DESARROLLO DE NUEVOS DESARROLLO DE NUEVOS PRODUCTOSPRODUCTOS

Dr. Armando Rivero Laverde

Armando Rivero 2002

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Sinonimos

• INVESTIGACION Y DESARROLLO• PREFORMULACION• FORMULACION• DESARROLLO GALENICO• DESARROLLO FARMACEUTICO

• DESGAL• I+D• R+D

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¿Por qué formular?¿Por qué formular?

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¿Por qué preformular?

Mejorar características organolépticas. Proteger de la degradación a través del tracto

gastrointestinal. Evitar la degradación por acción de agentes externos. Facilitar la incorporación del fármaco. Conseguir el acceso del fármaco a determinadas

cavidades corporales. Facilitar la correcta dosificación. Controlar el proceso de liberación.

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PreformulaciónPreformulación

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Conocimiento del principio activoConocimiento del principio activo

Propiedades físicas.

Características.

Protección.

Incorporación.

Propiedades químicas.

Degradación.

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Propiedades biofarmacéuticas. Acceso. Dosificación. Distribución. Liberación.

Influencia de: Excipientes. Proceso de fabricación.

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Se debe contar con el Se debe contar con el conocimiento de ...conocimiento de ...

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Pureza.Solubilidad.Capacidad de absorción.Estabilidad.Compatibilidad con otros

excipientes.Otras propiedades específicas de la

forma farmacéutica.

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PurezaPureza¿Cuales son? Impurezas inorgánicas (cloruros, sulfatos, metales

pesados, etc). Descritas en Farmacopea (%). % de agua. Residuos de disolventes (metanol en estreptomicina

sulfato). Productos relacionados:

Intermedios de síntesis. Extracción no selectiva. Productos de degradación.

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PurezaPureza (II)

Importancia: Pueden constituir hasta el 15%. Problemas toxicológicos.

Determinación: Cromatografía. Punto de fusión.

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SolubilidadSolubilidad Perfil pH-solubilidad. Morfología cristalina. Estado de hidratación. Tamaño de partícula. Métodos para modificar la solubilidad.

Formación de sales.Cosolvencia.Complejación.Tensoactivos.

Velocidad de disolución.

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Capacidad de AbsorciónCapacidad de Absorción

Coeficiente de reparto.Constante de ionización.Permeabilidad a través de

las membranas biológicas.

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EstabilidadEstabilidad

Ajuste de pH.Control de temperatura.Control de la polaridad del medio.Protección frente a la luz.Restricción de oxígeno.Evitar la presencia de metales pesados.Adición de antioxidantes.

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EstabilidadEstabilidad (II)

Alteración de la estructura cristalina.Alteración en la homogeneidad de

distribución.Alteraciones en la consistencia o estado

de agregación.Precipitación de fármacos en disolución.Alteraciones en el estado de hidratación.

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Compatibilidad con otros excipientesCompatibilidad con otros excipientes

Principio activo Excipientes Reacción

Funciones Amina Primaria

Mono o disacáridos (lactosa, sacarosa).

Reacción Amino-aldehido y aminoacetal => Colorea

Función aldehido Grupo amina Reacción Amino-aldehido y aminoacetal => Colorea

Fármaco tipo Ester o lactona

Crean medio básico

Fármacos hidrolizables Hidratados, higroscópicos, elevada humedad de equilibrio.

Aumento de humedad

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Compatibilidad con otros excipientesCompatibilidad con otros excipientes (II) Excipientes

Reaccionan con

Forma

Conservadores - Parabenos - Ácido Sórbico - Sales de amonio cuaternario

Emulsificantes - Polisorbato 80 Disolventes Viscosantes

Complejos

Antioxidante Sodio bisulfito

Se fija a dobles enlaces

Reacciona con aldehidos y cetonas

Ácido ascórbico Interacciona con aminas primarias

Forma bases de Schiff, altamente coloreadas.

Viscosantes - Carboximetilcelulosa - Carragenina - Alginatos

Procaina, Clorfeniramina, Clorpromazina, Neomicina, Kanamicina

Complejos

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Otras propiedadesOtras propiedades

DensidadSegregación, flujo, llenado.Capacidad de flujoCrítico para polvos, cápsulas y comprimidos.Angulo de reposo (25º a 45º).Capacidad de compresiónComportamiento plástico.Capacidad de fragmentación.

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Diseño de la fórmulaDiseño de la fórmula

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Diseño de la fórmulaDiseño de la fórmula

Fórmula cuali-cuantitativa.

Especificaciones del producto.

Registro de fabricación.

Método de fabricación.

Selección de equipos.

Condiciones de fabricación.

Controles durante el proceso de fabricación.

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DesarrolloDesarrollodede

ProductosProductos

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Estado de Desarrollo Fase de Escalamiento

Diseño del Producto. 1 XCaracterización del Producto.Selección del Producto.Diseño del Proceso.

Optimización del Producto. 10 XCaracterización del Proceso.Optimización del Proceso.Calificación del Proceso.

Calificación del Proceso. 100 XValidación del Proceso.Certificación del Producto.

Pasos claves en el Desarrollo de Pasos claves en el Desarrollo de Productos y ProcesosProductos y Procesos

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Desarrollo de ProductosDesarrollo de Productos

• Desarrollo del proceso:– Que sea económico.– Que el producto cumpla con las especificaciones.– Que cumpla con BPM.– Identificar las variables críticas del proceso que puedan afectar

las especificaciones.– Establecer las especificaciones del proceso y sus métodos de

análisis.– Seleccionar equipos e instalaciones.– Escalonamiento.– Caracterización.– Verificación.

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1 IDEA2 INVESTIGACION3 FORMULA TENTATIVA4 COSTEO PRELIMINAR5 FABRICACION DE PILOTO6 ANALISIS (DISEÑO)7 ESTABILIDAD8 FORMULA DEFINITIVA9 EMPAQUE (DISEÑO)10 REGISTRO DEL PRODUCTO11 AFINAMIENTO PROVEEDORES12 PPVV13 COSTEO DEFINITIVO14 COMPRA DE INSUMOS15 FABRICACION, SEGUIMIENTO16 LANZAMIENTO

Meses

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1 IDEA2 INVESTIGACION3 FORMULA TENTATIVA4 COSTEO PRELIMINAR5 FABRICACION DE PILOTO6 ANALISIS (DISEÑO)7 ESTABILIDAD8 FORMULA DEFINITIVA9 EMPAQUE (DISEÑO)10 REGISTRO DEL PRODUCTO11 AFINAMIENTO PROVEEDORES12 PPVV13 COSTEO DEFINITIVO14 COMPRA DE INSUMOS15 FABRICACION, SEGUIMIENTO16 LANZAMIENTO

Meses

Desarrollo de ProductosDesarrollo de Productos

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MEDICAMENTOMEDICAMENTOPRODUCTO PRODUCTO

NATURAL DE USO NATURAL DE USO EN SALUDEN SALUDALIMENTO FUNCIONALALIMENTO FUNCIONALALIMENTOALIMENTO

NUTRACEUTICONUTRACEUTICOPRODUCTO PROCESADOPRODUCTO PROCESADOMATERIAL NATURALMATERIAL NATURAL

BIBLIOGRAFIATRADICIONES /

FOLKLORETOXICIDAD

FITOQUIMICOS

ESTABILIDAD

CULTIVOS ECOLOGICOS

CLINICOSESTACIONALIDAD

PERIODICIDAD COSECHAS

FARMACOLOGICOS

UNIFORMIDAD TAXONOMICADESCONTAMINACION

ESTABILIZACIONTRANSPORTE

DESCONTAMINACION FINAL

PROCESAMIENTO INDUSTRIALDOSIFICACION APROPIADA

FORMA FARMACEUTICA APROPIADAPROCESO FABRICACION

EMPAQUEALMACENAMIENTO

DISTRIBUCION

Desarrollo de Productos NaturalesDesarrollo de Productos Naturales

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Calificación del ProcesoCalificación del Proceso

Comprende todas las actividades encaminadas a demostrar que:

• Todos los sistemas, sub-sistemas y operaciones unitarias del proceso funcionan y se ejecutan como se había planeado.

• Todos los parámetros críticos se encuentran bajo control.

• Pruebas de capacidad del diseño son comprobables y se pueden certificar.

DocumentaciónDocumentación

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Especificaciones. Características de los materiales. Lista de equipos. Características del Proceso.

No hay una lista estrictamente definida.No hay una lista estrictamente definida.

Mantener todos los documentos básicos para la toma de Mantener todos los documentos básicos para la toma de decisionesdecisiones.

Desarrollo de Productos Desarrollo de Productos DocumentaciónDocumentación

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DocumentosDocumentos

Deben ser diseñados, revisados y distribuidos cuidadosamente.

Ser aprobados, firmados y fechados por personas autorizadas.

Expresar claramente el título, la naturaleza y el propósito.

Redactarse en forma ordenada. Deben revisarse regularmente y mantenerse

actualizados. Diseñados de tal manera que el ingreso de datos se

haga en forma clara, legible e indeleble.

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La documentación correcta es:La documentación correcta es:1. Permanente: La información no puede cambiarse, borrarse o

lavarse.2. Legible: La información se puede leer fácilmente.3. Exacta: Los cálculos son correctos, la otra información es precisa y

puede registrarse fácilmente.4. Puntual: La información se registra a tiempo, inmediatamente

después de la acción. Nunca antes.5. Clara: Todo el que lee el documento lo entiende igual.6. Consistente: Toda información, como fechas, abreviaturas,

unidades de medida, etc. Está normalizada para que no haya confusión.

7. Completa: Se incluye toda la información requerida.8. Directa: Toda la información se registra inmediatamente en el

formulario correcto, libreta de laboratorio o sistema computarizado.9. Cierta: Toda información y conclusiones incluidas son, según el

conocimiento y la habilidad del escritor, lo que realmente sucedió.

Estudios de Estudios de EstabilidadEstabilidad

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Estudio de Estabilidad del MedicamentoEstudio de Estabilidad del Medicamento

Consideraciones..Etico, científico, asistencial, legal y económico...para mantener la...Máxima seguridad, eficacia y calidad durante el período de su

existencia hasta su administración....Condujo al desarrollo de métodos para efectuar..Predicciones de la estabilidad de los medicamentos.....Estableciendo de esta manera un.Plazo de ValidezConsiderando.................................Zona ClimáticaUtilizando.......................................Diseños optimizados de

experimentosConferencia: Estudios de Estabilidad del Medicamento

Eduardo L. MariñoUnidad de Farmacia Clínica y Farmacoterapia, Departamento de Farmacia,

Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, EspañaIII Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímica. Lima - Perú. 1992

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Motivos para realizar un estudio de estabilidad

• Realizar estudios de pre-formulación.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de

productos a granel.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de

productos terminados ya comercializados.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de

nuevos productos.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento

cuando se cambia la fórmula del producto.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento

cuando hay un cambio significativo en los materiales de partida.• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento

cuando hay un cambio significativo del material de acondicionamiento primario del producto intermedio o terminado.

• Por cumplimiento de normativas para registro.• A requerimiento de las autoridades sanitarias.• Estudio para una ampliación de caducidad.• Cambio en el procedimiento, en el sistema o en el equipo de Producción.• Otras razones.

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ProcedimientoProtocolo básico

• Tipo y tamaño del envase• Número de lotes• Condiciones de almacenamiento• Periodicidad de los análisis• Cantidad de muestra• Análisis a realizar• Métodos analíticos• Documentación, presentación de resultados,

interpretación, discusión y conclusiones

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Tipos de EnsayosCondiciones de Almacenamiento

Estudios a Tiempo RealEstudios específicos: Se estudian los efectos de los siguientes factores:

FísicosTemperatura (*)LuzRadiacionesAireHumedadPosición del envase

QuímicospHAgentes o solventes químicosReactivos oxidantes

Interacciones con los materiales de acondicionamiento primario: cesión o adsorción de componentes

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Stability Testing of New Drug Substances and ProductsICH Harmonised Tripartite Guideline

International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

Selección de LotesLa información de la estabilidad a largo plazo y acelerada proviene de tres lotes de la misma formulación y la misma forma de dosaje en los contenedores (envases primarios) propuestos por marketing. Dos de los tres lotes deberán corresponder a lotes piloto pequeños. El tercero puede ser mayor.Datos de lotes a escala laboratorio no son aceptables como información primaria de estabilidad. Los primeros tres lotes fabricados luego de la aprobación, si no fueron considerados en la Solicitud de Registro original, deberán ser colocados bajo estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo usando el mismo protocolo de estabilidad que el de la solicitud aprobada.CondicionesPrueba a Largo Plazo (TIEMPO REAL)•25°C ± 2°C / 60% HR ± 5%•Período mínimo de la prueba: 12 mesesPrueba Acelerada•40°C ± 2°C / 75% HR ± 5%•Período mínimo de la prueba: 06 mesesSi ocurre algún cambio significativo durante la prueba acelerada, puede realizarse una prueba adicional en condiciones intermedias, p.e., 30°C ± 2°C / 60% HR ± 5%. En este caso, la Solicitud de Registro puede incluir un mínimo de datos correspondientes a 06 meses para un estudio a 30°C / 60% HR de un año.La prueba a Largo Plazo deberá continuarse por el tiempo suficiente más allá de 12 meses posteriores a su tiempo de vida media, con periodos apropiados de análisis. La información adicional acumulada deberá ser remitida a las autoridades durante el periodo de revisión de la Solicitud de Registro.

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Objetivo Tipo de estudio Para usar en

Selección adecuada, desdeel punto de vista de laestabilidad, de formulacionesy envases mediatos

Acelerado Desarrollo del Producto

Para determinar el tiempo devida media y condiciones dealmacenamiento

Acelerada y/o TiempoReal

Desarrollo del Producto yDossier de Registro

Para sustentar la vida mediadeclarada

Tiempo Real Dossier de Registro

Para verificar que no tienenque introducirse cambios enla formulación o procesos demanufactura que podríanafectar negativamente sobrela estabilidad del producto

Acelerada y Tiempo Real Aseguramiento de la Calidad,incluye Control de Calidad.

WHO Guidelines on Stability Testing of Pharmaceutical Products Containing Well-Established Drugs Substance in Conventional Dosage Forms

WHO/PHARM/94.565

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Estudio de EstabilidadEstudio de EstabilidadAntes:

Tiempo Real• 25°C / 90% HR• A fecha de vencimiento

Acelerada• 40°C / 75% HR• 50°C / 75% HR• Ambas a 12 meses, datos para registro

en 06 meses, decisión de continuar en 03 meses.

Ahora:Tiempo Real• 25°C / 95% HR• Hasta 12 meses adicionales a la fecha

de vencimiento.• Periodo mínimo: 12 meses

Acelerada• 40°C / 75% HR• 30°C / 60% HR• Ambas a 12 meses, datos para registro

en 06 meses, decisión de continuar en 06 meses.

• Periodo mínimo: 06 meses.

óy

“Diseña y fabrica tu producto como si el

consumidor final fueras tú mismo”