriora. En la serie de Stabaet al [55] todos los niños tuvieron una función neurocognitivaestable o mejorada.

En la actualidad, se recomienda el TPH en la forma grave deMPS I lo antes posible, preferiblemente antes de los 18-24 me-ses y siempre con un cociente de desarrollo por encima de 70[1,49,52,53,55].

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI)

El TPH ha producido un buen resultado en al menos una docenade pacientes, con mejora de la hepatoesplenomegalia, de la fun-ción cardiopulmonar, de la agudeza visual y de la movilidadarticular [57,58]. Dado que la enfermedad no afecta al SNC,probablemente la TRE desplazará su uso en el futuro.

Leucodistrofia de células globoides

Las manifestaciones del SNC de la leucodistrofia de células glo-boides pueden corregirse mediante TPH alogénico, tanto en lasformas tardías [59] como en las precoces [60]; es en este últimocaso cuando se practica el trasplante en el período neonatal.

Leucodistrofia metacromática

En las formas tardías de leucodistrofia metacromática se hanobtenido resultados contradictorios [61,62], recomendándose elTPH en pacientes presintomáticos o al inicio de la enfermedad,con buena función neuropsicológica e independientes [49]. Enla forma infantil tardía sólo se recomienda precozmente en elprimer año de vida, tras un diagnóstico prenatal o posnatal tem-prano, un año antes del comienzo clínico esperado [49].

Enfermedad de Gaucher

Se han obtenido buenos resultados con TPH en la enfermedadde Gaucher tipo 3 [63]. En la actualidad, se sugiere comenzar eltratamiento con TRE y considerar el TPH en aquellos niños condeterioro neurológico o afectación pulmonar a pesar de la TRE[49]. En el tipo 2 los resultados obtenidos desaconsejan el TPH.

Otras enfermedades lisosomales

Hay una serie de enfermedades lisosomales en las que la expe-riencia del TPH es muy limitada o desfavorable:

– α-manosidosis. El TPH parece ser capaz de frenar la pro-gresión de la enfermedad [64,65].

– Fucosidosis. Dada la experiencia en modelos animales, elTPH realizado en el período neonatal podría ser beneficioso[48,64].

– Aspartilglucosaminuria. Los resultados a largo plazo de cua-tro pacientes trasplantados parecen indicar un pronósticoneurológico desfavorable [66].

– Enfermedad I-cell o mucolipidosis II. En tres pacientes, trasinjerto completo, se observó prevención de las complicacio-nes cardiopulmonares en dos y retraso psicomotor estable,leve o moderado, en todos [67].

– Enfermedad de Niemann-Pick (NP). El TPH y el trasplantede hígado han sido insatisfactorios en el tratamiento del NPAy NPC [68]. En NPB se ha llevado a cabo al menos un TPHcon mejoría [63]. Se está desarrollando una TRE para NPB.

– Enfermedad de Farber. Hubo buenos resultados en el tipo2/3, sin afectación neurológica, con regresión de múltiplesgranulomas, desaparición de la ronquera y mejora de la mo-vilidad articular [69]. En la enfermedad tipo 1, con enferme-dad neurológica, aunque mejoraron los síntomas periféri-cos, progresó la neurodegeneración tras el TPH.

– Enfermedad de Wolman. Se han comunicado dos casos tra-tados con éxito [70].

– MPS VII o enfermedad de Sly. Puede mejorar con TPH si lasituación clínica y neuropsicológica del paciente es buenaen el momento de la intervención [49].

El TPH parece ser inútil en algunas otras enfermedades lisoso-males [48,49]: MPS II o síndrome de Hunter [71], MPS III osíndrome de Sanfilippo [72], MPS IV o síndrome de Morquio ygangliosidosis GM1 [73] y GM2.

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO

La TRS intenta prevenir la acumulación de sustrato en la célulapara restaurar el equilibrio fisiológico entre sustrato y producto.Para que sea eficaz, debe existir alguna actividad enzimática resi-dual en las células de los pacientes. La TRS, a través de la inhibi-ción de la enzima glucosilceramida sintasa, reduce la formaciónde glucosilceramida, precursor de diversos glucoesfingolípidos.

Los inhibidores de la glucosilceramida sintasa más estudia-dos son los iminoazúcares. Los más conocidos son: desoxinoji-rimicina (NB-DNJ o miglustat, y NN-DNJ) y desoxigalactono-jirimicina (NB-DGJ) [74]. Estos fármacos son pequeñas molé-culas que atraviesan la BHE y, por ello, pueden ser útiles en eltratamiento de los síntomas del SNC propios de la mayoría deestas enfermedades. Además de su función como inhibidoresenzimáticos, se ha sugerido la capacidad de los iminoazúcarespara actuar como chaperonas, dada su capacidad para estabili-zar hidrolasas deficientes o inestables en estas enfermedades.

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

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La mayoría de los estudios que han evaluado la TRS hanusado miglustat (Zavesca ®).

En un estudio inicial en pacientes adultos con enfermedadde Gaucher tipo 1 [75] y en estudios de seguimiento subsecuen-tes [76,77] se obtuvieron respuestas favorables con disminuciónde las visceromegalias, mejora de los parámetros hematológi-cos y disminución progresiva de la quitotriosidasa. En la actua-lidad está aprobado su uso en la enfermedad de Gaucher tipo 1ligera o moderada cuando el paciente no tolera o no desea TRE.

Se han realizado ensayos con éxito en modelos animales deenfermedades de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry y Niemann-Picktipo C [74]. A la vista de estos resultados, se considera que po-dría ser eficaz en las glucoesfingolipidosis juveniles y del adul-to. Hay estudios en marcha en enfermedad de Gaucher neurono-pática crónica como parte de una terapia combinada con TRE.También se llevan a cabo ensayos en las enfermedades de Tay-Sachs tardía y Niemann-Pick tipo C.

El miglustat se administra por vía oral y se elimina por elriñón. Los enfermos con enfermedad de Gaucher suelen tomar100 mg tres veces al día. Dado que las concentraciones en ellíquido cefalorraquídeo (LCR) parecen ser entre el 20 y el 40%de las del plasma, se recomiendan dosis mayores cuando se tra-tan enfermos con afectación neurológica. La mayoría de los pa-cientes presentan diarrea (en general, leve y controlable conantidiarreicos y dieta) y flatulencia [75]. Un 30% tienen tem-blor transitorio. Al menos tres pacientes sufrieron síntomas deneuropatía periférica dolorosa, que cedió lentamente al retirar elfármaco [78].

TERAPIA DE ‘MEJORA’ ENZIMÁTICA

En la mayoría de los trastornos lisosomales, ciertas mutacionesmissense (de sentido erróneo) producen proteínas mutantes conuna pequeña cantidad de actividad enzimática residual (inclusoinferior al 1%), que resultan en fenotipos más ligeros. Estasproteínas mal plegadas son rápidamente degradadas. La admi-nistración de chaperonas farmacológicas, moléculas especí-ficas de bajo peso molecular, puede estabilizar las proteínasdefectuosas y permitir su expresión y función en los lisosomas[3]. La mayoría ejercen su efecto ocupando el sitio catalítico dela enzima. En ciertas concentraciones pueden inhibir la hidróli-sis de sustrato. Así pues, para que sean eficaces en estas enfer-medades lisosomales, estas chaperonas farmacológicas debenunirse de forma reversible a la enzima, de manera que, una vezque la proteína rescatada llega al lisosoma, la chaperona seadesplazada por la elevada concentración de sustrato naturalacumulado.

Un paciente con una variante cardíaca de la enfermedad deFabry (actividad enzimática residual y fenotipo tardío y másligero), pero con cardiomiopatía grave y candidato para tras-plante cardíaco, fue tratado con infusiones intravenosas de ga-lactosa, en dosis de 1 g/kg a días alternos, durante dos años, conmejoría de la función cardíaca y de la calidad de vida [79].

Se han usado experimentalmente otros agentes en cultivoscelulares obtenidos de pacientes con enfermedad de Gaucher,gangliosidosis GM1 y gangliosidosis GM2 [3,43] y se han ini-ciado ensayos clínicos con NB-DGJ en pacientes con enferme-dad de Fabry [43]. Así pues, es posible que otros fármacos, deadministración más sencilla, sean eficaces en trastornos condeficiencias enzimáticas parciales susceptibles de ser activadaspor chaperonas bioquímicas. Una importante ventaja de las cha-peronas es que son pequeñas moléculas que pueden ser admi-nistradas por vía oral y presentan una distribución muy distintaa las enzimas, incluyendo su capacidad para atravesar la BHE.Queda por resolver la especificidad de esta terapia y la posibili-dad de efectos adversos por la interferencia con otras vías meta-bólicas o sus interacciones potenciales [43].

TERAPIA GÉNICA

Se define como la introducción de ácidos nucleicos dentro decélulas con el propósito de curar o tratar enfermedades. Teórica-mente el reemplazamiento génico debería curar una amplia ga-ma de enfermedades.

Se han realizado algunos experimentos en modelos anima-les con resultados variables. En pacientes con enfermedad deGaucher, a través de un TPH autólogo, la transducción me-diante un vector retrovírico que incorporaba α-glucocerebro-sidasa no fue eficaz, dado que la expresión de la enzima fuelimitada y no sostenida [80]. Está en marcha el desarrollo devectores víricos y no víricos. Una nueva forma de terapia géni-ca es el uso de aminoglucósidos para suprimir mutaciones ‘sinsentido’ [81].

Se ha puesto en cuestión la inocuidad de estos ensayos enenfermedades genéticas monogénicas, tras el fallecimiento deun paciente con déficit de ornitin transcarbamilasa tratado conun vector adenovírico [82]. Además, preocupa la posibilidad dedesarrollo de anticuerpos tras la transferencia de un gen identi-ficado como extraño, sobre todo en pacientes con mutaciones‘nulas’ [1]. Por lo tanto, aún persisten obstáculos significativos(eficiencia de la transducción, expresión transgénica a largoplazo, tumorogénesis) antes de que la terapia génica se incluyaen la práctica clínica.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Cuando no está a nuestro alcance un tratamiento curativo, elobjetivo de los cuidados se dirige a mejorar la vida de los pa-cientes mediante la valoración cuidadosa y frecuente de su esta-do general y el uso prudente de algunas intervenciones quirúrgi-cas. Los cuidados de soporte resultan de mucha importancia enlas enfermedades lisosomales y hasta hace poco era lo únicoque se podía ofrecer a la mayoría de los pacientes [1]. En el tra-tamiento de las enfermedades lisosomales son esenciales unabordaje multidisciplinario médico y social y el consejo genéti-co familiar.

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

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81. Keeling KM, Brooks DA, Hopwood JJ, Li P, Thompson JN, BedwellDM. Gentamicin-mediated suppression of Hurler syndrome stop muta-tions, restores a low level of α-iduronidasa activity and reduces lysoso-mal glycosaminoglycan accumulation. Hum Mol Genet 2001; 10: 291-9.

82. Gene therapy –a loss of innocence. Nat Med 2000; 6: 1.

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES LISOSOMALES EN LA INFANCIAResumen. Objetivo. El tratamiento de las enfermedades lisosomalesha experimentado cambios muy significativos en las últimas déca-das. Se revisan las distintas vías de tratamiento: las ya consolidadascomo el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) y la tera-pia de reemplazamiento enzimático (TRE), las nuevas estrategiasterapéuticas con pequeñas moléculas como la terapia de reducciónde sustrato (TRS) o la terapia de ‘mejora’ enzimática (TME) y lasexperimentales como la terapia génica. Desarrollo. Se revisa el esta-do de la TRE en general y en especial en la enfermedad de Gaucher,enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis tipo I, enfermedad dePompe y los primeros pasos en el síndrome de Hunter y el síndromede Maroteaux-Lamy y se evalúan sus resultados, indicaciones, segu-

AVANÇOS NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS LISOSSOMAIS NA INFÂNCIAResumo. Objectivo. O tratamento das doenças lisossomais tem so-frido alterações muito significativas nas últimas décadas. São re-vistas as distintas vias de tratamento: as já consolidadas como otransplante de precursores hematopoiéticos (TPH) e a terapia desubstituição enzimática (TSE), as novas estratégias terapêuticascom pequenas moléculas como a terapia de redução de substrato(TRS) ou a terapia de ‘melhoria’enzimática (TME) e as experimen-tais como a terapia genética. Desenvolvimento. É revisto o estadoda TSE em geral e em especial na doença de Gaucher, doença deFabry, mucopolissacaridose tipo I, doença de Pompe e os primeirospassos na síndrome de Hunter e na síndrome de Maroteaux-Lamy esão avaliados os seus resultados, indicações, segurança e efeitos

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144S144

ridad y efectos adversos. Se examina el valor actual del TPH en es-tas enfermedades y más específicamente en el síndrome de Hurler,síndrome de Maroteaux-Lamy, leucodistrofia de células globoides,leucodistrofia metacromática y enfermedad de Gaucher. Se comuni-can los resultados iniciales obtenidos con TRS, TME y con terapia gé-nica. Conclusiones. Se han producido grandes avances en el trata-miento de algunas enfermedades lisosomales en las últimas décadasgracias a un uso juicioso del TPH y la TRE y se abren nuevas pers-pectivas con la aplicación de novedosos instrumentos terapéuticoscomo la TRS y la TME. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-44]Palabras clave. Enfermedades de depósito lisosomal. Terapia de ‘me-jora’enzimática. Terapia de reducción de sustrato. Terapia de reem-plazamiento enzimático. Terapia génica. Trasplante de médula ósea.Trasplante de precursores hematopoyéticos.

adversos. Examina-se o valor actual do TPH nestas doenças e maisespecificamente na síndrome de Hurler, síndrome de Maroteaux-Lamy, leucodistrofia de células globóides, leucodistrofia metacro-mática e doença de Gaucher. Serão comunicados os resultados ini-ciais obtidos com TRS, TME e com a terapia genética. Conclusões.Têm ocorrido grandes avanços no tratamento de algumas doençaslisossomais nas últimas décadas graças a um uso sensato do TPH ea TSE e abrem-se novas perspectivas com a aplicação de instru-mentos terapêuticos inovadores como a TRS e a TME. [REV NEU-ROL 2006; 43 (Supl 1): S137-44]Palavras chave. Doenças de depósito lisossomal. Terapia de melho-ria enzimática. Terapia de redução de substrato. Terapia de substi-tuição enzimática. Terapia genética. Transplante de medula óssea.Transplante de precursores hematopoiéticos.

Palabras Clave: Amparo- Medicina Prepaga - Menores

País: Argentina

Provincia: Buenos Aires

Autos: "E. A. A. y otro c/ O.S.D.E. s/ amparo provenientes del Juzgado Federal N° 2, Secretaria N° 1 (Expte 72.924)"

Instancia: Cámara Federal de Apelaciones

Jurisdicción: Mar del Plata

Fecha: 2/11/2007

Cita: MJJ17177

SUMARIO:

Pese al uso experimental que goza el medicamento requerido, en virtud de la enfermedad que posee el menor discapacitado y el uso compasivo de drogas experimentales autorizado, la empresa de medicina prepaga O.S.D.E., debe otorgar cobertura total de la droga requerida.

TEXTO COMPLETO:

La Cámara Federal de Apelaciones de Mar del Plata determinó la obligación a O.S.D.E. puesto que, tratándose la presente de un menor discapacitado cuyo estado de salud ha determinado que la especialista tratante recomendara comenzar de manera urgente su tratamiento con una droga extranjera no comercializada en nuestro país, la droga en cuestión ha sido aprobada por la FDA (Agencia de Medicamentos de Estados Unidos), y entre nosotros, por la ANMAT como de uso compasivo.

Esta última (ANMAT) ha dictado en el año 1995 la Disposición n° 840 que reglamenta las condiciones de excepción para la prescripción individual y/o importación de drogas no comercializadas en el país, fundamentada en razones médicas debidamente justificadas. Se expone en dicha Disposición que el uso compasivo de medicamentos queda limitado a enfermedades que: comprometan la vida del paciente; evolucionen hacia la invalidez; incapaciten permanentemente; que deterioren la calidad de vida; y aquellas para las que no exista en nuestro país un tratamiento convencional, siempre que exista un balance riesgo/beneficio razonable para el paciente.

La situación que se da en autos amerita el uso compasivo del medicamento solicitado por los amparistas, recordemos que nos encontramos frente a una enfermedad poco común (Hunter - o mucopolisacaridosis tipo II – MPS II) que evoluciona hacia la invalidez deteriorando en su desarrollo la calidad de vida del paciente con grave compromiso de su vida, y que además no posee un tratamiento convencional, siendo los cuidados que se realizan a este tipo de pacientes meramente paliativos.

Debe sumarse que Elaprase (Idursulfasa) ha obtenido resultados favorables mejorando la calidad de vida de los pacientes sometidos a tratamiento.

La obligación de la accionada de atender al cuidado de la salud del pequeño A. surge precisamente de la ley 24.901, la ley 23.661 y el amplio complejo de normas constitucionales de génesis internacional.

Que la ley 24.901 dispone que las prestaciones previstas en la ley deben financiarse –en este caso- con recursos del fondo solidario de redistribución a que se refiere el art. 22 de la ley 23.661, lo que excluye la posibilidad de que el costo de la medicación en cuestión sea afrontado de manera exclusiva por la demandada Por ello considero que tampoco este planteo puede tener acogida por la Alzada.

Por todo lo expuesto precedentemente propongo al Acuerdo confirmar la sentencia de fs. 281/285 en todo y en cuanto hubiere sido objeto de apelación y agravios.

FALLO COMPLETO

En la ciudad de Mar del Plata, a los 2 días del mes de noviembre de dos mil siete, avocados los Sres. Jueces de la Excma. Cámara Federal de Apelaciones de Mar del Plata al análisis de estos autos caratulados: “E, A.A. y otro c/ O.S.D.E. s/ Amparo”. Expediente N° 10.458 del registro interno de este Tribunal, provenientes del Juzgado Federal N° 2, Secretaria N° 1 (Expte 72.924) de esta ciudad. El orden de votación es el siguiente: Dr. Alejandro Tazza, Dr. Eduardo Raúl Carreras. Se deja constancia que el Dr. Jorge Ferro y la Dra. Graciela Arrola no intervienen por encontrarse en uso de licencia (art. 109 del R.J.N.).

El Dr. Tazza dijo:

I. Llegan los autos a esta Alzada con motivo del recurso de apelación deducido por la representante legal de la obra social demandada contra la sentencia obrante a fojas 281/285, la cual acoge la acción de amparo promovida por A. A. E y M. L. O. I. en nombre y representación de su hijo menor discapacitado A. S. E. en contra de la Obra Social de Ejecutivos (O.S.D.E.) tornando efectiva la medida cautelar ordenada oportunamente por el magistrado provincial, y en consecuencia, condena a la O.S.D.E. a que dentro del plazo de cinco días (5) de quedar firme el decisorio provea lo conducente para implementar, en forma definitiva, la cobertura al 100% de su costo de la provisión del medicamento Elaprase (Idursulfasa) debida a A. S. E. (Afiliado n° 61.085985-5-02) como afiliado a la prestadora requerida, en las dosis y condiciones previstas por el facultativo tratante, aunque en el estricto contexto de los términos de la autorización para su importación (Disposición 840/95 sobre “Uso compasivo de medicamentos”), ello sin perjuicio de que por resolución médica debidamente fundada, la requerida demuestre que se encuentra en condiciones de proveerle una medicación alternativa con las mismas propiedades que el denominado Elaprase (Idursulfasa), aunque en el ínterin deberá garantizar la efectiva cobertura dispuesta en la sentencia.

Los agravios del recurso en tratamiento lucen expresados de manera vasta en la memoria de fojas 294/303, y están dirigidos a cuestionar esencialmente la obligación de dar cobertura al medicamento solicitado. Refiere el apelante que el a quo resolvió aplicando principios de orden social excediendo su ámbito de actuación y que los derechos constitucionales -entre ellos, los nuevos mandatos que surgen de los tratados internacionales- no son absolutos y están limitados por las leyes que reglamentan su ejercicio. También expone que para tildar de arbitraria o ilegal una conducta la misma no debe tener respaldo normativo; y que en el decisorio no se aclara cuál es la norma legal que la accionada ha dejado de cumplir. Según explica, su obligación consiste en otorgar cobertura total de las prestaciones contempladas en el PMO, sin que surja de él la obligación de cumplir con la prestación demandada en autos. Que tampoco de la ley 24.901 surge tal obligación, máxime cuando el medicamento que motiva este proceso presenta carácter experimental en menores de cinco años. Pone de manifiesto que obligar a su parte a cubrir el costo total del medicamento equivaldría a obligarla a financiar los costos de investigación que debe asumir el laboratorio estadounidense. Finalmente, se agravia de la imposición de las costas del proceso a su parte y efectúa reserva del caso Federal.

Corrido el traslado de ley, a fs. 315/323vta. y 327/331vta. comparecen la representante legal de la parte accionante y el defensor oficial (respectivamente) a contestar los agravios resumidos precedentemente, efectuando cada uno, un análisis pormenorizado de los fundamentos de la accionada.

Encontrándose la causa en condiciones de resolver con el llamamiento de autos para dictar sentencia decretado a fs. 334, es que procedo a abocarme al conocimiento de los aspectos litigiosos tal como ha quedado trabada la litis. II. La naturaleza de los agravios que plantea la accionada permite su desarrollo de manera conjunta. El análisis del escrito de O. S. D. E. revela que lo que se cuestiona es que se haya hecho lugar a la acción de amparo sin que su parte haya incurrido en un actuar ilegítimo o arbitrario, y que se obligue a su parte a cubrir y costear la prestación demandada [provisión y cobertura al 100% de su costo del medicamento Elaprase (Idursulfasa)], cuando –según afirma- no surge del PMO la obligación de cumplir con semejante prestación. Como se puede ver, todos sus agravios están orientados a cuestionar la obligación del agente de salud de hacer frente a la prestación requerida por los amparistas.

Tratándose el presente de un amparo en materia de salud, conviene recordar de manera preliminar que la Corte Suprema de Justicia de la Nación tiene dicho que “el derecho a la salud, máxime cuando se trata de enfermedades graves, está íntimamente relacionado con el derecho a la vida, y es el primero de la persona humana que resulta reconocido y garantizado por la Constitución Nacional, desde que el hombre es el eje y centro de todo el sistema jurídico y en tanto fin en sí mismo –más allá de su carácter trascendente- su persona es inviolable y constituye un valor fundamental, con respecto al cual los restantes revisten siempre condición instrumental” (doctrina de Fallos 323:3229, 325:292, entre otros). En esta línea, debe buscarse una solución que, fundada en derecho, satisfaga de la mejor manera posible la necesidad de los amparistas de poner en resguardo el derecho a la salud de su hijo.

Así las cosas, advierto que los amparistas iniciaron esta acción en nombre y representación de su hijo A. S. En su escrito de inicio recordaron que el menor se encuentra afiliado a la obra social demandada en calidad de “discapacitado” por padecer una rara e infrecuente enfermedad llamada Hunter (mucopolisacaridosis tipo II – MPS II), circunstancias éstas corroboradas por el cupón de atención médica (fs. 4) y el Certificado de

Discapacidad expedido por Instituto Nacional de Rehabilitación Psicofísica del Sur obrante a fs. 7. Explican, con fundamento en artículos científicos, que la patología que presenta A. se produce a consecuencia de la deficiencia de una enzima denominada iduronato-2-sulfatasa. La disminución de esta encima provoca la acumulación de sustancias llamadas glicosaminoglicanos (GAG) en numeroso tipo de células y tejidos. Esta acumulación de GAG genera “retraso en el desarrollo, pérdida de la audición, agrandamiento de la lengua, dentición anormal, obstrucción de las vías aéreas superiores, hepatosplenmegalgia, enfermedad valvular cardiaca, disminución del alcance de movimiento cardíaco de las articulaciones, baja estatura y deformaciones esqueléticas” [artículo “Estudio clínico de Fase II/III de la terapia de reemplazo enzimático con indursulfasa para mucopolisacaridosis II (Síndrome de Hunter), publicado en la revista “Genetics in medicine”, volumen 8, número 8, agosto de 2006; obrante a fs. 51/56].

En el caso, el menor A. pese a tener un año de vida presenta hepatomegalia (agrandamiento del hígado), engrosamiento intersticial pulmonar bilateral, apneas obstructivas, otitis crónica, entre otras afecciones (cfr. informe de la Jefa de Sección Metabolismo y diabetes infantojuvenil, del Departamento de Pediatría del Hospital Italiano obrante a fs. 11/12). Encuentro importante destacar aquí, que la patología que presenta el pequeño en cuyo interés se interpuso esta acción, no solo provoca la muerte prematura de los pacientes, sino que al tratarse de una enfermedad progresiva, va sufriendo a lo largo del desarrollo de la patología toda serie de problemas que afectando manera grave su calidad de vida (cfr. artículo “Estudio clínico de….”, citado anteriormente).

Acreditados tales extremos, debe tenerse presente, que el derecho a la salud de A. S. se encuentra amparado por un amplio marco de disposiciones de corte constitucional, es el caso de la Declaración Americana de los Derechos y Deberes del Hombre (arts. 11 y 16), la Declaración Universal de Derechos Humanos (art. 25), el Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y Culturales (art. 12), y la Convención de los Derechos del Niño (arts. 23/27).

En el plano infra constitucional se encuentra amparado por las previsiones de la Ley 22.431, de “protección integral de personas discapacitadas” (v. art. 2º ) y la ley 23.661 de “seguro de salud” (art. 28). A todo ello debe agregarse que por Ley 24.901 se ha creado un sistema de prestaciones básicas de “atención integral a favor de las personas por discapacidad” que contempla acciones de asistencia y protección para brindarles cobertura integral a sus necesidades y requerimientos, dejando a cargo de las obras sociales comprendidas en la Ley 23.660 la obligatoriedad de su cobertura total (arts. 1º y 2º ; CSJN, Fallos 323:3229, considerando 33).

Encuentro oportuno aclarar aquí mi opinión en el sentido de que el estado de emergencia sanitaria nacional, declarado por el art. 1º del Decreto P.E.N. Nº 486/02 prorrogado por los Decretos P.E.N. Nº 2724/03, Nº 1210/03 y Nº 756/04 , y las leyes 25.972 , 26.077 y 26.204 , no ha tenido virtualidad de recortar el universo de prestaciones básicas y servicios específicos instituidos por la legislación antes citada, ni el porcentaje de cobertura (v. art. 34 Decreto 486/02, derogado por art. 1º Decreto P.E.N. Nº 788/02).

En este marco legal, se torna esencial buscar una solución coherente con el fin tuitivo de la ley 24.901, que no es otro que brindarle a la persona con alguna discapacidad una cobertura integral que se ajuste a sus necesidades y requerimientos. En esta línea de pensamiento considero que la solución del caso que propone el sentenciante de primera instancia es la que mayor coherencia revela respecto de las particulares circunstancias del caso, el derecho y el complejo normativo en juego.

En efecto, la ley de creación del sistema de Seguro de Salud dispone que los agentes del seguro deberán incluir, obligatoriamente, entre sus prestaciones aquellas que las personas discapacitadas requieran para su rehabilitación, debiendo además, asegurar la cobertura de los medicamentos que tales prestaciones exijan (art. 28 ley 23.661).

Frente al plano normativo encontramos el de las circunstancias fácticas que lo tornan operativo, en el caso, la existencia de un menor discapacitado afectado por una enfermedad poco común (Hunter o mucopolisacaridosis tipo II – MPS II) para la cual -según surge del artículo científico citado ut supra- no existe un tratamiento específico, siendo los cuidados que se realizan a este tipo de pacientes meramente paliativos. Ante este desolador marco fáctico, los padres del menor recurren a la justicia para solicitar se de amparo al derecho a la salud de su hijo, en concreto piden que se condene a la obra social demandada a proveerle a A. el medicamento que -según prescripción médica- su estado de salud requiere. Por su parte, la accionada niega la prestación reclamada aduciendo que la obligación de cubrir el costo del medicamento solicitado no surge del PMO ni de la ley 24.901, máxime cuando la medicina que motiva este proceso presenta carácter experimental en menores de cinco años.

El primer planteo realizado por la demandada es incorrecto, pues -como vengo exponiendo a lo largo de este voto- la obligación de la accionada de atender al cuidado de la salud del pequeño A. surge precisamente de la ley 24.901, la ley 23.661 y el amplio complejo de normas constitucionales de génesis internacional (Declaración Americana de los Derechos y Deberes del Hombre, arts. 11 y 16; Declaración Universal de Derechos Humanos,

art. 25; Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y Culturales, art. 12; Convención de los Derechos del Niño, arts. 23/27).

Es cierto que la medicina requerida presenta carácter experimental en menores de cinco años, no obstante ello, considero que este argumento no alcanza para librar al agente de salud demandado de su obligación de hacer frente a la prestación solicitada, pues aquella circunstancia seguramente ha sido evaluada por la profesional tratante al momento de hacer el balance de los riesgos y beneficios del tratamiento. La Dra. Maria G. Perichon (Jefa de Sección Metabolismo y diabetes infantojuvenil, del Departamento de Pediatría del Hospital Italiano) tras señalar que la evolución natural de la enfermedad compromete de manera crónica y creciente la calidad de vida y los órganos vitales, con compromiso de vida por afección cardiorrespiratoria recomendó con carácter de urgente el inicio del tratamiento de reemplazo enzimático con el medicamento Elaprase - Idursulfasa (fs. 11/12). Además refirió que la droga en cuestión ha sido aprobada por la FDA (Agencia de Medicamentos de Estados Unidos), y entre nosotros, por la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) como de uso compasivo.

Esta última (ANMAT) ha dictado en el año 1995 la Disposición n° 840 que reglamenta las condiciones de excepción para la prescripción individual y/o importación de drogas no comercializadas en el país, fundamentada en razones médicas debidamente justificadas. Se expone en dicha Disposición que el uso compasivo de medicamentos queda limitado a enfermedades que: comprometan la vida del paciente; evolucionen hacia la invalidez; incapaciten permanentemente; que deterioren la calidad de vida; y aquellas para las que no exista en nuestro país un tratamiento convencional, siempre que exista un balance riesgo/beneficio razonable para el paciente (cfr. art. 1° de la Disposición n° 840 de la ANMAT).

La situación que se da en autos amerita el uso compasivo del medicamento solicitado por los amparistas, recordemos que nos encontramos frente a una enfermedad poco común (Hunter - o mucopolisacaridosis tipo II – MPS II) que evoluciona hacia la invalidez deteriorando en su desarrollo la calidad de vida del paciente con grave compromiso de su vida, y que además no posee un tratamiento convencional, siendo los cuidados que se realizan a este tipo de pacientes meramente paliativos. A lo expuesto debe sumarse que -según surge del artículo científico de fs. 51/56 y del informe de la Dirección de Asuntos Jurídicos Departamento de Asuntos Judiciales del Ministerio de Salud de fs. 215/216- Elaprase (Idursulfasa) ha obtenido resultados favorables mejorando la calidad de vida de los pacientes sometidos a tratamiento.

En definitiva, tratándose la presente de un menor discapacitado cuyo estado de salud ha determinado que la especialista tratante recomendara comenzar de manera urgente su tratamiento con una droga extranjera no comercializada en nuestro país, entiendo que la solución que se presenta como la única susceptible de cautelar los derechos que se encuentran en riesgo es la adoptada por el Juez de grado.

III. Respecto del planteo según el cual obligar a su parte a cubrir el costo total del medicamento equivaldría a obligarla a financiar los costos de investigación que debe asumir el laboratorio estadounidense, he de recordar que la ley 24.901 dispone que las prestaciones previstas en la ley deben financiarse –en este caso- con recursos del fondo solidario de redistribución a que se refiere el art. 22 de la ley 23.661, lo que excluye la posibilidad de que el costo de la medicación en cuestión sea afrontado de manera exclusiva por la demandada (cfr. arts 7° inc. a Ley 24.901; 22 ley 23.661). Por ello considero que tampoco este planteo puede tener acogida por la Alzada.

IV. Por todo lo expuesto precedentemente propongo al Acuerdo confirmar la sentencia de fs. 281/285 en todo y en cuanto hubiere sido objeto de apelación y agravios, con costas a la apelante en virtud de su calidad de vencida (art. 14 Ley 16.986).

Tal es mi voto.

El Dr. Carreras dijo:

Que por sus fundamentos se adhiere a la solución jurídica propuesta por el Dr. Tazza en el voto precedente.

Dr. Eduardo Raúl Carreras - CONJUEZ

Mar del Plata, 2 de noviembre de 2007.

VISTOS:

Estos autos caratulados: E., A. A. y otro c/ O.S.D.E. s/ Amparo”. Expediente N° 10.458 del registro interno de este Tribunal, provenientes del Juzgado Federal N° 2, Secretaria N° 1 (Expte 72.924) de esta ciudad y lo que surge del Acuerdo que antecede

SE RESUELVE:

Confirmar la sentencia de fs. 281/285 en todo y en cuanto hubiere sido objeto de apelación y agravios, con costas a la apelante en virtud de su calidad de vencida (art. 14 Ley 16.986).

REGISTRESE. NOTIFIQUESE. DEVUELVASE.

TAZZA-CARRERAS

Dr. Eduardo Raúl Carreras - CONJUEZ

El Dr. Ferro y la Dra. Arrola no firman por encontrarse en uso de licencia (art. 109 del R.J.N.). Conste.

Arica, 08 de abril de 2010

DECLARACIÓN PÚBLICA: CASO KEMUEL

Yo, Miguel Angel Lobos Meza, RUT: 13.646.780 – 8, padre del menor KEMUEL AMMIEL LOBOS CONTRERAS y en representación de mi familia, me declaro en huelga de hambre desde hoy a la media noche y por tiempo indefinido. Esta decisión familiar la hemos tomado después de una cadena de eventos y sucesos relacionados con la negligencia, dureza y falta de contemplación del sistema chileno que ampara nuestras vidas y la de nuestros hijos.

A una semana de que nuestro hijo Kemuel cumpla los 5 años de edad, también se cumplen 4 años desde que supimos de la enfermedad que lo aqueja, Síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis Tipo II. Solicitamos en un primer momento la ayuda de muchas personas para financiar su tratamiento, pero al ver que era algo imposible, nos dirigimos a la Presidenta de la Nación de esa época, pero no quiso recibirnos en su visita a nuestra ciudad, luego solicitamos entrevistas o audiencias con la mandataria y con el Ministro de Salud, las cuales en su totalidad fueron rechazadas por todos estos años. Hemos escrito muchas cartas, muchos email, hemos hecho marchas, publicaciones periódicas mediante los medios de comunicación masivos en internet; la prensa local y nacional ha mostrado el desarrollo de esta lucha por la vida de Kemuel y por la vida de otros niños que viven en diversas regiones de nuestro país, cuyos cuerpos, órganos, articulaciones se han deteriorado, esperando la medicina que repararía estos daños.

El 28 de octubre de 2008 comencé una huelga de hambre indefinida que duró 18 días, a la cual puse fin, debido a la promesa por parte del Ministerio de Salud por dar una solución a estos casos, nuestros hijos fueron sometidos nuevamente a chequeos y exámenes molestos y dolorosos, ya que las autoridades querían confirmar el cuadro de la enfermedad, después de ello se les daría tratamiento a los que más lo necesitasen, especialmente niños menores de 6 años, nunca llegó la respuesta, hasta mayo de 2009 que presentamos un Recurso de Protección ante la Corte de Apelaciones de Santiago, la cual favoreció al Ministerio y condenó a nuestros hijos a morir en forma inhumana, más tarde fue confirmada esa sentencia por la Corte Suprema, la cual ratificó la tesis de no existir presupuesto del Estado para estos 11 niños, no era una responsabilidad del Gobierno y no se estaba vulnerando ningún derecho a la vida ni a los derechos de los niños… juzguen ustedes.

En noviembre de 2009, se nos informó por parte del Gobierno Regional, que Kemuel tendría un año de tratamiento a partir de enero de 2010, esa decisión fue sostenida por unanimidad por parte del Consejo Regional el 17 de febrero pasado, anunciando que esos fondos provenientes del FNDR, serían traspasados al Servicio de Salud local, esa noticia fue celebrada por muchos, pero ahora después de dos meses de espera, no hay nada, solo papeles y trámites sin cumplir, discusiones sobre que ministerio debe financiar el caso de Kemuel en Arica y así observamos la condición de Kemuel, y es fácil imaginar entonces la peor condición de los otros casos.

Lamentablemente, esta vez no podré abandonar esta huelga de hambre, sin ver a estos pequeñitos recibiendo este derecho a la vida que ellos sin lugar a duda merecen, es posible que pierda la vida para que Kemuel reciba esta medicina, pero todo valdrá la pena, si mi hijo y los demás niños, aun los que nazcan en nuestro país, llegan a ver cumplido este derecho.

Hago un llamado a los diputados y senadores de nuestro país para legislar lo antes posible, un proyecto de ley que proteja y que impida que se sigan vulnerando los derechos a salud integral de estos pequeños, que son una minoría en Chile, un llamado a los chilenos a impedir que se continúe vulnerando los derechos a la vida de estos pequeñitos, no hay quien los defienda, porque son pocos, pero juntos podemos hacer el cambio.

Miguel Angel Lobos Meza 13.646.780 - 8

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18 S15

INTRODUCCIÓN

La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), o síndrome de Hunter,es una enfermedad lisosomal de herencia recesiva ligada al cro-mosoma X, causada por el déficit de la enzima iduronato 2 sul-fatasa (IDS). La IDS es una de las enzimas responsables de ladegradación de los glucosaminglucanos (GAG) heparansulfatoy dermatansulfato. En los pacientes afectados de MPS II se pro-duce un acúmulo de GAG parcialmente degradados en los liso-somas y un aumento de su excreción en la orina [1]. Presentaafectación multisistémica –otorrinolaringológica, cardíaca, vis-ceral (hepática y esplénica), aparato locomotor, oftalmológica ysistema nervioso central–, tiene una edad de presentación varia-ble y su tasa de progresión también lo es. Aunque la MPS II seasocia con un amplio espectro de afectación clínica, se recono-cen dos fenotipos en la enfermedad –grave y moderado/atenua-do– que constituirían los extremos de un continuum. Las di-ferencias entre ambas formas (grave y moderada/atenuada) sedeben fundamentalmente al grado de desarrollo de neurodege-neración [2].

Hasta hace muy poco tiempo las posibilidades terapéuticasde las MPS se limitaban casi exclusivamente al tratamiento sin-tomático. El tratamiento de las enfermedades lisosomales engeneral, y las MPS en particular, ha cambiado en los últimos 25años de forma espectacular [3-5]. Hasta hace un par de años, elúnico tratamiento disponible en la MPS II, además del trata-miento sintomático, era el trasplante de progenitores hematopo-

yéticos (TPH), cuyo mecanismo de acción se creía que podíaser la sustitución de los macrófagos deficientes en IDS del pa-ciente por los producidos por el trasplante. El TPH ha demostra-do ser beneficioso en otras enfermedades lisosomales, como laMPS I y la MPS IV. En la MPS II, la eficacia demostrada ha si-do muy limitada o incluso nula [6].

Hace casi 40 años los trabajos del equipo de Neufeld y deMuenzer demostraron que en el cultivo de fibroblastos de pa-cientes afectados por MPS, el defecto metabólico se compensa-ba con la adición de factores secretados por células que no pre-sentaban la enfermedad. Más tarde se demostró que estas sus-tancias eran enzimas que se introducían en los lisosomas me-diante endocitosis mediada por los receptores manosa-6-fosfa-to [7]. Sorpresivamente, se comprobó que es suficiente la exis-tencia de entre un 1 y un 5% de la actividad enzimática normalpara corregir la alteración metabólica [8,9]. Basándose en estosestudios, se consideró que las enfermedades lisosomales po-drían tratarse mediante la administración de las enzimas lisoso-males deficitarias; esta medida terapéutica pasaría a denomi-narse enzyme replacement therapy (ERT), o tratamiento enzi-mático sustitutivo (TES). En la actualidad, el desarrollo delTES –o mejor, ‘tratamiento enzimático recombinante’– ha emer-gido como una nueva opción terapéutica para las enfermedadeslisosomales.

El objetivo de esta revisión es hacer un resumen de la situa-ción actual del TES en la bibliografía, así como una reflexiónsobre la cuestión que ya ha planteado Muenzer muy reciente-mente [10]: síndrome de Hunter, ¿tratar o no tratar? Para res-ponder adecuadamente, deberíamos ser capaces de responder alos siguientes objetivos teóricos:

– Valorar la eficacia terapéutica y la relevancia clínica del TESen la MPS II.

– Establecer la necesidad de desarrollar los biomarcadoresadecuados para la monitorización del tratamiento.

EFICACIA Y OBJETIVOS TERAPÉUTICOS DEL TRATAMIENTO ENZIMÁTICO SUSTITUTIVO EN LA MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II (SÍNDROME DE HUNTER)

Resumen. Introducción. La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), o síndrome de Hunter, es una enfermedad lisosomal de he-rencia recesiva ligada al cromosoma X, causada por el déficit de la enzima iduronato 2 sulfatasa. El tratamiento de las enfer-medades lisosomales en general, y de las MPS en particular, ha cambiado en los últimos 25 años de forma espectacular. Enla actualidad, el desarrollo del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) ha emergido en las enfermedades lisosomales comouna nueva opción terapéutica. Desarrollo. El desarrollo del TES ha ofrecido a estos pacientes los primeros beneficios terapéu-ticos. En el año 2006, la Food and Drug Administration estadounidense aprobó el uso de la idursulfasa, y en Europa fue laEuropean Medicines Agency quien lo aprobó en enero de 2007. En torno al tratamiento con la idursulfasa se plantea en la ac-tualidad una reflexión: ¿tratar o no tratar el síndrome de Hunter? El TES, a pesar de ser una alternativa prometedora, tienehoy por hoy algunas limitaciones que hacen imprescindible este planteamiento. A lo largo de esta revisión se analizan tantolos efectos beneficiosos como las limitaciones actuales con el TES. Conclusión. Para responder adecuadamente a esta cues-tión, es necesaria la consecución de los siguientes objetivos teóricos: valorar la eficacia terapéutica y la relevancia clínicadel TES en la MPS II, desarrollar los biomarcadores adecuados para la monitorización del tratamiento y marcar unos objeti-vos terapéuticos adecuados que nos ayuden a establecer las indicaciones del TES. [REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-8]Palabras clave. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis tipo II. Síndrome de Hunter. Tratamiento enzimático sustitutivo.

Aceptado: 01.10.08.a Unidad de Metabolismo. b Unidad de Neuropediatría. Servicio de Pediatría.Hospital Universitario Miguel Servet. Grupo de Investigación Neurometa-bólico. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS). Zaragoza, España.

Correspondencia: Dra. María Concepción García Jiménez. Avda. Juan Car-los I, 61, 4.º A. E-50009 Zaragoza. E-mail: igarciaji@salud.aragon.es

© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Eficacia y objetivos terapéuticos del tratamiento enzimático sustitutivo en la mucopolisacaridosis tipo II (síndrome de Hunter)

M.C. García-Jiménez a, M. Lafuente-Hidalgo b, R. Pérez-Delgado b,

J. López-Pisón b, J.L. Peña-Segura b, A. Baldellou-Vázquez a

M.C. GARCÍA-JIMÉNEZ, ET AL

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18S16

– Establecer unos objetivos terapéuticos adecuados que nosayuden a establecer las indicaciones del TES.

DESARROLLOIdursulfasa

El desarrollo del TES ha ofrecido a estos pacientes los primerosbeneficios terapéuticos. En 2006, la Food and Drug Administra-tion (FDA) aprobó el uso de la idursulfasa (Elaprase ®, Shire Hu-man Genetic Therapies, Cambridge, MA, EE. UU.), forma puri-ficada de la enzima IDS producida por tecnología de ADN re-combinante en una línea celular humana continua como trata-miento enzimático sustitutivo de esta enfermedad. En Europa fueaprobado en enero de 2007 por la European Medicines Agency(EMEA). La FDA lo designó como ‘medicamento huérfano’.

La pauta de administración es mediante infusión intraveno-sa semanal en dosis de 0,5 mg/kg. Se presenta en viales de 6 mg(3 mL). Se diluye el volumen calculado de idursulfasa en 100 mLde suero salino (0,9%) y se infunde en un período de 3 horas,comenzando con 8 mL/h y aumentando la velocidad de infusióncada 15 minutos a 16, 24, 32 y 40 mL/h. Debe vigilarse a los pa-cientes durante la infusión y hasta una hora después.

Tratamiento enzimático sustitutivo. Revisión bibliográfica

Para evaluar la seguridad (objetivo primario) y la eficacia (ob-jetivo secundario) de la idursulfasa, se ha realizado un ensayopreclínico con ratones knock-out [11], un ensayo en fase I/II(TKT008) [12] y su extensión a uno y dos años (12 pacientes),y un ensayo en fase II/III (96 pacientes) [13].

Desde la publicación de estos trabajos, la producción cientí-fica en estos dos últimos años ha sido abundante, y ha repasadola experiencia inicial del TES con idursulfasa en el síndrome deHunter y aspectos relevantes en su uso [14-16].

Creemos que el artículo de Muenzer, publicado reciente-mente, refleja fielmente la cuestión de fondo latente en el sín-drome de Hunter. ¿Y por qué si disponemos de un tratamientoque proporciona algún beneficio a estos pacientes subyace estacuestión? El TES, a pesar de ser una alternativa prometedora,tiene hoy por hoy algunas limitaciones, entre ellas el coste ele-vado (unos 300.000 euros/año para 25 kg) que hace imprescin-dible este planteamiento.

Eficacia probada de la idursulfasa

Para valorar la eficacia primaria se eligió un índice ‘compuesto’formado por la suma de los cambios en el porcentaje de la capa-cidad vital forzada (CVF) –medida de la función pulmonar– yen el test de 6 minutos marcha (T6MM) –medida de la capaci-dad física funcional–. Las variables de eficacia secundaria inclu-yeron las variaciones producidas en la distancia recorrida en elT6MM, el porcentaje de CVF predicha, la CVF absoluta, los vo-lúmenes del hígado y bazo medidos por resonancia, la excreciónurinaria de GAG y el rango de movimiento articular pasivo.

Los efectos descritos beneficiosos son en el campo somáti-co, en el T6MM, en la eliminación de GAG urinarios y en lafunción respiratoria [13,14]:

– Visceromegalia: la idursulfasa produce una reducción im-portante del tamaño visceral (hepatoesplenomegalia) que espatente a los dos meses de iniciado el tratamiento.

– T6MM: mejoría estadísticamente significativa en esta prue-ba, con unas diferencias entre ambos grupos (control y estu-dio) de 7,3 ± 9,5 y 44,3 ± 12,3 m, respectivamente, compa-

rando ambos grupos al inicio del tratamiento y en la semana53 después de haberse iniciado el tratamiento.

– Eliminación de GAG urinarios: la excreción de GAG dismi-nuyó un 52,5%, lo que pudo demostrarse a los dos meses detratamiento.

– Función respiratoria: se constata una mejoría de la funciónrespiratoria con aumento de la CVF, aunque no es estadísti-camente significativa.

Efectos adversos/complicaciones de la idursulfasa

El tratamiento con idursulfasa se tolera bien. La aparición deefectos adversos generalmente está asociada a la creación de an-ticuerpos, normalmente IgG mediados (casi la mitad de los pa-cientes desarrolla anticuerpos antiidursulfasa, que van disminu-yendo con el tiempo).

Las reacciones adversas ocurren principalmente durante losprimeros seis meses de tratamiento y disminuyen con el tiempo.La mayoría de efectos adversos encontrados (fiebre, cefalea, ar-tralgias) son comunes en pacientes con MPS II no tratados. Es-tas reacciones se manejan disminuyendo la velocidad de infu-sión y premedicando al paciente con antihistamínicos y corti-coides si es necesario. Las más frecuentes son la aparición decuadros urticariformes. En ningún caso han aparecido efectosadversos graves por idursulfasa que hayan obligado a la supre-sión de la terapia.

Limitaciones de la idursulfasa

El tratamiento con TES en las enfermedades lisosomales en ge-neral, y en el síndrome de Hunter en particular, tiene algunas li-mitaciones. Se deben, por una parte, a la rareza de estas enfer-medades, con la consiguiente dificultad para realizar estudiosde seguimiento de los pacientes, por lo que se desconoce engran medida algunos aspectos de la evolución natural de la en-fermedad; por otro lado, parece claro que parte de la sintomato-logía de estas enfermedades se debe a fenómenos de apoptosis einflamación, sobre los que el TES no parece actuar [16].

En este momento, las principales limitaciones del ERT en elsíndrome de Hunter son las siguientes:

– Debido al elevado tamaño de la enzima, no atraviesa la ba-rrera hematoencefálica, por lo que no actúa sobre las mani-festaciones del sistema nervioso central [18,19].

– Hasta el momento no se ha demostrado efecto sobre la pato-logía cardíaca.

– Escaso efecto sobre el sistema esquelético. Parece que unavez que se han depositado los GAG en las articulaciones, laidursulfasa no es capaz de eliminarlos. Parece probable queevite su depósito si el tratamiento se inicia precozmente [18].

– Patología ocular: en la MPS II es importante considerar laposibilidad de que aparezca en los pacientes afectados atro-fia óptica, papiledema y escotoma, debidos probablementea diversos mecanismos patogénicos. Los resultados con laidursulfasa indican hasta ahora una limitada acción sobreesta patología en dichos pacientes. La frecuencia de apari-ción de problemas oculares es la misma tanto antes comodespués de iniciarse el tratamiento.

– Debido probablemente al momento de inicio del tratamien-to, que en muchos casos se instaura cuando ya han apareci-do patologías irreversibles, en algunos casos graves es cues-tionable la relevancia clínica de los efectos observados [19].

– El coste del tratamiento es muy elevado; el gasto medio pa-ra un paciente de unos 25 kg es de 300.000 euros al año.

TRATAMIENTO ENZIMÁTICO SUSTITUTIVO

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18 S17

Reflexiones sobre el TES

Esta pregunta formulada por Muenzer [10] que nos hacemos to-dos los implicados en el tratamiento de estos pacientes no tieneuna respuesta sencilla. Ante esta situación, los profesionales nosenfrentamos tanto a aspectos éticos y morales, pues son pacien-tes con unas necesidades muy especiales y debemos tener encuenta el principio de justicia en la planificación de su trata-miento, como también la necesidad de justificar dichos trata-mientos ante las autoridades sanitarias que tienen que aprobar-los y, por consiguiente, debemos justificar su eficacia y eficien-cia (en este caso relación coste-beneficio).

Creemos que tanto el desarrollo de unos biomarcadores ade-cuados, que nos permitan monitorizar la evolución de la enfer-medad y la efectividad del tratamiento en términos cuantifica-bles [22], como la creación de unas políticas de financiación deestas enfermedades en el ámbito estatal (mediante comités in-terterritoriales) serían de gran ayuda.

Biomarcadores

Vamos a recordar el concepto y algunas características que debenposeer los biomarcadores en las enfermedades lisosomales [22].

El biomarcador es un metabolito que indica la presencia oextensión de un proceso biológico. El biomarcador ideal debecorrelacionarse directamente con la gravedad de la enfermedade indicar la respuesta al tratamiento [16], y debe ser:

– Específico de la enfermedad.– Fácilmente obtenible.– Diferenciador en cuanto a los enfermos y los portadores.– Reflejo de los cambios de la enfermedad en el órgano diana.

Los tipos de biomarcadores en las enfermedades lisosomales pue-den ser:

– Primarios: del producto almacenado (GAG).– Secundarios: reflejan la cascada de cambios que se produ-

cen (quitotriosidasa).

Hoy en día en la MPS II se dispone de:– GAG: su disminución parece que refleja la mejoría en el ta-

maño visceral, pero no refleja necesariamente una mejoríageneral, que vendría marcada por la función pulmonar y lamovilidad articular [16].

– Heparina cofactor II-trombina [23].

RETOS ACTUALES

Los retos actuales que se plantean en cuanto al tratamiento de laMPS II serían los siguientes:

– Antes de que se desarrolle una patología irreversible es ne-cesario un diagnóstico precoz para iniciarse el TES [24];probablemente, por debajo de los tres o cuatro años. Segúnrecientes trabajos, ya se están desarrollando programas decribado neonatal de enfermedades lisosomales [25].

– Desarrollo de biomarcadores adecuados para monitorizar laevolución de la enfermedad y la efectividad del tratamiento.

– Seleccionar adecuadamente a los pacientes susceptibles detratamiento. En este sentido, creemos que podría ser útil laevaluación funcional del paciente mediante la FunctionalIndependence Measurament (FIM), que evalúa la capacidadpara la realización de las actividades diarias [26].

– El desarrollo de nuevas terapias complementarias: celular(implantación intraperitoneal de células sobreexpresando

IDS) que puedan complementar el TES y que, por ello, pue-da accederse a aquellos órganos que de momento no son ac-cesibles con el TES [27]; existen otras terapias complemen-tarias, como los chaperones y la depleción de sustrato, quede momento no han demostrado su eficacia.

– Desarrollo de nuevas terapias: la terapia génica, mediante lautilización de retrovirus, puede ofrecer otra nueva posibili-dad de tratamiento, aunque por el momento todavía quedanproblemas por resolver [27-29].

– Creación de comités interterritoriales especializados para laevaluación y la aprobación de estos tratamientos.

TES en grupos especialesPacientes menores de 5 años

La experiencia en el tratamiento de pacientes menores de 5 añoses limitada ya que los ensayos clínicos se han realizado en niñosmayores de esta edad, puesto que en ellos es necesario un gradode cooperación que parece difícil que puedan cumplir los meno-res de 5 años. No obstante, y según refieren diversos autores, alparecer se logran mayores beneficios si el tratamiento se iniciade forma precoz [2]. Creemos, por lo tanto, que, una vez diag-nosticada la enfermedad, el tratamiento debe de iniciarse lo másprecozmente posible; la única limitación pueden ser los proble-mas técnicos debidos a la necesidad de acceso venoso para laadministración de la idursulfasa.

Pacientes con afectación del SNC

Dado que en la actualidad el TES no es capaz de atravesar la ba-rrera hematoencefálica, no se esperan cambios en la situaciónneurológica del paciente.

En los sujetos sin afectación neurológica o con afectaciónleve/moderada, y tras obtener el consentimiento de los padres,se debe iniciar el tratamiento con idursulfasa al diagnóstico conel fin de evitar el desarrollo de manifestaciones clínicas irrever-sibles. En los pacientes con afectación grave creemos que unapostura razonable sería consensuar entre los padres, médicos yautoridades sanitarias la posibilidad de una prueba terapéuticadurante 12-18 meses [2].

CONCLUSIONES

– El manejo de estos pacientes es complejo y se requiere unabordaje multidisciplinario en centros de referencia que aglu-tinen todas las especialidades médicas de las cuales se pue-de requerir la asistencia.

– El TES es una excelente arma terapéutica de la cual puedebeneficiarse una parte importante de pacientes.

– El grado de afectación clínica en los distintos órganos pre-via al inicio del tratamiento va a marcar la reversibilidad po-tencial del proceso. Por lo tanto, el diagnóstico e inicio pre-coz del tratamiento en los casos indicados es importante.

– La afectación del sistema nervioso central sigue siendo elprincipal caballo de batalla en el TES.

– Es necesario el desarrollo de terapias complementarias alTES que faciliten el paso de los agentes terapéuticos al siste-ma nervioso central.

– El elevado coste del TES sigue siendo una importante limi-tación en su uso en la enfermedad de Hunter.

– Debemos hacer el esfuerzo de marcar los objetivos terapéu-ticos deseables en estos pacientes que nos ayuden en la eva-luación de la eficacia del TES.

EFFECTIVENESS AND THERAPEUTIC AIMS OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II (HUNTER SYNDROME)

Summary. Introduction. Mucopolysaccharidosis type II (MPS II), or Hunter syndrome, is a lysosomal disease that is transmittedby recessive inheritance linked to the X chromosome and is caused by an iduronate-2-sulphatase enzyme deficit. The treatmentof lysosomal diseases in general and MPS in particular has undergone spectacular changes over the last 25 years. At present,the development of enzyme replacement therapy (ERT) is being used as a new therapeutic option in the treatment of lysosomaldiseases. Development. The development of ERT has offered these patients the first therapeutic benefits. In 2006, the US Foodand Drug Administration authorised the use of idursulfase, and in Europe it was approved by the European Medicines Agencyin January 2007. The following question arises with respect to treatment with idursulfase today: do we treat Hunter syndromeor not? Despite being a promising alternative, at the present time ERT has a number of limitations that make it necessary topose this question. Throughout this review we will analyse both the beneficial effects and the current drawbacks of ERT.Conclusions. To be able to answer this question properly, the following theoretical objectives have to be accomplished:appraisal of the therapeutic effectiveness and clinical relevance of ERT in MPS II, development of suitable biomarkers formonitoring the treatment and setting suitable therapeutic aims that help us to establish the indications of ERT. [REV NEUROL2008; 47 (Supl 2): S15-8]Key words. Enzyme replacement therapy. Hunter syndrome. Idursulfase. Mucopolysaccharidosis type II.

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S18 REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18

M.C. GARCÍA-JIMÉNEZ, ET AL

Meeting Abstracts

7th International Symposium on Lysosomal Storage Diseases, Rome, Italy, April 27-28, 2007

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-S7 S3

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Hunter, o mucopolisacaridosis tipo II (OMIM309900), es una enfermedad lisosomal debida a la presencia deuna mutación patógena en el gen IDS (Xq28) responsable de lasíntesis de la enzima iduronato-2-sulfatasa. Como consecuenciade la deficiencia de esta enzima tiene lugar un bloqueo en elproceso de degradación de los mucopolisacáridos o glucosami-noglucanos (GAG) dermatansulfato y heparansulfato en los li-sosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulación enlas células de los diferentes tejidos. Esto provoca una alteracióncelular funcional y orgánica generalizada y una eliminación au-mentada de estos GAG por vía renal [1].

El síndrome de Hunter tiene una herencia de carácter recesivoligada al cromosoma X; por tanto, excepto en contadas ocasio-nes, la enfermedad es transmitida por mujeres portadoras asinto-máticas y la padecen varones hemicigóticos [2]. En los últimosaños, sin embargo, se han descrito casos en niñas debido a la in-activación del cromosoma X no mutado heredado del padre [3].

Su incidencia entre la población general está alrededor de 1caso por cada 132.000 recién nacidos vivos varones, pero pre-senta notables variaciones geográficas y étnicas (de 1:68.000 a1:320.000 según las distintas series) [4,5].

La enfermedad es de carácter multisistémico y progresivo.La afectación predominante es en el sistema nervioso central, elhígado y el sistema esquelético. Los síntomas más comunes in-cluyen: facies tosca, deformidades esqueléticas progresivas, re-

traso mental, hepatoesplenomegalia, afectación respiratoria (neu-mopatía restrictiva) y afectación cardíaca (afectación valvular ehipertrofia miocárdica). Existen distintas formas de expresiónde la enfermedad: la forma grave conlleva un retraso mentalmuy intenso y una mortalidad durante la segunda década de lavida; las formas clínicas leves cursan sin retraso mental y conuna supervivencia hasta la edad adulta, con una calidad de vidalimitada por problemas óseos, respiratorios y cardíacos a largoplazo.

Hasta hace unos años, la única opción terapéutica ensayadaen la práctica médica era el trasplante de médula ósea paraaportar células capaces de sintetizar la enzima deficitaria, sinembargo se ha abandonado a causa de la evidencia de falta deresultados razonables, sobre todo en la progresión de la enfer-medad neurológica. En el momento actual, la disponibilidad dela iduronato-2-sulfatasa –idursulfasa (Elaprase ®)–, obtenida pormetodología de ADN recombinante a partir de una línea celularhumana, permite el tratamiento enzimático sustitutivo (TES) delos pacientes y abre expectativas notables acerca de sus posibi-lidades terapéuticas [6-8]. Como en todas las enfermedades li-sosomales, parece que existe una relación directa entre el trata-miento precoz y la respuesta a éste [9].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME DE HUNTER

La mucopolisacaridosis tipo II tiene dos formas de presentaciónclínica que se distinguen principalmente por el grado de afecta-ción neurológica. La forma grave suele ponerse de manifiestoen los dos primeros años de la vida y siempre conlleva un retra-so mental moderado-grave, junto con un deterioro progresivoque da lugar al fallecimiento del paciente en la segunda décadade la vida. En la forma leve no existe deficiencia mental, o ésta esmínima, y el pronóstico de vida alcanza la edad adulta, por lo que

EXPERIENCIA MUNDIAL EN EL TRATAMIENTO DE LA MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II: EL REGISTRO HOS (HUNTER OUTCOME SURVEY)

Resumen. Introducción. El síndrome de Hunter, o mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad lisosomal por acumulaciónde glucosaminoglucanos debida a la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa. El depósito en los diferentes tejidos delos glucosaminoglucanos es el responsable de la sintomatología clínica, que se manifiesta principalmente con afectación vis-ceral, ósea y neurológica. En el momento actual, la disponibilidad de la iduronato-2-sulfatasa (idursulfasa) permite el trata-miento enzimático sustitutivo que abre nuevas expectativas en el pronóstico de estos pacientes. Desde 2005 se ha elaboradoun registro para recoger datos de los pacientes con síndrome de Hunter, tanto con tratamiento de sustitución enzimática comosin él. En esta revisión presentamos los datos de los pacientes afectados por el síndrome de Hunter en el ámbito mundial in-cluidos en el registro hasta mayo de 2008. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumento de segui-miento observacional y multicéntrico que tiene como objetivo la mejoría del conocimiento de la historia natural de la enfer-medad y el impacto del tratamiento enzimático sustitutivo. Es un registro abierto a todos los pacientes afectados por la en-fermedad que participan de forma voluntaria. En estos momentos hay 421 pacientes vivos incluidos en el registro, con unamedia de edad de 10 años, y 221 de ellos están en tratamiento enzimático sustitutivo con idursulfasa. Conclusión. Los regis-tros específicos de enfermedades de baja prevalencia son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes, unificarpautas terapéuticas y determinar el impacto de nuevos tratamientos. [REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-7]Palabras clave. Enfermedades lisosomales. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis tipo II. Registro. Síndrome de Hunter. Trata-miento enzimático sustitutivo.

Aceptado: 01.10.08.

Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Bar-celona, España.

Correspondencia: Dra. Mireia del Toro Riera. Sección de Neurología Pe-diátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129.E-08035 Barcelona. Fax: +34 934 893 039. E-mail: mdeltoro@vhebron.net

© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Experiencia mundial en el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo II: el registro HOS (Hunter Outcome Survey)

M. del Toro-Riera

M. DEL TORO-RIERA

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-S7S4

en algunos casos se hacen más evidentes los problemas óseos,cardíacos o respiratorios [10,11].

La afectación clínica se debe al depósito de GAG en los di-ferentes órganos y su expresión en muchos de ellos es común aotras mucopolisacaridosis [12,13].

Los rasgos fenotípicos característicos de la enfermedad sonla facies tosca, con macroglosia, narinas antevertidas, cejas po-bladas y macrocefalia. Cutáneamente, y en fases más avanza-das, se pueden objetivar unas lesiones papulosas amarillentas enla región supraescapular debidas al depósito de GAG.

Los pacientes presentan un patrón de afectación esqueléticadel tipo de disostosis múltiple que condiciona deformidades óse-as, rigidez articular, compresiones nerviosas y un progresivo es-tancamiento del crecimiento. El patrón radiológico es caracterís-tico y en ocasiones permite confirmar la sospecha diagnóstica.

Como en todas las enfermedades de depósito, la hepatoes-plenomegalia constituye un signo guía incluso en fases tempra-nas de la evolución. Asimismo, la presencia de hernia umbilicales muy sugestiva de diversos tipos de mucopolisacaridosis.

La afectación de las vías respiratorias se inicia con la afecta-ción de las vías superiores, por infiltración del tejido linfoide,con hipertrofia adenoidea y amigdalar que en ocasiones conlle-va cuadros obstructivos graves durante el sueño. Se acompañageneralmente de otitis de repetición y sobreinfecciones frecuen-tes de las vías superiores. En el sistema respiratorio, los niñoscon síndrome de Hunter pueden presentar tanto patología obs-tructiva como restrictiva, que se traduce en un descenso de la ca-pacidad vital forzada y un deterioro de otras pruebas de la fun-ción respiratoria. La patología obstructiva, por depósito de GAGen el árbol traqueobronquial, inicialmente requiere tratamientomédico con broncodilatadores orales o inhalados. Es frecuenteque existan grados variables de traqueobroncomalacia, por tan-to en los casos más graves puede ser necesaria la intervenciónquirúrgica tanto para la dilatación repetida de las vías respirato-rias como para la colocación de material que facilite la aperturapermanente de aquéllas. En pacientes con deformidades toráci-cas se añade un componente de patrón restrictivo que empeorael pronóstico funcional [14].

Las anomalías cardiovasculares se presentan en forma de in-suficiencia valvular por engrosamiento de las valvas debido aldepósito de GAG (especialmente relevante es la afectación aór-tica y mitral). Durante la evolución puede progresar a una mio-cardiopatía hipertrófica, que en muchos casos conlleva la muer-te de los pacientes.

Dentro de las manifestaciones de los órganos sensoriales esimportante resaltar la gran prevalencia de la sordera neurosensi-tiva, ya que una rápida detección y la instauración de un trata-miento adecuado pueden comportar un mejor pronóstico de laevolución del lenguaje. A nivel ocular, y a diferencia de otrasmucopolisacaridosis, no es habitual la presencia de opacidadescorneales. Por el contrario, sí que son características las anoma-lías de la retina, el engrosamiento escleral y el papiledema cró-nico, que puede deberse a la infiltración del nervio y no siempreindica una situación de hipertensión intracraneal.

Por último, la afectación neurológica en forma de diversosgrados de retraso mental es la que condiciona las diferentes for-mas de la enfermedad [15]. Los estudios por resonancia magné-tica craneal muestran en la mayoría de los pacientes alteracionesde la sustancia blanca y aumento de espacios perivasculares. Du-rante la evolución pueden aparecer crisis comiciales, hidrocefa-lia comunicante y signos de compresión de la médula cervical,

que requerirán un tratamiento específico. En fases terminales dela enfermedad predomina una atrofia generalizada muy grave.

REGISTRO HOS: HUNTER OUTCOME SURVEYCaracterísticas y organización del registro

El HOS es un registro de datos de pacientes con síndrome deHunter que se puso en marcha en 2005 (en España, en octubrede 2005 [16]). Es un instrumento de seguimiento observacionala largo plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos lospacientes con la enfermedad. La participación tanto de los mé-dicos como de los pacientes es voluntaria, así como la duraciónde la permanencia en el registro. La entrada en el HOS debe serautorizada por los comités de ética de los diferentes centros, ylos pacientes o sus responsables deben dar su consentimientotras ser informados. El registro incluye datos clínicos y de ex-ploraciones complementarias que se realizan en la práctica ha-bitual durante el cuidado de estos pacientes. Se pueden recogerde forma adicional datos específicos que permitan la realizaciónde estudios sobre aspectos concretos del desarrollo de la enfer-medad. No se contempla la incorporación de datos personalesya que todos los pacientes son codificados con un número quepermite su confidencialidad en el momento de la primera intro-ducción de sus datos. En algunos países se incluye la informa-ción retrospectiva de pacientes fallecidos antes de la puesta enmarcha del registro.

Entre los objetivos principales de la recogida de datos de pa-cientes con síndrome de Hunter en el registro HOS se encuen-tran los siguientes: la descripción de la población de pacientesafectada por esta enfermedad, la mejoría del conocimiento desu evolución natural, la vigilancia de la seguridad y efectividaddel TES con iduronato-2-sulfatasa en los pacientes candidatos aeste tratamiento, además de la obtención de información quepermita la elaboración futura de guías de práctica clínica.

Para la introducción de datos en el registro se emplea unaaplicación tipo web para que hospitales y médicos tengan un ac-ceso a distancia a través de conexiones locales seguras. Los mé-dicos que participan en el HOS tienen acceso a todos los datosde los pacientes que atienden y pueden solicitar el análisis delos datos que deseen para hacer uso personal en su práctica pro-fesional. Se efectúa un análisis de los datos de las cohortesmundiales de pacientes bajo la supervisión de comités científi-cos que representan a los médicos participantes. Además, lacompañía responsable del registro (Shire) efectúa análisis com-plementarios, en cumplimiento de las obligaciones reguladorascontraídas tras la comercialización del tratamiento.

El seguimiento del registro y la evaluación de los resultadoslo llevan a cabo unos comités nacionales e internacionales enlos que participan médicos responsables de los pacientes y re-presentantes de Shire. En cada país, los facultativos se organi-zan en comités nacionales que se reúnen periódicamente. Estoscomités nacionales toman las decisiones científicas y éticas es-pecíficas para el país y coordinan la agrupación de los datos pa-ra su análisis a escala nacional. De ello puede resultar la realiza-ción de comunicaciones científicas o publicaciones así como laelaboración de protocolos de actuación. La composición del co-mité nacional puede variar según el tamaño del país y el núme-ro de centros activos. El comité nacional elige a uno o más dele-gados para formar parte del comité regional, dependiendo delnúmero actual de pacientes incluidos en el HOS de su país. El olos delegados nacionales son los representantes del país en el

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comité regional. En estos momentos existen tres comités regio-nales (Europa, América del Norte y América del Sur). De cadacomité regional se eligen delegados para formar parte de un co-mité internacional.

Base de datos

La base de datos es el elemento central del registro HOS. Parasu gestión se utiliza una aplicación tipo web que permite la in-troducción de los datos y su posterior explotación. La primeravez que se introducen datos, el sistema genera automáticamenteun código de identificación (que incluye los códigos del país ydel centro). Los gestores de los datos sólo tienen acceso a lasiniciales del paciente, el sexo y la fecha de nacimiento. Los da-tos personales tales como nombre completo, número de historiau otros datos identificativos quedan para el uso exclusivo delmédico responsable. El procesamiento de los datos del HOS seha adaptado a la Ley Sueca de Datos Personales (1998:204) y ala Directiva de la Unión Europea 2002/58/CE (12 de julio de2002) sobre el procesamiento de datos personales y protecciónde la intimidad en el sector de comunicaciones electrónicas.

Los datos se transfieren por canales seguros(SSL) y se ocultan siguiendo métodos estánda-res de encriptación RSA. Los profesionales re-quieren de un nombre de usuario y una contra-seña para poder acceder al programa.

Para ser incluidos en el registro deben cum-plirse unos criterios que incluyen: diagnóstico(bioquímico o genético) confirmado de síndro-me de Hunter y aceptación de la participaciónconfirmada por el consentimiento informadoescrito, bien directamente, bien a través de suspadres o tutores.

En la primera entrada en la base se debenintroducir los datos identificativos del paciente,las pruebas confirmatorias del diagnóstico y lahistoria clínica previa detallada por aparatos,consignando la edad de aparición de los distin-tos signos y síntomas (sistema nervioso, ojos,oídos, nariz, cara y cuello, aparato cardiovascu-lar, aparato respiratorio, aparato gastrointesti-nal, aparato genitourinario, abdomen, sistemaesquelético, piel y problemas psiquiátricos).También se deben registrar las intervencionesquirúrgicas a las que se ha sometido el paciente(herniorrafia, adenoidectomía, drenajes timpá-nicos, derivación ventriculoperitoneal, interven-ciones ortopédicas, traqueotomía).

En las visitas de control periódicas se intro-ducen datos sobre:

– Exploración general (somatometría, cons-tantes y exploración física).

– Adquisiciones o regresiones en el desarro-llo psicomotor y en los hábitos de autono-mía (lenguaje, marcha, control de esfínte-res, capacidad para vestirse).

– Aparición de problemas nuevos en los distin-tos aparatos y sistemas (infecciones, proble-mas articulares, intervenciones quirúrgicas).

– Exploraciones complementarias realizadas,bien sea por control rutinario, bien por unasituación imprevista.

Figura 2. Distribución por países de los pacientes incluidos en el registro Hunter OutcomeSurvey.

Figura 1. Distribución por áreas geográficas de los pacientes incluidos en el registro HunterOutcome Survey.

– Tratamientos recibidos: incluye la terapia con iduronato-2-sulfatasa, los tratamientos necesarios para la resolución delos diferentes problemas y las terapias no médicas (fisiote-rapia, logopedia, terapia ocupacional).

– Cuestionario sobre diferentes aspectos de la calidad de vidaque puede ser respondido por el paciente o por su familia.

El registro comprende, además, un apartado para el seguimien-to de los aspectos relacionados con el tratamiento sustitutivotanto para la valoración de los efectos positivos de la enzima co-mo para la recogida de posibles efectos adversos.

El Comité Español HOS ha propuesto la unificación del se-guimiento en cuanto a las visitas periódicas y a las exploracionescomplementarias, tanto para los pacientes con tratamiento susti-tutivo como para los que no lo reciben [16]. Se ha decidido la in-troducción de los datos como mínimo cada seis meses y con ma-yor frecuencia si se presentan complicaciones o cambios impor-tantes en el estado del paciente. Las exploraciones complemen-tarias se practican en el momento del diagnóstico y se lleva a ca-bo una nueva valoración completa en aquellos pacientes que va-

M. DEL TORO-RIERA

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yan a iniciar el TES, con especialénfasis en aquellos aparatos que se-an susceptibles de mejorar con estetratamiento. En los pacientes queno reciben tratamiento, la frecuen-cia de algunas exploraciones quedaa criterio del médico responsable.En los pacientes en tratamiento seha decidido ser más riguroso du-rante los primeros años para poderestablecer conclusiones sobre suefectividad. Además, para los pro-fesionales que atienden a estos pa-cientes en tratamiento, el ComitéEspañol del HOS ha elaborado unaguía de actuación que comprendeorientaciones relacionadas con laadministración del fármaco, losefectos adversos y su tratamiento,así como las recomendaciones deseguimiento.

Datos del registro HOS mundial

Desde el inicio del registro en elaño 2005 se ha incluido un total de550 pacientes afectados por el sín-drome de Hunter. De ellos, 129 co-rresponden a pacientes fallecidoscon anterioridad a la puesta enmarcha del programa y 421 son pa-cientes vivos. Con relación a ladistribución geográfica, Europa esel continente con mayor número depacientes registrados vivos; sin em-bargo, Estados Unidos es el paíscon el mayor número de casos re-gistrados de los 21 países partici-pantes (Figs. 1 y 2). En España seconocen actualmente 35 pacientes,de los cuales 30 están incluidos enel registro por parte de 17 médicosde diferentes hospitales.

De los 421 pacientes vivos re-gistrados, 2 son mujeres y 419 sonvarones, y tienen edades compren-didas entre los 2 y los 35 años (me-dia de 10 años en el momento ac-tual). La edad media de detecciónde los primeros síntomas es de 18meses y la de diagnóstico de la en-fermedad es de de 3 años. La me-dia del tiempo de intervalo entre elinicio de los síntomas y el momen-to del diagnóstico se halla en 13meses. En el momento de entrar enel registro, la mayor parte de lospacientes se incluyen en el grupode edad de entre 5 y 12 años, quese corresponde también con el gru-po con mayor número de pacientestratados con TES (Fig. 3).

Figura 3. Edad de entrada en el registro Hunter Outcome Survey de los pacientes con síndrome de Hun-ter, tanto de los que reciben tratamiento enzimático sustitutivo (TES) como de los que no lo reciben.

Figura 4. Edad de aparición de los síntomas generales en los pacientes incluidos en el registro Hunter Out-come Survey y su prevalencia en el momento actual.

Figura 5. Edad de aparición de los síntomas neurológicos en los pacientes incluidos en el registro Hunter Out-come Survey y su prevalencia en el momento actual.

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La edad de presentación de los síntomas y su prevalenciaquedan reflejadas en la figura 4. Las manifestaciones clínicas deaparición más precoz (antes de los 5 años) fueron los síntomasotorrinolaringológicos (otitis, obstrucción nasal, hipertrofiaadenoidea), las características faciales (facies tosca), hernia um-bilical y hepatoesplenomegalia. Alrededor de los 5 años apare-cen: manifestaciones osteoarticulares (contracturas, manos engarra y cifoescoliosis) y macroglosia. Los signos más prevalen-tes son: facies tosca, visceromegalias, rigidez articular, hernia yotitis. En cuanto a las manifestaciones neurológicas (Fig. 5) ca-be resaltar que la edad media de inicio de los síntomas es de 4,6años, y que a los 5 años el 50% de los pacientes presenta algúnsigno o síntoma.

En estos momentos 221 pacientes reciben tratamiento enzi-mático, lo que supone el 50% de los pacientes registrados. EnEspaña son 28 los pacientes en tratamiento en las diferentes co-munidades autónomas.

CONCLUSIÓN

El síndrome de Hunter se encuentra dentro del grupo de las en-fermedades raras, denominadas así por su baja prevalencia. Enellas, el conocimiento detallado de su historia natural es impor-tante para facilitar el correcto seguimiento de los pacientes y po-sibilitar la prevención o el tratamiento precoz de las complicacio-nes propias de su evolución. Sirve, además, para determinar elimpacto de nuevos tratamientos en términos de seguridad y efec-tividad. A este respecto, la puesta en marcha de registros especí-ficos, como es el caso del registro HOS para pacientes con sín-drome de Hunter, supone una medida de gran utilidad. Este re-gistro ya ha supuesto un avance en el conocimiento de la situa-ción actual de los pacientes registrados (tanto en el ámbito nacio-nal como mundial) y en la respuesta al tratamiento enzimático amás largo plazo que los estudios clínicos iniciales. Asimismo, hapermitido unificar pautas de actuación en el tratamiento de estospacientes cuya atención multidisciplinaria puede ser compleja.

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WORLD-WIDE EXPERIENCE IN THE TREATMENT OF MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II: THE HUNTER OUTCOME SURVEY (HOS) REGISTRY

Summary. Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is a lysosomal disease caused by an accumulationof glycosaminoglycans due to a deficit of the enzyme iduronate-2-sulphatase. The clinical symptoms, which manifest chiefly asvisceral, bone and neurological disorders, are caused by deposition of glycosaminoglycans in different tissues. Today, theexistence of iduronate-2-sulfatase (idursulfase) makes it possible to carry out enzyme replacement therapy, which opens upnew expectations in the prognosis of these patients. Since 2005 a registry has been kept to record data about patients withHunter syndrome, whether they are under treatment or not. In this review, we report the data on the patients sufferingfrom Hunter syndrome around the world who had been included in the registry up to May 2008. Development. The HunterOutcome Survey (HOS) registry is an observation-based, multi-centre follow-up instrument that is aimed at improving ourknowledge of the natural history of the disease and the impact of enzyme replacement therapy. It is a registry open to allpatients affected by the disease who choose to take part, since participation is voluntary. There are currently 421 live patientsincluded in the registry, with a mean age of 10 years, and 221 of them are undergoing enzyme replacement therapy withidursulfase. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases are important to improve the monitoring of patients, tounify therapeutic guidelines and to determine the impact of new treatments. [REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-7]Key words. Enzyme replacement therapy. Hunter syndrome. Idursulfase. Lysosomal diseases. Mucopolysaccharidosis type II.Registry.

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INTRODUCCIÓN

El tratamiento de las enfermedades lisosomales ha cambiado mu-cho en los últimos 25 años [1-3]. En 1981 se realizó el primertrasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) en un síndro-me de Hurler [4] y desde entonces han recibido trasplante nume-rosos pacientes con enfermedad lisosomal. El TPH presenta cier-tas limitaciones: no todas las enfermedades lisosomales son sus-ceptibles de tratamiento con TPH y algunas sólo obtienen un re-sultado favorable en determinados estadios de la enfermedad.Además, es un procedimiento con una alta morbilidad y mortali-dad y que precisa de un donante histocompatible [5].

En los años noventa, la eficacia del tratamiento de sustituciónenzimática (TSE) en la enfermedad de Gaucher tipo 1 expandiólas posibilidades de tratamiento de las enfermedades lisosoma-les [6]. Muchas enzimas lisosomales pueden secretarse y des-pués ser reabsorbidas por lisosomas en tejidos distantes y pue-den transferirse a células vecinas por contacto celular directo.La absorción se realiza, fundamentalmente, a través del recep-tor manosa-6-fosfato. Con sólo un 1-5% de la actividad intrace-lular normal se pueden corregir los defectos metabólicos en lascélulas con deficiencia enzimática. La identificación de la ma-yoría de los genes que codifican las enzimas lisosomales, el de-sarrollo de sistemas capaces de producir grandes cantidades de en-zima recombinante y el desarrollo de modelos animales knock-

out que permiten estudios preclínicos han favorecido el desarro-llo del TSE [6]. La eficacia del TSE en los trastornos lisosoma-les depende del aporte de cantidades suficientes de la enzima enel lugar apropiado y de la reversibilidad de las manifestacionesclínicas. Las enzimas, por su tamaño, no atraviesan la barrerahematoencefálica y, por tanto, el TSE no revierte las manifesta-ciones del sistema nervioso central.

Se han obtenido resultados favorables con TSE en la enfer-medad de Gaucher [7-9], la enfermedad de Fabry [10,11], lamucopolisacaridosis (MPS) I [12,13] y la enfermedad de Pom-pe [14,15], y se han realizado estudios clínicos en fase III en laMPS VI con resultados alentadores [16].

En general, el TSE se tolera bien. Ocasionalmente, los pa-cientes presentan síntomas menores como prurito, fiebre o esca-lofríos, que suelen responder a premedicación (antihistamíni-cos, antitérmicos) y a la disminución de la velocidad de infu-sión. Sin embargo, se debe vigilar la posibilidad de efectos ad-versos más graves [17].

En muchos ensayos con TSE se ha observado que una altaproporción de pacientes desarrolla anticuerpos IgG contra lasproteínas administradas, sin que haya evidencia de pérdida deeficacia, y con tendencia a disminuir con infusiones repetidas(inmunotolerancia) [11,18,19].

El TPH en el síndrome de Hunter ha resultado decepcionan-te [5,20,21], por lo que, hasta el momento, la única medida tera-péutica aplicable era el tratamiento sintomático de las compli-caciones.

Recientemente se ha desarrollado una iduronato-2-sulfatasa(I2S) por ingeniería genética en una línea celular humana, quese ha denominado idursulfasa (Elaprase ®, Shire-Human Gene-tics). Se revisa la experiencia inicial del TSE con idursulfasa enel síndrome de Hunter, exponiendo un estudio preclínico, un es-

EXPERIENCIA CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN ENZIMÁTICA CON IDURSULFASA

Resumen. Introducción. El tratamiento de sustitución enzimática en las enfermedades lisosomales se ha desarrollado espe-cialmente en las dos últimas décadas. Se revisa la experiencia inicial del TSE con idursulfasa en el síndrome de Hunter (mu-copolisacaridosis II) y se examinan aspectos relevantes en el uso de esta enzima. Desarrollo. Un ensayo preclínico en un ratónknock-out demostró una disminución de glucosaminoglucanos, tanto en la orina como en los tejidos, tras el tratamiento conidursulfasa. En un estudio clínico en fase I/II, al azar, doble ciego y controlado con placebo, en 12 pacientes con síndrome deHunter, el tratamiento con idursulfasa mostró un buen perfil de seguridad y, además, una disminución de la excreción de glu-cosaminoglucanos, así como de las visceromegalias. Los 12 pacientes continuaron, de forma abierta, el estudio hasta los dosaños con resultados también favorables. Un reciente estudio en fase II/III, al azar, doble ciego, controlado con placebo, mul-ticéntrico y multinacional, en 96 pacientes con síndrome de Hunter, durante un año, mostró que la administración de idursul-fasa en dosis de 0,5 mg/kg mejoraba significativamente la puntuación final ‘compuesta’, suma de los cambios en el porcenta-je de la capacidad vital forzada predicha y en el test de marcha de 6 minutos, en comparación con la respuesta obtenida conplacebo, tanto en el grupo de tratamiento semanal (p = 0,0049) como bisemanal (p = 0,0416). También mejoraron de formasignificativa muchos de los parámetros de eficacia secundaria, sobre todo en el grupo de tratamiento semanal. El tratamien-to con idursulfasa se toleró bien, con efectos adversos, en general, leves o moderados. Se detectaron anticuerpos IgG hasta enun 46,9% de los tratados de ambos grupos, sin aparente relación con los efectos adversos o la respuesta clínica. Conclusión.El tratamiento con 0,5 mg/kg de idursulfasa en infusión intravenosa semanal suele tolerarse bien y parece mejorar los sínto-mas somáticos de los pacientes con mucopolisacaridosis II. [REV NEUROL 2007; 44: (Supl 1): S7-11]Palabras clave. Enfermedades lisosomales. Iduronato-2-sulfatasa. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis II. Síndrome de Hunter.Tratamiento de sustitución enzimática.

Aceptado: 10.01.07.

Sección de Neurología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid,España.

Correspondencia: Dr. Luis González Gutiérrez-Solana. Sección de Neurolo-gía. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65.E-28009 Madrid. E-mail: chichoggsolana@hotmail.com

© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Experiencia clínica del tratamiento de sustitución enzimática con idursulfasa

L.G. Gutiérrez-Solana

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

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tudio en fase I/II y su extensión a uno y dos años, y un amplioestudio en fase II/III (Figura). Además, se examinan aspectosrelevantes en el uso de la enzima.

ESTUDIO PRECLÍNICO EN EL RATÓN KNOCK-OUTMODELO DE SÍNDROME DE HUNTER [22]

La inyección de I2S semanal en dosis de 0,5 mg/kg redujo laexcreción de glucosaminoglucanos (GAG) en la orina del ratónknock-out a niveles encontrados en el ratón salvaje, y tambiénredujo el acúmulo de GAG en diversos tejidos.

ESTUDIO CLÍNICO EN FASE I/II (TKT008) CON EXTENSIÓN A UNO (TKT018) Y DOS AÑOS

Se realizó un estudio clínico inicial, fase I/II, para evaluar la se-guridad (objetivo primario) y la actividad clínica de idursulfasa(objetivo secundario) en el síndrome de Hunter.

El ensayo se diseñó como un estudio clínico al azar, dobleciego, controlado con placebo, en el que participaron 12 pacien-tes de entre 6 y 20 años con MPS tipo II. Se emplearon tresdosis de I2S: 0,15, 0,5 y 1,5 mg/kg. En cada grupo de dosis, lospacientes se distribuían al azar entre quienes recibían I2S (trespacientes) o placebo (un paciente) en infusión intravenosa cadados semanas durante 24 semanas.

Todos completaron los seis meses de estudio y decidieroncontinuar en el estudio de extensión. En cuatro pacientes se do-cumentaron reacciones adversas relacionadas con la infusión,que se solucionaron disminuyendo la velocidad de infusión y conpremedicación.

Se mostró una disminución de la excreción de GAG y unareducción en el volumen del hígado y del bazo en aquellos pa-cientes que recibieron I2S.

Los 12 pacientes del estudio inicial continuaron siendo ana-lizados en un estudio abierto de extensión (TKT018), en el querecibieron las mismas dosis que tenían asignadas hasta comple-tar un año de tratamiento [23]. La excreción urinaria de GAG seredujo un 45%. El volumen del hígado y del bazo disminuyó un27% y un 26%, respectivamente. Hubo un incremento en el testde marcha de 6 minutos (TM6M) de 13% y 28% en los gruposque recibieron, respectivamente, 0,5 y 1,5 mg/kg. En siete denueve pacientes se constató una mejoría en el rango de movi-miento articular en cuatro de siete articulaciones. En ocho pa-cientes se observaron reacciones adversas relacionadas con lainfusión, que se solucionaron con disminución de la velocidadde administración de la enzima y premedicación. Cinco pacien-tes desarrollaron anticuerpos IgG contra la enzima, sin conse-cuencias clínicas aparentes.

En un estudio subsiguiente de extensión a dos años [24],todos los pacientes recibieron 0,5 mg/kg en infusión cada dossemanas. La excreción de GAG disminuyó un 58-61%. El tama-ño del hígado se normalizó en siete de nueve pacientes conhepatomegalia de base, y el tamaño del bazo se normalizó enlos siete pacientes que presentaban esplenomegalia al inicio. ElTM6M aumentó entre un 5% y un 16%. La función pulmonarmejoró en cinco pacientes. Nueve pacientes sufrieron reaccio-nes adversas relacionadas con la infusión, sobre todo fiebre, es-calofríos, cefalea, rubor y disnea, que se trataron con disminu-ción de la velocidad de infusión y premedicación. Cinco pacien-tes desarrollaron anticuerpos IgG contra I2S, sin efecto clínicoaparente.

ESTUDIO CLÍNICO EN FASE II/III [25]

Se trata de un ensayo clínico al azar, doble ciego, controladocon placebo, multicéntrico y multinacional, realizado sobre 96pacientes con MPS tipo II, con edades comprendidas entre 5 y31 años. Los criterios de inclusión y exclusión se reseñan en latabla I.

Los pacientes recibieron idursulfasa semanal o bisemanalen dosis de 0,5 mg/kg o infusiones semanales de placebo, du-rante un año. Los pacientes tratados con idursulfasa cada dossemanas recibían placebo en las semanas intermedias para man-tener el estudio ciego. La asignación al azar se estratificó poredad y por la puntuación total de enfermedad al inicio. La pun-tuación de enfermedad basal se calculó sumando las puntuacio-nes iniciales del TM6M y del porcentaje de la capacidad vitalforzada (CVF) predicha.

La eficacia primaria se evaluó comparando, al final del estu-dio, entre los grupos placebo y de tratamiento, los cambios en lapuntuación final ‘compuesta’, formada por la suma de los cam-bios en el porcentaje de la CVF (medida de la función pulmo-nar) y en el TM6M (medida de la capacidad física funcional).

Las variables de eficacia secundaria incluyeron las variacio-nes habidas en: la distancia recorrida en el TM6M, el porcenta-je de CVF predicha, la CVF absoluta, la medida por resonanciamagnética de los volúmenes de hígado y bazo, la excreción uri-naria de GAG y el rango de movimiento articular pasivo.

Se registraron a lo largo del estudio los efectos adversos re-lacionados con la infusión y se determinaron los anticuerpos an-tiidursulfasa.

Tras un año de tratamiento, los pacientes tratados con idur-sulfasa mostraron una mejoría significativa frente al grupo pla-cebo en la puntuación ‘compuesta’ usada como parámetro de

Figura. Ensayos realizados con idursulfasa en el síndrome de Hunter.

TSE CON IDURSULFASA

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eficacia primaria, tanto en el grupo de tratamiento bisemanal(p = 0,0416) como, sobre todo, en el grupo de tratamiento se-manal (p = 0.0049). Las diferencias entre ambos grupos trata-dos con idursulfasa no fueron significativas (p = 0,1329).

También se apreciaron resultados favorables en los paráme-tros de eficacia secundaria, sobre todo en el grupo de tratamien-to semanal (Tabla II). Además, se observó mejoría en la movili-dad del codo en el grupo de tratamiento semanal comparado conplacebo (p = 0,0476).

El tratamiento con idursulfasa se toleró bien. La mayoría delos efectos adversos encontrados (fiebre, dolor de cabeza, tos,faringitis, infección respiratoria superior, congestión nasal, náu-seas, vómitos, dolor abdominal y diarrea) son comunes en pa-cientes con MPS II no tratados. En general, los efectos adversosfueron leves o moderados (Tabla III). De los efectos adversos po-siblemente relacionados con el tratamiento con idursulfasa, losmás frecuentes se relacionaron con la infusión. Su incidenciafue máxima entre la 4.ª y la 12.ª semana, y disminuyó en los tresgrupos con el tiempo. Se trataron interrumpiendo la infusión yañadiendo premedicación en las siguientes infusiones. Un totalde 49 efectos adversos graves ocurrieron en 26 pacientes: 18 ennueve pacientes del grupo placebo, 18 en ocho pacientes del gru-po bisemanal y 13 efectos adversos en nueve pacientes del gruposemanal. Hubo dos muertes que no se consideraron relaciona-das con el tratamiento.

Se detectaron anticuerpos IgG antiidursulfasa en 15 pacien-tes (46,9%) del grupo semanal y en otros 15 del grupo bisema-nal. Se observaron anticuerpos IgM en dos pacientes. La preva-lencia más alta de anticuerpos IgG se vio a las 27 semanas delestudio, cuando un 44% de los tratados tenían anticuerpos. A las53 semanas, sólo un 31,7% seguían siendo positivos. La reduc-ción de GAG en los pacientes con anticuerpos positivos era deunos dos tercios de la que se observó en los pacientes con anti-cuerpos negativos. Sin embargo, no había asociación entre lapresencia de anticuerpos y la presencia de efectos adversos o

con la respuesta clínica. No se detectaron anticuerpos IgE anti-idursulfasa.

Los resultados de este estudio mostraron que la terapia conidursulfasa producía un beneficio clínico significativo en el tra-tamiento de la MPS II. La pauta de tratamiento semanal erasuperior al tratamiento bisemanal, con una mejoría mayor en elTM6M, en la CVF absoluta y en la reducción de los GAG uri-narios. La terapia con idursulfasa mejora la enfermedad somáti-ca en la MPS II, pero no se espera que mejore los síntomas delsistema nervioso central.

Estos resultados son similares a los vistos en el TSE de laMPS I [12,13] y en la MPS VI [16]. El perfil de seguridad de laidursulfasa es asimismo similar al de otros TSE [7,10-13,16].La mayoría de los efectos adversos ocurrieron durante los pri-meros seis meses de tratamiento, lo que sugiere que los pacien-tes que experimentan reacciones con la infusión desarrollan unacierta tolerancia. Un tercio de los pacientes que desarrollan an-ticuerpos dan negativo tras un año de tratamiento, lo que sugie-re el desarrollo de inmunotolerancia, similar a la descrita enotros TSE [11,18,19].

Tabla I. Criterios de inclusión y exclusión en el estudio en fase II/III conidursulfasa [25].

Criterios de inclusión

Evidencia bioquímica de MPS II, con actividad de la enzima I2S por debajo de un 10% del límite bajo del rango normal en plasma, fibroblastos o leucocitos, junto con actividad enzimática normal de otras sulfatasas

Pacientes que presentan, al menos, uno de los siguientes síntomas o signos relacionados con MPS II:

Hepatoesplenomegalia

Evidencia radiográfica de disostosis múltiple

Enfermedad cardíaca valvular

Evidencia de enfermedad obstructiva de la vía aérea

Pacientes capaces de realizar un test de función pulmonar y con una capacidad vital forzada < 80% de la predicha

Criterios de exclusión

Pacientes con traqueotomía

Pacientes que habían recibido un trasplante de médula ósea o de sangre de cordón

Tabla II. Parámetros de eficacia secundaria. Cambios observados en la se-mana 53 en los grupos tratados con idursulfasa en comparación con el gru-po placebo (modificado de [25]).

Mejoría de la distancia caminada (TM6M) (m):

Placebo 7,3 ± 9,5

Bisemanal 30,3 ± 10,3 p = 0,0732

Semanal 44,3 ± 12,3 p = 0,0131

Mejoría de la CVF predicha (%)

Placebo 0,75 ± 1,71

Bisemanal 0,04 ± 1,32 p = 0,9531

Semanal 3,45 ± 1,77 p = 0,0650

Mejoría de la CVF absoluta (L)

Placebo 0,06 ± 0,03

Bisemanal 0,07 ± 0,03 p = 0,3735

Semanal 0,22 ± 0,05 p = 0,0011

Reducción del volumen del hígado (%)

Placebo –0,8 ± 1,6

Bisemanal –24,0 ± 1,7 p < 0,0001

Semanal –25,3 ± 1,6 p < 0,0001

Reducción del volumen del bazo (%)

Placebo 7,2 ± 4,2

Bisemanal –19,8 ± 3,2 p < 0,0001

Semanal –25,1 ± 2,4 p < 0,0001

Reducción de los GAG urinarios (%)

Placebo 21,4 ± 11,6

Bisemanal –44,7 ± 4,0 p < 0,0001

Semanal –52,5 ± 5,3 p < 0,0001

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S7-S11S10

INFORMACIÓN SOBRE LA IDURSULFASA

La idursulfasa es una forma purificada de laenzima I2S producida por tecnología de ADNrecombinante en una línea celular humanacontinua. Su comercialización ha sido apro-bada por la Food and Drug Administration(FDA) estadounidense en julio de 2006 y porla Agencia Europea para la Evaluación deMedicamentos (EMEA) en enero de 2007.

La idursulfasa se suministra en viales de6 mg (3 mL) y se administra en una dosissemanal de 0,5 mg/kg. Se diluye el volumencalculado de idursulfasa en 100 mL de sue-ro salino y se infunde en un período de 3 h,comenzando con 8 mL/h y aumentando lavelocidad de infusión cada 15 min a 16, 24,32 y 40 mL/h. Debe vigilarse a los pacientesdurante la infusión y hasta una hora despuésde terminarse ésta.

Los efectos adversos más frecuentes seexponen en la tabla III. Si se produce unareacción durante la infusión debe interrum-pirse la administración de esa dosis. En lassiguientes infusiones se premedica al pa-ciente (antihistamínicos y/o corticoides) yse disminuye la velocidad de infusión. Si enlas siguientes dosis no hay incidentes, la premedicación puederetirarse. En los pacientes con enfermedad pulmonar de basedebe disponerse de oxígeno y de tratamiento broncodilatador ne-bulizado, por si fueran necesarios.

En cada infusión se valorarán constantes vitales, somatome-tría y efectos adversos. Es imprescindible la recogida de datos clí-nicos y de un cierto número de exploraciones complementariasantes de iniciar el TSE y en el seguimiento de los pacientes [26].

CONCLUSIONES

Los ensayos clínicos realizados con idursulfasa sugieren una me-

joría somática de los pacientes que padecen MPS II. La dosis de0,5 mg/kg administrada en infusión intravenosa semanalmenteparece ofrecer un beneficio superior a la misma dosis adminis-trada cada dos semanas. El perfil de seguridad del fármaco esbueno, similar al de otros TSE, y los efectos adversos tienden adisminuir con el tiempo. Casi la mitad de los pacientes desarro-llaron anticuerpos antiidursulfasa IgG, aunque también dismi-nuyó el número de pacientes con anticuerpos positivos al finaldel estudio.

El impacto sobre la calidad de vida del tratamiento con idur-sulfasa en los pacientes con MPS II se definirá mejor cuando sedisponga de estudios a más largo plazo.

Tabla III. Efectos adversos muy frecuentes (> 1/10) y frecuentes (< 1/10, > 1/100) notificados enlos pacientes tratados en el ensayo en fase II/III (modificado de [25]).

Órgano Efectos adversos Efectos adversos o aparato muy frecuentes frecuentes

Sistema nervioso Cefalea Mareos, temblor, ansiedad

Ocular Aumento de lagrimeo

Cardíaco Arritmias a, cianosis, taquicardia

Vascular Hipertensión, rubefacción Hipotensión

Respiratorio, torácico Broncoespasmo, embolia pulmonar a, tos, sibilancias, taquipnea, disnea

Gastrointestinal Dispepsia Dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos, tumefacción lingual

Piel y tejido subcutáneo Urticaria, exantema, prurito Edema facial, eritema, eccema

Locomotor Artralgias, mialgias, dolor cervical, dolor torácico

Generales y del lugar Febrícula, tumefacción Escalofríos, malestar, de administración del lugar de infusión fatiga, edema periférico

Análisis clínicos Aumento de la fosfatasa alcalina y dela lactodeshidrogenasa en la sangre

a Reacciones adversas graves.

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TSE CON IDURSULFASA

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S7-S11 S11

et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: aphase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinationalstudy of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (re-combinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open labelextension study. J Pediatr 2006; 148: 533-9.

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CLINICAL STUDY OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY WITH IDURSULFASESummary. Introduction. Important advances have been made in enzyme replacement therapy in the treatment of lysosomaldiseases over the last two decades. Here we review the initial ERT trial using idursulfase in Hunter syndrome (mucopoly-saccharidosis type II) and we also examine relevant aspects of the use of this enzyme. Development. A preclinical trial in aknockout mouse showed a decrease in glycosaminoglycans, both in urine and in tissues, following treatment with idursulfase.In a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study in phase I/II conducted in 12 patients with Hunter syndrome,treatment with idursulfase displayed a good safety profile and also a decrease in the excretion of glycosaminoglycans andcases of visceromegaly. The 12 patients continued the study in an open manner for two years and favourable outcomes werealso obtained. A recent randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-centre and multinational study in phase II/IIIconducted with 96 patients with Hunter syndrome over one year showed that the administration of 0.5 mg/kg doses ofidursulfase significantly improved the final ‘combined’ score, which was the sum of the changes in the percentage of predictedforced vital capacity and in the 6-minute walk test, in comparison to the response obtained with a placebo. This result was thesame for the weekly treatment group (p = 0.0049) and the fortnightly group (p = 0.0416). Many of the secondary effectivenessparameters also improved significantly, especially in the weekly treatment group. Treatment with idursulfase was welltolerated, with side effects that were, generally speaking, mild or moderate. IgG antibodies were detected in up to 46.9% of thepatients treated in the two groups, but no apparent relation with the side effects or the clinical response was observed.Conclusions. Treatment with 0.5 mg/kg of idursulfase in weekly intravenous infusions is usually well tolerated and seems toimprove the somatic symptoms in patients with mucopolysaccharidosis type II. [REV NEUROL 2007; 44: (Supl 1): S7-11]Key words. Enzyme replacement therapy. Hunter syndrome. Iduronate-2-sulfatase. Idursulfase. Lysosomal diseases. Mucopoly-saccharidosis II.

European Medicines Agency

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EMEA/H/C/700

INFORME PÚBLICO EUROPEO DE EVALUACIÓN (EPAR)

ELAPRASE

Resumen del EPAR para el público general

En el presente documento se resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). En él se explica cómo el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha evaluado los estudios realizados con el medicamento a fin de emitir unas recomendaciones sobre su uso. Si desea más información sobre su enfermedad o el tratamiento de la misma, le aconsejamos que lea el prospecto (incluido en el EPAR) o pregunte a su médico o su farmacéutico. Si desea más información sobre el fundamento en el que se han basado las recomendaciones del CHMP, le aconsejamos que lea el Debate Científico (incluido en el EPAR).

¿Qué es Elaprase? Elaprase es un concentrado para solución para perfusión que contiene el principio activo idursulfasa. ¿Para qué se utiliza Elaprase? Elaprase se utiliza para el tratamiento a largo plazo de pacientes con síndrome de Hunter. El síndrome de Hunter, también conocido como mucopolisacaridosis II, es una enfermedad hereditaria rara, que afecta sobre todo a los varones. Los pacientes con síndrome de Hunter no producen una enzima, el iduronato-2-sulfatasa, que se necesita para descomponer unas sustancias del organismo llamadas glicosaminoglicanos (GAG). Como los pacientes con síndrome de Hunter no pueden descomponer estas sustancias, los GAG se van acumulando en la mayoría de órganos del cuerpo y dañándolos. Ello provoca varios síntomas, especialmente dificultad al respirar y al caminar. Si no se tratan, estos síntomas empeoran con el tiempo. Dado el escaso número de pacientes que sufren el síndrome de Hunter, la enfermedad se considera rara, y Elaprase fue designado “medicamento huérfano” (medicamento utilizado en casos de enfermedades raras) el 11 de diciembre de 2001. Este medicamento sólo podrá dispensarse con receta médica. ¿Cómo se usa Elaprase? Elaprase se administra con frecuencia semanal como perfusión (goteo en vena). La dosis en adultos, niños y adolescentes es de 0,5 mg/kg de peso corporal. La dosis adecuada de Elaprase debe diluirse en una solución salina antes de proceder a la perfusión, la cual debe durar 3 horas. No obstante, mientras el paciente no desarrolle una reacción a la perfusión (picor, erupción, fiebre, dolor de cabeza, aumento de la presión arterial o enrojecimiento de la cara), el medicamento puede administrarse más rápidamente, reduciendo progresivamente la duración de la perfusión a una hora. ¿Cómo actúa Elaprase? El principio activo de Elaprase, la idursulfasa, es una copia de la enzima humana iduronato-2-sulfatasa. Se produce mediante un método conocido como «tecnología recombinante de ADN», lo que significa que la enzima es producida por una célula que ha recibido un gen (ADN) que la capacita para producirla. La idursulfasa sustituye a la enzima que falta o es deficiente en pacientes con el síndrome de Hunter. Al sustituir la enzima, los síntomas de la enfermedad mejoran o quedan bajo control.

©EMEA 2007 2/2

¿Qué tipo de estudios se han realizado sobre Elaprase? Los efectos de Elaprase se probaron en modelos de laboratorio antes de estudiarse en seres humanos. En el principal estudio de Elaprase participaron 96 pacientes varones de entre 5 y 31 años, y se comparó su eficacia con la de un placebo (tratamiento ficticio). La eficacia se midió principalmente por la función pulmonar («capacidad vital forzada», la máxima cantidad de aire que el paciente puede exhalar) y la distancia que los pacientes pueden recorrer en 6 minutos, lo que mide conjuntamente los efectos de la enfermedad sobre el corazón, los pulmones, las articulaciones y otros órganos. Estas mediciones se tomaron antes del tratamiento y de nuevo pasadas 52 semanas del mismo. ¿Qué beneficio ha demostrado tener Elaprase durante los estudios? El estudio demostró que Elaprase mejora tanto la función pulmonar como la capacidad de marcha de los pacientes. Después de 52 semanas, los pacientes que recibían Elaprase podrían recorrer 43,3 m en 6 minutos, mientras que los que habían recibido placebo sólo recorrieron 8,2 m. El medicamento mejoró asimismo la función pulmonar, mientras que los pacientes del placebo experimentaron un ligero empeoramiento. ¿Cuál es el riesgo asociado a Elaprase? Los efectos secundarios más comunes observados con Elaprase (en más de 1 de cada 10 pacientes) tenían que ver con la perfusión, como reacciones cutáneas (picor o erupción), fiebre, dolor de cabeza, hipertensión e hinchazón en el sitio de la inyección. Otros efectos secundarios muy comunes comunicados fueron la dispepsia (ardor de estómago) y dolor torácico. La lista completa de efectos secundarios comunicados sobre Elaprase puede consultarse en el prospecto. Elaprase no debe utilizarse en personas hipersensibles (alérgicas) a la idursulfasa o a cualquier otro de sus componentes. ¿Por qué se ha aprobado Elaprase? El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) concluyó que las mejoras demostradas en el estudio, incluso si son limitadas, representan un beneficio clínico en el tratamiento del síndrome de Hunter. Decidieron que los beneficios de Elaprase son mayores que sus riesgos en el tratamiento a largo plazo de pacientes con síndrome de Hunter, y recomendaron que se autorizara la comercialización de Elaprase. Elaprase ha sido autorizado en «circunstancias excepcionales». Ello significa que, dado que el síndrome de Hunter es una enfermedad rara, no ha sido posible obtener información completa sobre Elaprase. La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) examinará todos los años la nueva información que pueda haber aparecido y actualizará este resumen en caso necesario. ¿Qué información falta todavía sobre Elaprase? La empresa que produce Elaprase investigará los efectos del medicamento a largo plazo, y si éste estimula al organismo para producir unas proteínas especiales llamadas anticuerpos contra el medicamento. La empresa estudiará asimismo la eficacia del medicamento en niños menores de 5 años, e investigará si tiene algún efecto sobre los pulmones, el corazón o los vasos sanguíneos. ¿Qué medidas han de adoptarse para garantizar un uso seguro de Elaprase? La empresa que produce Elaprase deberá vigilar la seguridad del medicamento en un estudio a largo plazo con pacientes con el síndrome de Hunter. Entre otras cosas, deberá analizar los efectos del medicamento sobre las mujeres, y si se puede usar de forma segura en el domicilio del paciente. Otras informaciones sobre Elaprase: La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Elaprase a Shire Human Genetic Therapies AB el 8 de enero de 2007. El registro de la designación de Elaprase como medicamento huérfano puede consultarse aquí.

El texto completo del EPAR de Elaprase puede encontrarse aquí.

Fecha de la última actualización del presente resumen: 11-2006

San José, 11 de octubre de 2010 REF. AC/VT/JC/361

Estimado señor Lobos: Tengo el agrado de dirigirle la presente con el propósito de acusar recibo de su correo electrónico de 29 de septiembre de 2010, recibido en la Secretaría de la Corte Interamericana de Derechos Humanos, mediante el cual solicitó información con respecto a “[cómo] presentar [un] caso o demanda, y si lo deb[e] hacer antes o después de solicitar asilo político a otro país”. En cuanto a su escrito, me permito informarle que el Sistema Interamericano de Derechos Humanos se encuentra integrado por dos órganos: la Comisión Interamericana de Derechos Humanos, cuya sede se encuentra en Washington, D.C., y la Corte Interamericana de Derechos Humanos, con sede en San José de Costa Rica. De acuerdo con la disposición contenida en el artículo 61 de la Convención Americana sobre Derechos Humanos, “[s]ólo los Estados Partes y la Comisión tienen derecho a someter un caso a la decisión de la Corte”. En consecuencia, este Tribunal no puede atender peticiones formuladas por individuos u organizaciones. De esta manera, los individuos u organizaciones que consideren que existe una situación violatoria de las disposiciones de la Convención y deseen acudir al Sistema Interamericano, deben dirigir sus denuncias a la Comisión Interamericana, la cual es competente, de acuerdo con el artículo 44 de la Convención Americana, para conocer peticiones que le presente “[c]ualquier persona o grupo de personas, o entidad no gubernamental legalmente reconocida […] que contengan denuncias o quejas de violación de [la] Convención por un Estado Parte”. Asimismo, le informo que, en caso de que decida presentar una petición en los términos señalados, la misma deberá cumplir con los requisitos establecidos en el artículo 46 de la Convención Americana, entre otros: “a) que se hayan interpuesto y agotado los recursos de jurisdicción interna, conforme a los principios del Derecho Internacional generalmente reconocidos; b) que sea presentada dentro del plazo de seis meses, a partir de la fecha en que el presunto lesionado en sus derechos haya sido notificado de la decisión definitiva”. Sin embargo, dichas disposiciones no se aplicarán cuando: “i) no exista en la legislación interna del Estado de que se trata el debido proceso legal para la protección del derecho o derechos que se alega han sido violados; ii) no se haya permitido al presunto lesionado en sus derechos el acceso a los recursos de la jurisdicción interna, o haya sido impedido de agotarlos”. Al respecto, me permito indicarle los datos de la Comisión Interamericana en caso de que desee presentar una denuncia ante dicho órgano:

Comisión Interamericana de Derechos Humanos Organización de los Estados Americanos

1889 F Street, N.W. Washington D.C., 20006

Estados Unidos de América Fax: (202) 458 3992

E-Mail: cidhoea@oas.org Sitio web: www.cidh.org

Asimismo, en el sitio web de la Comisión Interamericana podrá encontrar el enlace "Formulario de denuncias", el cual contiene información que le puede resultar de gran utilidad. Además, me permito remitirlo a la página web de la Corte: http://www.corteidh.or.cr/ongs.cfm, en la cual podrá encontrar una lista de ONG´s que le puede resultar de gran utilidad. Finalmente, le comunico que puede encontrar información adicional en nuestra página web, en el siguiente enlace:

http://www.corteidh.or.cr/denuncias_consultas.cfm

Hago propicia la ocasión para expresarle las muestras de mi distinguida consideración.

Pablo Saavedra Alessandri Secretario

Señor Miguel Angel Lobos Meza Dirección: Av. Ignacio de Loyola 1140, Block 11, Depto. 102. Mirador II, Arica, Chile C.C. Kemuel Ammiel Lobos Contreras Correo: kemuel.lobos@gmail.com

UN AÑO DE EXPERIENCIA EN TRATAMIENTO DE REEMPALZO ENZIMATICO (ERT) CON INDURSULFASA (ELAPRASE) EN PACIENTES HUNTER MENORES DE 5 AÑOS ‐  Noveno Simposium sobre enfermedades de acumulación lisosomal ‐ 24 – 25 Abril de 2009. ONE YEAR ERT EXPERIENCE WITH INDURSULFASA (ELAPRASE) IN HUNTER PATIENTS UNDER 5 YEARS OF AGE   Este estudio describe la enfermedad con las mismas bases descritas en documentos anteriores, sin embargo, este estudio fue realizado en España y presentado en Alemania en niños menores de 5 años. Los resultados descritos para 6 pacientes, indican una disminución de  la  acumulación  lisosomal  en un 72%, una normalización de  la hepatoesplenomegalia, una mejora considerable en el movimiento, un crecimiento en  la curva de normalidad. Se observa una buena tolerancia a  la infusión  y  solo  dos  menores  presentan  reacciones  menores.  Las  consideraciones  finales  dicen  que  un  tratamiento temprano puede mejorar los signos, los síntomas y las funciones diarias.   MEJORÍA EN EL COMPORTAMIENTO DESPUES DEL TRATAMIENTO DE  INDURSULFASA EN UN NIÑLO DE 4 AÑOS CON MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II ‐ Noveno Simposium sobre enfermedades de acumulación lisosomal ‐ 24 – 25  Abril  de  2009.  BEHAVIORAL  IMPROVEMENT  AFTER  INDURSULFASE  TREATMENT  IN  4‐YEAR‐OLD BOY WITH MUCOPOLYSACCHARIDISIS TYPE II  La experiencia en tratamiento en niños menores de 5 años es limitada, nosotros presentamos el caso de un niño de 4 años con un marcado desorden de la conducta, tiene un hermano mayor de 11 años con el mismo mal y se observa una falla multisistémica en su organismo. Su deterioro comenzó a los 2 años, a los 3 años su estado era peor. Se le trató con pequeñas infusiones de INDURSULFASA cada 24 horas, antes de comenzar estas  infusiones presentaba un  lenguaje no articulado, gritos frecuentes y un  vocabulario  que  solo  era  entendido  por  su madre.  A  los  38 meses  de  edad  comenzó  con  el tratamiento normal de  INDURSULFASA, después de 3 meses  se observó un  cambio en  la  conducta agresiva y destructiva, y después de 6 meses (24 infusiones) hubo un marcado desarrollo psicomotor. La acumulación  lisosomal se redujo en un 85,9%. Todo  lo anterior en un plazo de 10 meses,  llegó a permanecer quieto con una atención sostenida (con el interlocutor), un discurso entendible por todos y una mejora en la comunicación verbal.   TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO PARA EL SÍNDROME DE HUNTER, DIAGNÓSTICO TEMPRANO Y UN TRATAMIENTO SENSITIVO ES UNA NUEVA NECESIDAD – 26 al 29 de Junio de 2008, Vancouver, Canadá.  ENZYME  REPLACEMENT  THETAPY  FOR HUNTER  SYNDROME,  EARLY DIAGNOSIS  AND  TIME SENSITIVE TREATMENT A NEW NECESITY  Toman como ejemplo a dos primos, de 1 y 5 años  respectivamente, afectados con el  síndrome de hunter, se observa una buena tolerancia al tratamiento y se tiene programada una revisión del caso para 30 meses más. Los especialistas afirman que el reemplazo enzimático no es una cura, pero que los  beneficios  clínicos  están  probados,  citan  algo  importante:  “Un  tratamiento  temprano  puede prevenir cambios irreversibles en los órganos vitales, llevando a mejores resultados la terapia”.        

INFORMACION SESIÓN PARA EL PROGRAMA 2268, 25 de octubre de 2007, Universidad de Utah, Salt Like City, Utah. ABSTRAT/SESSION INFORMATION FOR PROGRAM NAMBER 2268   Habla  sobre  la  falta de experiencia en  tratamiento a niños menores de 5 años,  sin embargo dan a conocer  un  estudio  hecho  en  la  universidad  a  dos  infantes  de  8  meses,  el  primero  presenta características de MPS II A que corresponden a daño global moderado, el segundo también IIA, pero presenta  un  cuadro  más  severo.  Ambos  recibe  el  tratamiento  por  37  semanas  con  algunas interrupciones menores,  los  resultados muestran  una  disminución  de  la  acumulación  lisosomal  en muestra de orina, además de presentar una mejoría en sus otros aspectos desde  la semana 5 de  la terapia de reemplazo. No hubo problemas de tolerancia ante la IDURSULFASA  (ERT)  TERAPIA DE REEMPLAZO  ENZIMÁTICO  EN UN NIÑO  CON MPS  II,  Taller  internacional  sobre desordenes  de  Acumulación  Lisosomal,  16  –  17  noviembre  de  2007,  Bruselas,  Bélgica.  ERT  IN  A YOUNG BOY WITH MPS II  El reporte pertenece a unos  investigadores alemanes y presentan el caso de un menor de 2 años 6 meses,  con  una  edad  testeada  de  18 meses,  hiperactivo,  con  una  hepatoesplenomegalia,  hernia umbilical,  con una pequeña  falla en  la  válvula mitral. Después de  la  sexta  infusión  se observa una regulación de la válvula mitral, un crecimiento gradual en el aspecto sicomotor en relación a los test anteriores. Los especialistas recomiendan la terapia temprana para prevenir problemas en relación al corazón y otras patologías anexas que se pueden desarrollar.  SÍNDROME DE HUNTER: EFICACIA DEL TRATAMIENTO ENZIMÁTICO EN UN NIÑO DE 3 AÑOS, 7mo. Simposium Internacional sobre enfermedades de depósito lisosomal, Roma, Italia, 27 – 28 de Abril de 2007.   HUNTER SYNDROME: EFFICACY OF ENCYME REPLACEMENT TREAMENT IN A THREE YEAR OLD BOY  El  niño  presenta  severas  disneas,  infecciones  recurrentes  en  los  oídos,  hepatomegalia, esplenomegalia. Después de dos  semanas  iniciada  la  terapia hay una disminución de  los depósitos lisosomales y una normalización de  los principales órganos. Como conclusión,  la administración del tratamiento  semanal es  tolerado  y  tiene efectos  sobre  los  aspectos  severos del organismo.  Los 16 pacientes con reemplazo enzimático en nuestro país (España) completaron exitosamente la terapia.                      

Foja:139 C.A. de Santiago Santiago, dos de septiembre de dos mil nueve. Vistos y teniendo presente: 1°) Que don Miguel Angel Lobos Meza, en representación del menor Kemuel Lobos Contreras; don Carlos Millán Barriga por el menor Carlos Millán Barriga; doña Patricia Pino Cárdenas, en representación del menor Bastián Aravena Pino; doña Yasna Adasme Villegas, en representación del menor Sebastián Pozo; doña María Cumian González, en representación del menor Camilo Alvarez Cumian; doña Roxana Barriga Aguilera, por el menor Miguel Henríquez Barra; doña Maritza Astudillo Iturrieta, en representación de Alan y Eduardo Torres Astudillo; doña Angélica María Zúñiga Rodríguez, en representación del menor Alex Ibaceta Zúñiga; doña Rosa Adasme Villegas, por el menor Marcos Silva Adasme; don José Zúñiga Rodríguez, don Eduardo Torres Astudillo y don Luis Alberto Paredes Valenzuela, presentan recurso de protección contra el Ministro de Salud don Alvaro Erazo Latorre, por haber incurrido en una omisión que produce amenaza y perturbación de la garantía constitucional del derecho a la vida y a la integridad física y psíquica de las personas, al no otorgar los tratamientos médicos para iniciar la terapia Enzimática Sustitutiva en la Mucopolisacaridosis Tipo II (Síndrome de Hunter) en los pacientes a quienes afecta esta enfermedad y que por ello presentan un progresivo y creciente deterioro físico y mental que los llevará impostergablemente a la muerte y a una pésima calidad de vida. La omisión que denuncian también comprometerá la garantía del artículo 19 N° 9 de la Constitución, lo que se ve agravado por el hecho que actualmente se está entregando dicho tratamiento a dos pacientes chilenos afectados por esta enfermedad, considerando que el argumento que da el Ministerio para no entregar dicho tratamiento es el alto costo económico del mismo, los que sin embargo no es obstáculo para proporcionarlo a algunas personas.

Señalaron los recurrentes que el Ministerio no ha respondido a sus demandadas desde marzo de 2007, causando una situación de permanente daño.

Explican que la patología que sufren estos menores se les detectó respectivamente en distintas regiones del país a partir del año 2005, citando las ciudades de Arica, Antofagasta, Santiago y Coyhaique. Los exámenes médicos de algunos de estos menores fueron derivados al Hospital Clínico San Borja Arriarán, donde se les practica nuevos exámenes que confirmaron la enfermedad (sin clasificación). Luego, en enero de 2007 los exámenes que llegaron provenientes del Hospital Porto Alegre en Brasil confirmaron el Síndrome de Hunter. Se informó entonces a los padres de la existencia de un tratamiento específico y no sólo paliativo de la enfermedad, aprobado por los organismos internacionales de la salud en 2006.

El medicamento era de un costo muy alto como averiguaron en un laboratorio y se pusieron en contacto con la oficina de la Presidenta de la República, haciéndole llegar todos los documentos médicos posteriormente. La respuesta que tuvieron fue haberlos derivado al gabinete del Ministerio de Salud. Relata que se solicitó una audiencia con la Presidenta de la República que habría sido denegada en abril de 2007 y que finalmente recibieron una carta certificada del Ministerio de Salud, en la que se les informó que el caso estaba siendo analizado por la Comisión de Enfermedades Raras y Poco Frecuentes. A esto le siguió una huelga de hambre de uno de los recurrentes, recibiendo entonces otra carta de 18 de noviembre de 2007 en la que no se cumple con la petición interceder ante la autoridad de salud.

A los padres se les citó para solicitarles nuevos exámenes de los menores de cinco años, con mayores probabilidades de recuperación. Se realizaron con prontitud y fueron enviados al Ministerio con fecha 2 de diciembre de 2008. Añade que, sin embargo actualmente no hay una respuesta concreta de la autoridad recurrida ni se ha creado un programa especial ni tratamiento médico alguno para sus hijos. Exponen diversos efectos de la enfermedad y señalan que varios hijos se han muerto a raíz de ella, pese a que los padres se han esmerado en cumplir todas las indicaciones de los médicos. En junio de 2006 se enteraron que la F.D.A. aprobó un tratamiento para mejorar la calidad de vida de estos enfermos el cual cuesta cerca de diez millones de pesos al mes. Consiste en el reemplazo enzimático, trasplantes hepáticos, trasplante de médula ósea y últimamente en terapia de células madres. En otras palabras, en el estado actual de la ciencia sólo pueden aspirar a un tratamiento sintomático de la enfermedad.

Terminan solicitando se acoja el recurso y se ordene al Ministro de Salud instruir a los Directores de Salud de los establecimientos hospitalarios de las Regiones a que pertenecen los recurrentes, iniciar el tratamiento enzimático sustitutivo en la mucopolisacaridosis tipo II (Síndrome de Hunter) y para que se entregue el tratamiento a todos aquellos pacientes que sean portadores de la enfermedad aunque no hayan comparecido en el recurso, en forma gratuita con financiamiento fiscal incluyéndose los exámenes para el diagnóstico de la enfermedad. Finalmente, para que disponga el ministro en forma inmediata una capacitación profesional a los médicos de dichos recintos hospitalarios para que puedan diagnosticar y tratar oportunamente el Síndrome de Hunter;

2°) Que el Ministro de Salud, don Alvaro Erazo Latorre, informa el recurso en los siguientes términos: acerca de su improcedencia, expresa que la garantía del artículo 19 N° 1 de la Constitución no cubre acciones u omisiones que no sean causa del detrimento del derecho, citando un fallo de la Excma. Corte Suprema que confirmó el de primera instancia que rechazó un recurso de protección de personas que reclamaban la obtención de medicamentos para el Sida, porque el peligro derivaría de la enfermedad padecida y no de la actuación de las autoridades sanitarias. Al efecto cita otros fallos en igual sentido que también acompaña y comenta.

Al margen de la improcedencia, señala que el Síndrome de Hunter es una enfermedad lisosomal de herencia recesiva ligada al cromosoma X causada por el déficit de la enzima iduronato -2- sulfatasa que produce una acumulación de glucosaminoglucanos y ocasiona compromiso multisistémico, otorrino, corazón, hígado, bazo, aparato locomotor, oftalmológico y sistema nervioso central. Existen formas de presentación grave, moderada y atenuada. Es crónica, progresiva con una sobrevida adulta hasta los 20 o 30 años y que en algunos casos puede ser normal. La Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó en 2006 el uso de la indursulfasa, aprobado en enero de 2007 por la agencia europea. Su costo es de Euros 300.000 al año. La experiencia en niños menores de cinco años es muy limitada ya que todos los estudios se han hecho en adultos. Hay opiniones acerca de la conveniencia de usarla en menores de cinco años; de todos modos la enzima no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que no se espera cambio en la situación neurológica de los pacientes. Los estudios sólo han medido la capacidad de caminar varias cuadras sin cansarse.

El Ministerio de Salud ha estado atento a la situación de enfermedades raras o poco frecuentes y ha hecho un esfuerzo para dar tratamiento en forma progresiva a algunas enfermedades lisosomales mientas el paciente lo necesite que generalmente es de por vida- y la terapia ha demostrado ser efectiva como ocurre con la Mucopolisacaridosis I y la Mucopolisicaridosis IV y, adicionalmente, se ha incorporado al programa piloto del sistema Auge a pacientes con enfermedad de Gaucher.

Empero no ha estado en condiciones para autorizar este tratamiento en el caso de los recurrentes, dado que el costo es de alrededor de ocho millones de pesos al año por paciente, lo que significa una muy alta suma de recursos en tratamientos que aún no estaban aprobados y sobre los cuales no existe una certeza razonable acerca de su capacidad de mejorar la situación de quienes padecen el mal ni se tiene conocimientos mayores sobre los posibles efectos adversos que se pudieren presentar. Esos recursos sólo pueden provenir de los fondos presupuestarios con que cuenta esa Secretaría de Estado para desarrollar todas las acciones que por ley le corresponde ejecutar y para proveer todas las acciones de salud. Necesariamente se deberían distraer de los correspondientes al tratamiento de otras personas que padecen enfermedades o condiciones de salud que, a diferencia del Síndrome de Hunter, pueden ser abordadas y resueltas a mucho menor costo y con resultados ampliamente favorables para los pacientes. Agrega que los recursos de que se dispone no llega al de países desarrollados, viéndose el país en la necesidad de priorizar su empleo para alcanzar mejores resultados de salud en general. Al efecto el artículo 141 del D.F.L. N 1, de 2005, que refundió el texto coordinado y sistematizado del decreto ley 2763, de 1979, y las leyes 18.933 y 18.469, al referirse a las prestaciones comprendidas en el Régimen General de Garantías de Salud, indica que se concederán por los organismos que menciona a través de sus establecimientos con los recursos físicos y humanos de que disponga, sin perjuicio de los convenios que puedan celebrar los Servicios de Salud o el Fondo Nacional de Salud con otros organismos públicos o

privados. Por lo tanto la ley se ha puesto en la situación de que no siempre se dispondrá de todos los medios terapéuticos para enfrentar una condición de salud. En este caso, se trata de una enfermedad complicada, de mal pronóstico y el tratamiento que se propone aún no está aprobado ni como solución ni como paliativo, además que su altísimo costo lo hace, por ahora, inalcanzable para la realidad económica del país. Tampoco ha sido considerado por la Comunidad Europea para todas las situaciones.

Pide, en definitiva, el rechazo del recurso por no existir fundamento constitucional para su interposición;

3°) Que, como medida para mejor resolver, informa la autoridad recurrida, a fojas 136, que por medio de la Resolución Exenta N 880 de 2006 el Ministerio creó la Comisión Técnica Asesora sobre Enfermedades Raras o Poco Frecuentes y Catastróficas, teniendo en consideración la necesidad de formular políticas de priorización de acceso a terapias, de educación a la ciudadana y de proporcionar referentes a los tratantes para su relación con los pacientes y con la industria farmacéutica. Uno de sus objetivos es el de formular un programa para la atención de la población beneficiaria que presenta este tipo de enfermedades. La comisión atiende casos que son sometidos a su consideración y que llegan a través del Servicio de Atención al Usuario del Ministerio. En caso de personas que soliciten medicamentos, se debe emplear un formulario que prevé la inclusión de las evidencias científicas que sustentan la eficacia y efectividad del tratamiento solicitado. Así, se han ido incorporando desde esa fecha, terapias que en un comienzo han tenido financiamiento parcial desde el Fondo de Auxilio Extraordinario que maneja el Ministerio y en algunos casos se ha obtenido continuidad en su financiamiento a través de programas de medicamento de alto costo en conjunto con Fonasa. Entre aquellos tratamientos se encuentran los de enfermedades Lisosomales, con 3 pacientes y la de Gaucher con 19 pacientes. La adquisición de medicamentos para tan sólo 617 pacientes en total es de un costo anual de $5.066.707.620.

Sobre la inclusión de enfermedades en el sistema Auge, rige la Ley N 19.966, la que confía su determinación a un Consejo Consultivo de Expertos, el que para adoptar esta medida debe verificar que el costo de las prestaciones no exceda de los fondos disponibles para su financiamiento ni significativamente de la prima universal fijada. También debe sopesar las prioridades en Salud.

Acerca del Fondo de Auxilio Extraordinario, se trata de un fondo destinado a brindar ayuda en forma puntual para determinadas necesidades de salud de personas que no tienen medios para cubrirlas. Es administrado por una Comisión que analiza las solicitudes e informa a la autoridad para que resuelva; se rige por parámetros objetivos que determinan las prioridades para su concesión. La enfermedad de Hunter forma parte de un conjunto de defectos enzimáticos denominados enfermedades lisosomales. Quienes la padecen reciben atención de especialistas en sus respectivos centros hospitalarios a lo largo del país, las que incluyen todos los tratamientos y acciones de salud existentes en la actualidad, con excepción del medicamento que los

recurrentes solicitan. Las cifras de prevalencia en el mundo es de alrededor de uno por 136.000 habitantes. En Chile hay 15 casos diagnosticados a la fecha. En cuanto al medicamento mismo, el año 2006 la FDA registró el uso de la Idursulfasa para el tratamiento del Síndrome de Hunter.

Agrega que los argumentos para aprobar este medicamento los proporcionó un estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, realizado en niños mayores de cinco años, que sólo demuestra que mejora la capacidad para deambular. Las publicaciones científicas dan cuenta de sólo 12 casos de este tratamiento a nivel internacional.

Señala el informe que no está clara la efectividad que este tratamiento tendrá para mejorar la calidad de vida o disminuir la mortalidad a largo plazo de los pacientes, especialmente de los niños, necesitándose de un seguimiento clínico más prolongado para recomendar esta terapia.

Finalmente informa el costo de los tratamientos para enfermedades lisosomales en la actualidad, los cuales todos son provistos por un solo laboratorio;

4°) Que al recurso se adjuntaron los certificados de nacimiento de las personas por las que se recurre; copia de publicaciones médicas acerca del manejo de la enfermedad Mucopolysaccharidosis VI (en Inglés), de la Experiencia Mundial en el Tratamiento de la Mucopolisacaridosis tipo II o Síndrome de Hunter, y sobre la Eficacia y Objetivos Terapeúticos del Tratamiento Enzimático Sustitutivo en la Mucopolisacaridosis Tipo II (en Español); informes médicos emanados del Servicio de Neuropsiquiatra Infantil del Complejo de Salud San Borja Arriarán, en el caso de los menores Kamuel Lobos Contreras, Alan Torres Astudillo, Camilo Alvarez Cumin (en este caso se habla de Mucopolisacaridosis VI), Sebastin Pozo Adasme, Bastián Aravena Pino, Silvana Paredes González, Eduardo Torres Astudillo y Alex Ibaceta Zuñíga; resumen de historia clínica actualizada de Sebastián Pozo Adasme del mismo centro de salud, informe médico del Servicio de Pediatra del Hospital Exequiel González Cortés, Unidad de Genética, relativa al menor Carlos Alberto Millar Barriga y epícrisis del mismo menor emanado del Hospital El Pino; documento sobre Hospitalización Diurna de Bastián Aravena Pino del Hospital San Borja Arriarán, Neuróloga Infantil; informes relativos a Miguel Henríquez Barriga, de Neurología del Hospital Exequiel González Cortés y de Psiquiatría Infanto-Juvenil del Hospital Trudeau; epícrisis de Eduardo Torres Astudillo; epícrisis de Alex Ibaceta Ziga; y cartas al Ministro de Salud dirigidas por Janet González Jara y por Roxana Barriga Aguilera, el 13 y 20 de abril de 2009, la última, recurrente de autos;

5°) Que al informe del Ministro de Salud se acompaña copias de las sentencias a que en su texto se refiere;

6°) Que el recurso de protección procede cuando un sujeto de derecho por causa de actos u omisiones arbitrarios o ilegales sufra privación, perturbación o amenaza en el legítimo ejercicio de los derechos y garantías taxativamente señaladas

en la norma fundamental, caso en el cual la Corte de Apelaciones respectiva requerida al respecto adoptará de inmediato las providencias que juzgue necesarias, para restablecer el imperio del derecho y asegurar la debida protección del afectado, sin perjuicio de los demás derechos que pueda hacer valer;

7°) Que en el presente caso, los titulares por los que se deduce la acción de protección, padecen de una enfermedad de tipo lisosomal por deficiencia enzimática motivada por la mutación patógena en el Gen IDS (Xq28) responsable de la síntesis de la enzima idrunato -2- sulfatasa, las que han sido diagnosticadas en los servicios hospitalarios dependientes del Servicio de Salud Central, según se extrae de las publicaciones adjuntadas y de los informes médicos acompañados. Esta enfermedad tiene un vasto campo de afectación, o sea, multisistémica y también, progresiva. Su tratamiento, acorde lo señalado en el recurso y además en el informe del Ministro de Salud, es de un alto costo, siendo ésta una razón por la cual la autoridad recurrida señala que no ha estado en condiciones para autorizar el tratamiento. La otras razón que plantea el informe es que los tratamientos no están probados, que no hay una certeza razonable de su capacidad de mejorar la situación de quienes padecen el mal (fojas 129). Señala el Ministro que el uso del medicamento indursulfasa aprobado por Food and Drug Administration y por la Agencia Europea, lo han sido no ha mucho tiempo y que la experiencia en menores de cinco años es muy limitada y que, por otra parte, tampoco se espera un cambio en la situación neurológica de los pacientes. No obstante, se anota, el ministerio ha estado atento a la situación de enfermedades raras o poco frecuentes y ha hecho un esfuerzo para dar en forma progresiva tratamiento a algunas enfermedades lisosomales mientras el paciente lo necesite, que generalmente es por toda la vida. Es el caso de la enfermedad mucopolisacaridosis I y mucopolisicaridosis IV y adicionalmente, se ha incorporado al programa piloto del sistema AUGE a los pacientes con enfermedad de Gaucher, registrándose en la actualidad el tratamiento de 19 pacientes de esta enfermedad, y 3 de las Lisosomales con los costos que se indican en el cuadro de fojas 136. En el caso de los pacientes con Síndrome de Hunter, se registran 15 casos diagnosticados, cuyo costo representaría $8.799.558.768, sin pacientes en tratamiento, por los motivos ya indicados; 8°) Que de lo que se lleva dicho aparece claramente que los afectados no han visto menoscabado el legítimo ejercicio de su derecho a la vida y a la integridad psíquica y física, por causa de algún acto imputable a la autoridad principal de salud. La grave enfermedad que los aqueja es causa de su especial condición, de manera tal que no es posible entender vulnerado en forma alguna este derecho por obra de una acción u omisión de la autoridad y menos, por una actuación de carácter ilegítima.

9°) Que, de otra parte, el Decreto con Fuerza de Ley N° 1 de Salud, de 2005, que contiene el texto refundido del Decreto Ley N 2.763, de 1979, y de las Leyes N° 18.933 y N°18.469, entre otras normas, contempla las funciones del Ministerio de Salud de dictar normas generales sobre materias técnicas, administrativas y financieras a las que deberán ceñirse los organismos y entidades del Sistema, para ejecutar actividades de prevención, promoción, fomento, protección y recuperación

de la salud y de rehabilitación de las personas enfermas (Art. 4 N° 2); efectuar la vigilancia en salud pública y evaluar la situación de salud de la población (Art. 4 N° 4); formular el presupuesto sectorial (Art. 4 N° 6); formular, evaluar y actualizar el Sistema de Acceso Universal con Garantías Explícitas, el que incluye las acciones de salud pública y las prestaciones a que tienen derecho los beneficiarios a que se refieren los Libros II y III (Art. 4° N° 7); formular, evaluar y actualizar los lineamientos estratégicos del sector salud o Plan Nacional de Salud, conformado por los objetivos sanitarios, prioridades nacionales y necesidades de las personas (Art.4 N° 8).

A su vez, el artículo 7 de dicho D.F.L. establece que la dirección superior del Ministerio corresponde a la autoridad recurrida. El financiamiento de las prestaciones de acuerdo a las políticas y prioridades para el país que defina el Ministerio de Salud, es función del Fondo Nacional de Salud y debe contemplarse en la Ley de Presupuestos (Art. 49 y siguientes). Seguidamente, el Libro II de la Ley regula el ejercicio del derecho constitucional a la protección de la salud. Dentro de su normativa, el artículo 141 previene que las prestaciones comprendidas en el Régimen General de Garantas en Salud, se concederán por los establecimientos de salud con los recursos físicos y humanos de que dispongan.

De este modo, no resulta ilegal o arbitrario tampoco el que el Ministerio haya impulsado la incorporación de algunas terapias que en un comienzo tuvieron financiamiento parcial desde el Fondo de Auxilio Extraordinario y que esto se haya traducido en tratamientos para ciertas enfermedades lisosomales, pero que no comprenda aun la(s) sufrida (s) por aquellas personas por las que se recurre, porque la normativa exige priorizar para la determinación de las políticas de salud, y lo propio ocurre con la inclusión de enfermedades en el sistema AUGE (Ley N° 19.966);

10°) Que, en consecuencia, no existe un acto u omisión arbitrario o ilegal de parte de la recurrida, que afecte las garantas constitucionales señaladas en el recurso.

Por estos fundamentos y lo dispuesto, además, en el artículo 20 de la Carta Política y Auto Acordado de la Excma. Corte Suprema, se rechaza el recurso de protección deducido en lo principal de fojas 60, por don Miguel Angel Lobos Meza y los demás comparecientes individualizados al inicio, sin costas, por haber tenido motivo plausible para ocurrir.

Regístrese y archívese, en su oportunidad. Redacción del Ministro señor Silva Cancino.

N° 6.691-2.009.

Pronunciada por la Séptima Sala de esta Corte de Apelaciones, presidida por el Ministro señor Cornelio Villarroel Ramírez e integrada por el Ministro señor Mauricio Silva Cancino y por el Abogado Integrante señor Bernardo Lara Berrios.

REPUBLICA DE CHILE PRESIDENCIA

Santiago, 23 de Noviembre de 2009 INPR2009- 94976 Señor Miguel Lobos Meza Arica Estimado señor Lobos: Me dirijo a usted, con el propósito de acusar recibido del nuevo correo electrónico, que hiciera llegar al Gabinete Presidencial, donde reitera su la situación de su hijo. Respecto de su situación, quiero explicarle que las posibilidades de respuesta de la señora Presidenta, están determinadas por normas legales. Esto significa que por especial encargo presidencial, se solicita a la autoridad el estudio de una determinada situación de acuerdo a sus facultades legales y leyes vigentes, indicando las alternativas para brindar una respuesta. En su caso solicitamos al Ministerio de Salud que tomara conocimiento de su situación y le brindase una respuesta, lo que efectivamente aconteció, con fecha 17 de Noviembre, mediante correo electrónico, el cual le adjuntamos, para su conocimiento en caso de no haberlo recibido. Por ello, el Gabinete Presidencial no interviene en la decisión administrativa adoptada, toda vez que no cuenta con facultades para dejar sin efecto actos administrativos dictados por otras instituciones de Gobierno. Del mismo modo, no compete a este Departamento, realizar nuevas gestiones sobre el particular, puesto que de acuerdo a las competencias legales de cada institución, en su caso el Ministerio de Salud, le brindó la respuesta de acuerdo a sus competencias y posibilidades. Cualquier duda adicional o nuevos antecedentes que usted tenga sobre ello, deberá formularla ante la misma autoridad que le informó sobre dicha determinación. Cordialmente,

Nadya Rojo Barrera Asesora de Gestión

Gabinete Presidencial Presidencia de la República

NRB/mgd/fma

Respuesta electrónica

INPR2009-61831 Estimados En relación a la solicitud del Sr. Miguel Ángel Lobos Meza, en que expone la compleja situación de salud de su hijo Kemuel Ammiel Lobos Contreras, diagnosticado con el Síndrome de Hunter por lo que solicita apoyo para agilizar los trámites realizados para que el Ministerio de Salud, financie integralmente el tratamiento de la enfermedad del menor y de otros enfermos que sufren de esta enfermedad en Chile; se informa lo siguiente: Se nos informa que este caso fue presentado ante los Tribunales de Justicia, cuyo resultado en una primera instancia, fue a favor del Ministerio de Salud. No obstante lo anterior el usuario está en conocimiento del estado actual del caso y un reestudio que esta efectuando actualmente el l Departamento de Asesoría jurídica del Ministerio de Salud. Elisa Rojas Soto Encargada de Seguimiento casos Presidenciales Ministerio de Salud

Respuesta electrónica

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7 S13

INTRODUCCIÓN

Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades genéti-camente determinadas y causadas por el déficit de enzimas liso-somales responsables de una fase de la degradación de los glu-cosaminoglicanos (GAG). El síndrome de Hunter o mucopoli-sacaridosis tipo II (OMIM 309900) presenta un patrón de he-rencia ligada al cromosoma X (locus Xq28) y se debe al déficitdel enzima iduronato sulfatasa, que participa en la degradaciónde dermatansulfato y heparansulfato [1]. A pesar de ser una en-fermedad que, por su patrón de herencia, afecta a los varones,en los últimos años se han descrito casos en niñas debido a lainactivación del cromosoma X no mutado heredado del padre[2]. La incidencia de la enfermedad se calcula en aproximada-mente 1 por 132.000 recién nacidos vivos varones en estudioseuropeos [3,4] (1 por 68.000-320.000 recién nacidos vivos va-rones, según distintas series).

La acumulación progresiva de GAG en los diferentes tejidoses la responsable de las manifestaciones clínicas de la enferme-dad. Los signos y síntomas más comunes incluyen deformida-des esqueléticas con limitaciones de la movilidad articular, re-traso del crecimiento, macroglosia, sordera neurosensorial, retra-so psicomotor, afectación respiratoria y valvulopatía cardíaca.El espectro de la afectación varía de atenuada a grave. Las for-mas graves aparecen en los primeros años de vida y presentanuna afectación neurológica significativa con retraso importante.Los afectados fallecen habitualmente en la segunda década dela vida en situación de encefalopatía grave, a la que se puede

añadir afectación cardíaca o pulmonar. Las formas atenuadastienen una mínima afectación neurológica y la supervivencia eslarga, pero en ellas las deformidades esqueléticas y la afecta-ción cardiopulmonar pueden resultar limitantes.

Recientemente, la Food and Drug Administration estadouni-dense ha aprobado el tratamiento sustitutivo enzimático con idur-sulfasa (I2S) para los pacientes con síndrome de Hunter. La I2Sse produce por tecnología de ADN recombinante en líneas celu-lares humanas. La idursulfasa (Elaprase ®, Shire-Human Gene-tics) es una forma purificada de iduronato-2-sulfatasa, enzimadeficiente en el síndrome de Hunter. El tratamiento se ha demos-trado eficaz para reducir la eliminación de GAG en orina, dismi-nuir las visceromegalias, mejorar la capacidad vital forzada, me-jorar el rendimiento en la prueba de los seis minutos de marcha,disminuir la hipertrofia ventricular y mejorar la movilidad articu-lar del codo y del hombro [5,6]. Presenta como limitación el he-cho de que no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por tanto,no modifica la progresión de la afectación neurológica.

Desde hace unos años se dispone de un registro internacio-nal de pacientes afectos de síndrome de Hunter (Hunter Outco-me Survey, HOS), que tiene como objetivo principal la recogidade información para un mejor conocimiento de la enfermedad.Esta revisión pretende describir el funcionamiento del registro ypresentar los datos de los primeros pacientes españoles introdu-cidos en él.

CARACTERÍSTICAS Y ORGANIZACIÓN DEL REGISTRO

El HOS es un registro de datos de pacientes con síndrome deHunter que se puso en marcha en España en octubre de 2005.Constituye un instrumento de seguimiento observacional a lar-go plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos los pa-cientes con la enfermedad. La participación de los médicos y delos pacientes es voluntaria, así como la duración de la perma-

SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON SÍNDROME DE HUNTER: EL REGISTRO HOS (HUNTER OUTCOME SURVEY)

Resumen. Introducción. El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II es una enfermedad de herencia ligada al cromo-soma X, que se debe al déficit del enzima iduronato-2-sulfatasa y se presenta principalmente con semiología ósea, neurológi-ca y visceral. Para potenciar el conocimiento de su historia natural se ha elaborado un registro que recoge datos de la histo-ria clínica de los pacientes. En esta revisión se da a conocer el funcionamiento del registro y los primeros datos de pacientesespañoles con síndrome de Hunter incluidos en él. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumentode seguimiento observacional a largo plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos los pacientes con la enfermedad.El registro incluye datos clínicos y de exploraciones complementarias que se realizan en la práctica habitual durante la aten-ción a estos pacientes. Tiene como objetivos principales: la descripción de la población de pacientes afectada por la enferme-dad, la mejoría del conocimiento de su evolución natural, la vigilancia de la seguridad y efectividad del tratamiento de susti-tución enzimática en los pacientes candidatos a éste y la creación de una base de datos que permita la elaboración de guíasde práctica clínica. Conclusión. Los registros específicos de enfermedades de baja prevalencia, como es el caso del registroHOS para pacientes con síndrome de Hunter, son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes y determinar elimpacto de nuevos tratamientos. El registro HOS español ha supuesto un avance en el conocimiento de la situación actual delos pacientes registrados en el país. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7]Palabras clave. Hunter Outcome Survey. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis tipo II. Registro HOS. Síndrome de Hunter. Trata-miento de sustitución enzimática.

Aceptado: 10.01.07.

Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Bar-celona, España.

Correspondencia: Dra. Mireia del Toro Riera. Servicio de Neurología Pe-diátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129.E.08035 Barcelona. E-mail: mdeltoro@vhebron.net

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Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter:el registro HOS (Hunter Outcome Survey)

M. del Toro-Riera

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nencia en el registro. La entrada en éldebe ser autorizada por los comitésde ética de los diferentes centros y lospacientes o sus responsables debendar su consentimiento informado. Elregistro incluye sólo datos clínicos yde exploraciones complementariasque se realizan en la práctica habitualdurante el cuidado de estos pacientes.De forma adicional se pueden reco-ger datos específicos que permitan larealización de estudios sobre aspec-tos concretos del desarrollo de la en-fermedad. No se contempla la incor-poración de datos personales y se co-difica a todos los pacientes con unnúmero que permite su confidenciali-dad, en el momento de la primera in-troducción de sus datos.

Los objetivos principales de la re-cogida de datos del seguimiento pro-longado de pacientes con síndromede Hunter son:

– Descripción de la población depacientes afectada por esta en-fermedad.

– Mejoría del conocimiento de suevolución natural.

– Vigilancia de la seguridad y efec-tividad del tratamiento de susti-tución enzimática con I2S en lospacientes candidatos a éste.

– Obtención de información quepermita la elaboración futura de guías de práctica clínica.

Para la introducción de datos en el registro se emplea una apli-cación tipo web, de modo que hospitales y médicos tienen unacceso remoto a través de conexiones locales seguras. Los mé-dicos que participan en el HOS tienen acceso a todos los datosde los pacientes que atienden y pueden solicitar el análisis delos datos que deseen para el uso en su práctica profesional. Seefectúa un análisis de los datos de las cohortes mundiales de pa-cientes bajo la supervisión de comités científicos que represen-tan a los médicos participantes. Además, la compañía responsa-ble del registro (Shire) efectúa análisis complementarios, encumplimiento de las obligaciones reguladoras contraídas tras lacomercialización del tratamiento.

El seguimiento del registro y la evaluación de los resultadoses realizada por unos comités nacionales e internacionales, enlos que participan médicos responsables de los pacientes y re-presentantes de Shire. En cada país, los facultativos se organi-zan en comités nacionales que se reúnen periódicamente; losdel comité español son: Dr. C. Alcaide Martín (Hospital RíoHortega, Valladolid), Dra. M. Andrés Celma (H. Clínico Uni-versitario, Valencia), Dr. A. Baldellou Vázquez, (H. Miguel Ser-vet, Zaragoza), Dr. J. Dalmau Serra (H. Infantil La Fe, Valen-cia), Dra. B. de Azua Brea (H. Son Llàtzer, Palma de Mallorca),Dra. M. del Toro Riera (H. Universitari Vall d’Hebron, Barcelo-na), Dra. R. Domingo Jiménez (H. Virgen de la Arrixaca, Mur-cia), Dr. E. Galán Gómez (H. Universitario Infanta Cristina,Badajoz), Dr. L. Gutiérrez Solana (H. Niño Jesús, Madrid), Dra.

M.D. Lluch Fernández (H. Virgen de la Macarena, Sevilla), Dra.M. Martí Herrero (H. Universitario de Las Palmas, Las Palmasde Gran Canaria), Dra. P. Munguira Aguado (H. San Agustín,Linares, Jaén), Dr. J.I. Pérez Calvo (H. Clínico Universitario,Zaragoza), Dra. M. Pineda Marfá (H. Sant Joan de Déu, Esplu-gues, Barcelona), Dr. G. Pintos Morell (H. Germans Trias, Ba-dalona, Barcelona) y Dr. P. Sanjurjo Crespo (H. de Cruces, Bara-caldo, Vizcaya).

Estos comités nacionales toman las decisiones científicas yéticas específicas para el país y coordinan la agrupación de losdatos para su análisis en el ámbito nacional. De ello puede re-sultar la realización de comunicaciones científicas o publicacio-nes, así como la elaboración de protocolos de actuación. Lacomposición del comité nacional puede variar según el tamañodel país y el número de centros activos. El comité nacional eligea uno o más delegados para formar parte del comité regional,dependiendo del número actual de pacientes incluidos en el HOSde su país. El o los delegados nacionales son los representantesdel país en el comité regional. En estos momentos existen trescomités regionales (Europa, América del Norte y América delSur). De cada comité regional se eligen delegados para formarparte de un comité internacional.

BASE DE DATOS

La base de datos es el elemento central del registro HOS. Parasu gestión se utiliza una aplicación tipo web que permite la in-troducción de los datos y su posterior explotación. La primera

Tabla I. Recomendaciones para el seguimiento de los pacientes sin tratamiento con I2S (entre parénte-sis, tiempo acumulado).

Inicial 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 12 meses 12 meses(6 meses) (1 año) (1 año y (2 años) (3 años) (4 años)

6 meses)

Analítica general a •

GAG en orina a •

ORL-audiometría • • • • •

Oftalmología • • • • •

Cardiología b • –/• • –/• • • •

Función pulmonar (CVF) b • –/• • –/• • • •

6 MWT b • –/• • –/• • • •

Imagen abdominal • • • • •

Imagen SNC a •

Radiología esquelética c • • • • •

Movilidad articular • • • • • • •

Estudio neurológico a •

Neurofisiología a

Polisomnografía a

Dermatología a

a A criterio médico, en función de la evolución del paciente; b Entre 6 meses y un año, en función de la evolución;c Columna lateral, caderas y carpo izquierdo como mínimo, y el resto, en función del paciente. GAG: glucosami-noglicanos; CVF: capacidad vital forzada; 6 MWT: prueba de los seis minutos de marcha.

REGISTRO HOS

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vez que se introducen datos, el sistema genera automáticamenteun código de identificación (que incluye los códigos del país ydel centro). Los gestores de los datos sólo tienen acceso a lasiniciales del paciente, el sexo y la fecha de nacimiento. Datospersonales como nombre completo, número de historia u otrosdatos identificativos quedan para uso exclusivo del médico res-ponsable. El procesamiento de los datos del registro HOS se haadaptado a la Ley Sueca de Datos Personales (1998:204) y a ladirectiva de la Unión Europea 2002/58/CE (12 de julio de 2002)sobre el procesamiento de datos personales y protección de laintimidad en el sector de comunicaciones electrónicas. Los da-tos se transfieren por canales seguros (SSL) y se ocultan si-guiendo métodos estándares de encriptación RSA. Los profe-sionales requieren de un nombre de usuario y contraseña parapoder acceder al programa.

Los criterios de inclusión en la base de datos son:– Pacientes de cualquier sexo y edad.– Pacientes con el diagnóstico (bioquímico o genético) confir-

mado de síndrome de Hunter.– Pacientes que otorguen el consentimiento informado por es-

crito, bien directamente o a través de sus padres o tutores.

En la primera entrada en la base deben introducirse los datosidentificativos del paciente, las pruebas confirmatorias del diag-nóstico y la historia clínica previa detallada por aparatos, con-signando la edad de aparición de los distintos signos y síntomas(sistema nervioso, ojos, oídos, nariz, cara y cuello, aparato car-

diovascular, aparato respiratorio,aparato gastrointestinal, aparato ge-nitourinario, abdomen, sistema es-quelético, piel y problemas psiquiá-tricos). También deben registrarselas intervenciones quirúrgicas a lasque se ha sometido el paciente (her-niorrafia, adenoidectomía, drenajestimpánicos, derivación ventriculope-ritoneal, intervenciones ortopédicas,traqueotomía).

En las visitas de control periódi-cas se introducen datos sobre:– Exploración general (somatome-

tría, constantes y exploración fí-sica).

– Adquisiciones o regresiones enel desarrollo psicomotor y en loshábitos de autonomía (lenguaje,marcha, control de esfínteres, ca-pacidad para vestirse).

– Aparición de problemas nuevosen los distintos aparatos y siste-mas (infecciones, problemas ar-ticulares, intervenciones quirúr-gicas).

– Exploraciones complementariasrealizadas, bien sea por controlrutinario o por situación impre-vista.

– Tratamientos recibidos: incluyela terapia con I2S, los tratamien-tos necesarios para la resoluciónde los diferentes problemas y las

Tabla II. Recomendaciones para el seguimiento de pacientes en tratamiento con I2S (entre paréntesis,tiempo acumulado).

Explora- 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 12 meses 12 mesesciones (6 meses) (1 año) (1 año y (2 años) (3 años) (4 años)previas 6 meses)

Analítica general • • • • • • •

GAG en orina • • • • • • •

ORL-audiometría • • • • •

Oftalmología • • • • •

Cardiología • • • • • • •

Función pulmonar (CVF) • • • • •

6 MWT • • • • • • •

Imagen abdominal • • • • • • •

Imagen SNC a •

Radiología esquelética b • • • • •

Movilidad articular • • • • • • •

Estudio neurológico c •

Neurofisiología c

Polisomnografía c

Dermatología c

a Se realizará si la resonancia magnética previa es anterior a dos años y los controles se adaptarán a la evolucióndel paciente; b Columna lateral, caderas y carpo izquierdo como mínimo, y el resto, en función del paciente; c Acriterio médico, en función de la evolución del paciente. GAG: glucosaminoglicanos; CVF: capacidad vital forzada;6 MWT: prueba de los seis minutos de marcha.

terapias no médicas (fisioterapia, logopedia, terapia ocupa-cional).

– Cuestionario sobre diferentes aspectos de la calidad de vidaque puede ser respondido por el paciente o por su familia.

El registro comprende además un apartado para el seguimientode los aspectos relacionados con el tratamiento sustitutivo, tan-to para la valoración de los efectos positivos del enzima comopara la recogida de posibles efectos adversos.

El comité español del HOS ha propuesto la unificación delseguimiento en cuanto a las visitas periódicas y a las explora-ciones complementarias, tanto para los pacientes en tratamientosustitutivo como para quienes no lo reciben. Se ha decidido laintroducción de los datos como mínimo cada seis meses y conmayor frecuencia si se presentan complicaciones o cambios im-portantes en el estado del paciente. Las exploraciones comple-mentarias se practican en el momento del diagnóstico y se reali-za una revaloración completa en aquellos pacientes que vayan ainiciar tratamiento enzimático sustitutivo, con especial énfasisen los aparatos que son subsidiarios de mejorar con él (Tablas Iy II). En los pacientes que no reciben tratamiento, la frecuenciade algunas exploraciones queda a criterio del médico responsa-ble. En los pacientes en tratamiento se ha decidido ser más rigu-roso los primeros años para poder establecer conclusiones sobresu efectividad. Además, para los profesionales que atienden aestos pacientes en tratamiento, el comité español del HOS haelaborado una guía de actuación que comprende orientaciones

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relacionadas con la administración del fármaco, losefectos adversos y su tratamiento, y las recomenda-ciones de seguimiento.

DATOS DEL REGISTRO HOS ESPAÑOL

En España se conoce casi una cuarentena de pacien-tes con síndrome de Hunter. De ellos, 24 han sidointroducidos en el registro por parte de 15 médicos dediferentes hospitales. En total, participan en el comi-té español los 16 profesionales antes citados. EnEuropa se habían registrado, hasta octubre de 2006,82 pacientes, y en el resto de las regiones del registro,20 más (Estados Unidos y Brasil se incorporaron alregistro en agosto de 2006). España es el tercer paísde Europa en número de pacientes introducidos en elregistro, por detrás de Reino Unido y Alemania.

Los 24 pacientes españoles son varones, pertene-cen a 19 familias y tienen edades comprendidas entre3 y 32 años (media: 12 años en el momento actual).Hasta el 15 de noviembre de 2006 se habían introdu-cido 22 pacientes, los cuales constituyen la fuente delos datos que se presentan a continuación.

La edad de detección de los primeros síntomasoscila entre los 4 meses y los 5 años (media: 23 me-ses). La edad de diagnóstico de la enfermedad varía delos 6 meses a los 6 años (media: 32 meses). El interva-lo entre el inicio de los síntomas y el momento deldiagnóstico se halla entre 2 meses y 3 años (media: 8,5meses).

El diagnóstico se estableció fundamentalmente porestudios enzimáticos en suero y fibroblastos cultiva-dos tras una biopsia de piel. En la mayoría de lospacientes se obtuvo confirmación genética. El diag-nóstico enzimático se realizó exclusivamente en sue-ro en cinco de ellos (23%), exclusivamente en fibro-blastos en siete (31%), en ambos medios en cinco(23%) y en vellosidades coriónicas en estudio prena-tal en 1 (4%). En cuatro casos se practicó directa-mente el estudio genético sin diagnóstico enzimático previo. Encuanto a los resultados de las pruebas genéticas, en la mayoríade los casos (75%) se detectaron mutaciones puntuales, de lascuales la única repetida en dos familias diferentes (cuatro pa-cientes) fue la mutación G374sp en el nucleótido 1246. En uncaso se detectó una deleción parcial (5%) y en otro no se encon-tró ningún defecto. Para el resto de pacientes todavía no constael resultado de las pruebas.

La edad de presentación de los síntomas se refleja en la fi-gura 1. Las manifestaciones clínicas de aparición más precoz(antes de los 5 años) fueron los síntomas otorrinolaringológicos(otitis aguda, obstrucción nasal, hipertrofia amigdalar, otitiscrónica, hipertrofia adenoidea), las características faciales (fa-cies tosca y macroglosia), la hernia umbilical y los episodios deobstrucción respiratoria. Por encima de los 5 años aparece lasordera, la afectación de válvulas cardíacas y las manifestacio-nes osteoarticulares.

Las manifestaciones clínicas de los pacientes en el momen-to de entrada en el registro (Fig. 2) reflejan la situación de lospacientes españoles durante el año 2006. El 100% presenta fa-cies tosca con macroglosia y visceromegalias; el 90%, otitis y

rigidez articular; el 80%, afectación neurológica con distintosgrados de retraso mental, y hasta el 65%, afectación valvularcardíaca. Conviene tener cuenta que la edad media es de 12 años,por lo que ya resulta frecuente la presencia de síntomas que sue-len aparecer en mayores de 5 años.

CONCLUSIÓN

En el ámbito de las enfermedades de baja prevalencia, el cono-cimiento detallado de su historia natural es importante para fa-cilitar el correcto seguimiento de los pacientes y posibilitar laprevención o el tratamiento precoz de las complicaciones pro-pias de su evolución. Sirve además para determinar el impactode nuevos tratamientos en términos de seguridad y efectividad.A este respecto, la puesta en marcha de registros específicos,como es el caso del HOS para pacientes con síndrome de Hun-ter, supone un instrumento de gran utilidad.

El registro HOS español, iniciado en octubre de 2005, a pe-sar de su corta andadura, ya ha supuesto un avance en el conoci-miento de la situación actual de los pacientes registrados en elpaís.

Figura 1. Edad media (años) de aparición de los diferentes síntomas y signos.

Figura 2. Síntomas que presentan los pacientes en el momento de entrar en el registro.

REGISTRO HOS

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FOLLOW-UP OF PATIENTS WITH HUNTER SYNDROME: THE HUNTER OUTCOME SURVEY (HOS) REGISTRYSummary. Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is an inherited disease linked to the X chromosomethat is caused by a deficit of the enzyme iduronate-2-sulfatase and its main symptoms affect the bones, neurological systemand the viscera. In order to further our knowledge of its natural history, a registry containing data about patients' clinicalhistories was compiled. The purpose of this review is to describe how the registry works and to present the initial dataconcerning Spanish patients with Hunter syndrome included in it. Development. The Hunter Outcome Survey (HOS) registryis a multi-centre, world-wide, observational, long-term follow-up study that is open to all patients diagnosed with the disease.The registry includes clinical data and information from the complementary examinations that are commonly performed asusual practice while attending these patients. Its main aims are to describe the population of patients with the disease, tofurther our knowledge of its natural history, to keep a check on the safety and effectiveness of enzyme replacement therapy inpatients who are candidates for such treatment and to create a database that makes it possible to draw up a set of guidelinesfor clinical practice. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases, such as the HOS registry for patients withHunter syndrome, are important to improve the follow-up of patients and to determine the impact of new treatments. TheSpanish HOS registry is an important step forward in furthering our knowledge of the current situation of the patientsregistered throughout the country. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7]Key words. Enzyme replacement therapy. HOS registry. Hunter Outcome Survey. Hunter syndrome. Idursulfase. Mucopoly-saccharidosis II.