desarrollo de comprimidos bucodispersables de … · carrera de quÍmica farmacÉutica desarrollo...

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

Desarrollo de comprimidos bucodispersables de Meloxicam

Autor: Luis Mauricio Estrella Endara

e-mail: [email protected]

Tesis para optar por el Título Profesional de Químico Farmacéutico

Tutora: Dra. Liliana Naranjo

e-mail: [email protected]

Quito, Noviembre 2015

ii

Estrella Endara, Luis Mauricio (2015).

Desarrollo de comprimidos bucodispersables de

Meloxicam. Trabajo de investigación para optar

por el título de Químico Farmacéutico. Carrera

de Química Farmacéutica. Quito: UCE. 124 p.

iii

DEDICATORIA

A mis padres por ser un pilar fundamental y el mayor ejemplo a seguir en mi vida que con su

apoyo incondicional me permitieron seguir adelante.

iv

AGRADECIMIENTOS

A mis padres Ana Endara y Armando Estrella por ser los mejores del mundo; quienes a lo largo de

mi vida han velado por mi bienestar y educación siendo mi apoyo incondicional en todo momento,

depositando su entera confianza sin dudar ni un solo momento en mi capacidad. Es por ellos que

soy lo que soy ahora. A mi hermana Jenny Estrella por siempre brindarme su apoyo.

A la Universidad Central del Ecuador por ser mi casa, haber impartido en mí valores, una

conciencia profesional, personal y espiritual.

A la Facultad de Ciencias Químicas, ya que en sus aulas y alrededores viví grandes momentos con

profesores, amigos, compañeros.

A mis maestros por impartir sus conocimientos y experiencias desde el año básico hasta la

culminación de la tesis. A la Dra. Liliana Naranjo, BF. Miguel de la Cadena, B y F. Jorge

Moncayo, Dra. Janeth Montalvo porque más que mis maestros son mis grandes amigos; y de

manera muy especial a la Dra. Liliana por ser mi guía en la tesis.

A todos mis amigos, de forma especial Alexis, Alejandra, Douglas, Sandy, Cris, Daniel, Estefanía,

Esteban, Jhon, Kate, Milton, Diego, Santiago (en el lugar que te encuentres siempre estarás

presente) por compartir momentos buenos, malos, y darme un espacio en su vida; les deseo muchos

éxitos y muchas gracias.

v




Yo, Luis Mauricio Estrella Endara en calidad de autor del trabajo de investigación realizado sobre

el “DESARROLLO DE COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES DE MELOXICAM”, por

la presente autorizo a la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los

contenidos que me pertenecen o de parte de los que contienen esta obra, con fines estrictamente

académicos o de investigación.

Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,

seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8, 19 y demás

pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.

Quito, a los 11 días del mes de Noviembre de 2015.

__________________________

Luis Mauricio Estrella Endara

1718756131

vi




Por la presente, dejo constancia que he leído la Tesis presentada por el Señor Luis Mauricio

Estrella Endara, para optar por el título profesional de Químico Farmacéutico, cuyo tema es:

¨DESARROLLO DE COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES DE MELOXICAM¨, la

misma que reúne los requerimientos y los méritos suficientes para ser sometido a evaluación por el

Tribunal Calificador.

En la ciudad de Quito, a los 11 días del mes de Noviembre de 2015

vii




INFORME TRIBUNAL CALIFICADOR DE LA TESIS

viii

LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN

Esta investigación se realizó en los Laboratorios de la Facultad de Ciencias Químicas de la

Universidad Central del Ecuador.

Planta Piloto de Tecnología Farmacéutica.

Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética.

ix

CONTENIDO

Pág.

DEDICATORIA ............................................................................................................................... iii

AGRADECIMIENTOS .................................................................................................................... iv

LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN .............................................................. viii

CONTENIDO ................................................................................................................................... ix

LISTA DE FIGURAS ..................................................................................................................... xiii

LISTA DE TABLAS ........................................................................................................................ xv

LISTA DE ANEXOS ...................................................................................................................... xix

RESUMEN DOCUMENTAL .......................................................................................................... xx

ABSTRACT .................................................................................................................................... xxi

CAPÍTULO I ...................................................................................................................................... 1

INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................. 1

1.1 Planteamiento del Problema ................................................................................................ 1

1.2 Formulación del Problema .................................................................................................. 1

1.3 Objetivos ............................................................................................................................. 1

1.3.1 General ........................................................................................................................... 1

1.3.2 Específicos ..................................................................................................................... 1

1.4 Justificación de la Investigación ......................................................................................... 2

CAPÍTULO II .................................................................................................................................... 3

MARCO TEÓRICO .................................................................................................................... 3

2.1 Antecedentes de la Investigación .................................................................................. 3

x

2.2 FUNDAMENTO TEÓRICO. ............................................................................................. 3

2.2.1 Formas Farmacéuticas. ................................................................................................... 3

2.2.2 Formas Farmacéuticas Sólidas. ...................................................................................... 5

2.2.3 Clasificación de las Formas Farmacéuticas Sólidas. ...................................................... 5

2.2.4 Comprimidos. ................................................................................................................. 6

2.2.4 Desintegrantes. ............................................................................................................. 11

2.2.5 Croscarmelosa sódica. .................................................................................................. 11

2.2.6 Almidón glicolato de sodio. ......................................................................................... 12

2.2.7 Comprimidos Bucodispersables ................................................................................... 15

2.2.8 Ventajas de los comprimidos bucodispersables ........................................................... 16

2.2.9 Limitaciones de los comprimidos bucodispersables. ................................................... 18

2.2.10 Métodos de manufactura de comprimidos bucodispersables. ...................................... 19

2.2.11 Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) ........................................................................... 25

2.2.12 Meloxicam .................................................................................................................... 27

2.2.13 Estudios de estabilidad ................................................................................................. 33

2.2.14 Inestabilidad de los medicamentos ............................................................................... 34

2.2.15 Pruebas para determinar la estabilidad. ........................................................................ 38

2.2.16 Cinética química. .......................................................................................................... 39

2.2.17 Método de Arrhenius .................................................................................................... 41

CAPÍTULO III ................................................................................................................................. 43

METODOLOGÍA ............................................................................................................................ 43

3.1 Tipo de Investigación ........................................................................................................ 43

xi

3.2 Población y Muestra.......................................................................................................... 43

3.3 Diseño Experimental ......................................................................................................... 43

3.4 Variables ........................................................................................................................... 44

3.5 Diseño completamente al azar .......................................................................................... 45

3.7 Materiales y Métodos ........................................................................................................ 47

3.8 Normas BPM básicas para elaboración de comprimidos .................................................. 48

CAPÍTULO IV ................................................................................................................................. 60

RESULTADOS ................................................................................................................................ 60

4.1 Análisis e interpretación de resultados ................................................................................ 60

4.1.1 Ensayos en principio activo. ......................................................................................... 60

4.1.2 Ensayos de control de calidad en el granulado. ............................................................ 61

4.1.3 Ensayos de control de calidad en procesos. ................................................................. 63

4.1.4 Ensayos de control de calidad en producto terminado. ................................................ 65

4.1.5 Control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes

temperaturas, 30 días ........................................................................................................................ 67

4.1.6 Control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes


4.1.7 Resultados de dureza durante el estudio realizado. ...................................................... 69

4.1.8 Resultados de friabilidad durante el estudio realizado. ................................................ 72

4.1.9 Resultados de desintegración durante el estudio realizado. ......................................... 75

4.1.10 Resultados de valoración de principio activo durante el estudio realizado. ................. 78

4.2 Estudio de estabilidad acelerada................................................................................... 81

xii

4.3 Análisis e interpretación estadística de resultados obtenidos a las diferentes

temperaturas 90

CAPÍTULO V ................................................................................................................................ 107

Conclusiones y Recomendaciones ................................................................................................. 107

5.1 Conclusiones ................................................................................................................... 107

5.2 Recomendaciones............................................................................................................ 108

ANEXOS........................................................................................................................................ 109

Bibliografía .................................................................................................................................... 121

xiii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Estructura de croscarmelosa sódica ................................................................................... 12

Figura 2 Estructura Almidón Glicolato de Sodio ............................................................................. 13

Figura 3 Mecanismo básico de los superdesintegrantes. .................................................................. 23

Figura 4 Mecanismo de superdisgregantes por la hinchazón. .......................................................... 24

Figura 5 Mecanismo de superdisgregantes por porosidad y la acción capilar. ................................ 24

Figura 6 Mecanismo de superdisgregantes debido a fuerzas repulsivas de las partículas. .............. 24

Figura 7 Mecanismo de superdesintegrante debido a la deformación. ............................................ 25

Figura 8 Estructura Química de Meloxicam. ................................................................................... 27

Figura 9 Mecanismo de acción Meloxicam. .................................................................................... 28

Figura 10 Ecuación de Arrhenius ..................................................................................................... 42

Figura 11 Elaboración por compresión directa de comprimidos bucodispersables de Meloxicam . 50

Figura 12 Dureza vs Temperatura a los 30 días ............................................................................... 69

Figura 13 Dureza vs Temperatura a los 90 días ............................................................................... 70

Figura 14 Variación de la Dureza en los comprimidos bucodispersables de meloxicam sometido a

las diferentes temperaturas durante 90 días de prueba. .................................................................... 71

Figura 15 Friabilidad vs Temperatura a los 30 días ......................................................................... 72

Figura 16 Friabilidad vs Temperatura a los 90 días ......................................................................... 73

Figura 17 Variación de la Friabilidad en los comprimidos bucodispersables de meloxicam sometido

a las diferentes temperaturas durante 90 días de prueba. ................................................................. 74

Figura 18 Desintegración vs Temperatura a los 30 días .................................................................. 75

Figura 19 Desintegración vs Temperatura a los 90 días .................................................................. 76

xiv

Figura 20 Variación de la Desintegración en los comprimidos bucodispersables de meloxicam

sometido a las diferentes temperaturas durante 90 días de prueba. .................................................. 77

Figura 21 Concentración de principio activo vs temperatura a 30 días ........................................... 78

Figura 22 Concentración de principio activo vs temperatura a 90 días ........................................... 79

Figura 23 Variación de la concentración de principio activo en los lotes de comprimidos

bucodispersables de meloxicam sometidas a las diferentes temperaturas durante 90 días .............. 80

Figura 24 Lote 1 Almidón glicolato de sodio: Ln K vs 1/t .............................................................. 87

Figura 25 Lote 2 Croscarmelosa sódica: LnK vs 1/t ........................................................................ 88

Figura 26 Comparación del tiempo de vida útil de comprimidos bucodispersables de meloxicam en

los dos tipos de desintegrante de prueba. ......................................................................................... 89

xv

LISTA DE TABLAS

Pág.

Tabla 1 Clasificación de las Formas Farmacéuticas. ......................................................................... 4

Tabla 2 Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas sólidas. ................................................ 5

Tabla 3 Tabla de Diluyentes............................................................................................................... 7

Tabla 4 Tabla de aglutinantes. ............................................................................................................ 9

Tabla 5 Tabla de Deslizantes. .......................................................................................................... 10

Tabla 6 Tabla de Lubricantes. .......................................................................................................... 10

Tabla 7 Ventajas de los Comprimidos Bucodispersables................................................................. 16

Tabla 8 Clasificación de los AINEs. ................................................................................................ 26

Tabla 9 Características Físico Químicas de Meloxicam. ................................................................. 27

Tabla 10 Tabla de estabilidad para medicamentos. .......................................................................... 33

Tabla 11 Algunos grupos funcionales sujetos a hidrólisis. .............................................................. 36

Tabla 12 Mecanismo de las reacciones de oxidación. ...................................................................... 37

Tabla 13 Algunos grupos funcionales sujetos a autoxidación.......................................................... 37

Tabla 14 Zonas climáticas y condiciones de conservación .............................................................. 39

Tabla 15 Órdenes de Reacción ......................................................................................................... 41

Tabla 16 Formulación utilizando Almidón Glicolato de Sodio como desintegrante ....................... 44

Tabla 17 Formulación utilizando Croscarmelosa como desintegrante ............................................. 44

Tabla 18 Decodificación de variables .............................................................................................. 45

Tabla 19 Influencia del desintegrante en la dureza .......................................................................... 46

Tabla 20 Influencia del desintegrante en la desintegración.............................................................. 46

xvi

Tabla 21 Influencia del desintegrante en la concentración de principio activo................................ 46

Tabla 22 Influencia del desintegrante en la friabilidad .................................................................... 47

Tabla 23 Especificación Índice de Carr ........................................................................................... 53

Tabla 24 Especificaciones Índice de compresibilidad y Hausner .................................................... 54

Tabla 25 Especificaciones de la Farmacopea americana ................................................................. 55

Tabla 26 Recuento de bacterias aerobias totales (RTMA), hongos y levaduras (RTCHL) ............. 57

Tabla 27 Especificaciones de bacterias aerobias totales, hongos y levaduras.................................. 58

Tabla 28 Boletín de ensayos de calidad del principio activo ........................................................... 60

Tabla 29 Boletín de ensayos de calidad en el granulado, lote 1 ....................................................... 61

Tabla 30 Boletín de ensayos de calidad en el granulado, lote 2 ....................................................... 62

Tabla 31 Boletín de ensayos de calidad en procesos, lote 1 ............................................................. 63

Tabla 32 Boletín de ensayos de calidad en procesos, lote 2 ............................................................. 64

Tabla 33 Boletín de ensayos de calidad en producto terminado, lote 1 ........................................... 65

Tabla 34 Boletín de ensayos de calidad en producto terminado, lote 2 ........................................... 66

Tabla 35 Boletín de control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes


Tabla 36 de control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes


Tabla 37 Dureza de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 30 días ...................... 69

Tabla 38 Dureza de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 90 días ...................... 70

Tabla 39 Comparación de las medias de dureza vs las temperaturas de prueba. ............................. 71

Tabla 40 Friabilidad de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 30 días ................ 72

Tabla 41 Friabilidad de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 90 días ................ 73

xvii

Tabla 42 Comparación de las medias de friabilidad vs las temperaturas de prueba. ....................... 74

Tabla 43 Desintegración de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 30 días.......... 75

Tabla 44 Desintegración de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 90 días.......... 76

Tabla 45 Comparación de las medias de desintegración vs las temperaturas de prueba. ................. 77

Tabla 46 Porcentaje de principio activo en comprimidos bucodispersables de meloxicam 30 días 78

Tabla 47 Porcentaje de principio activo en comprimidos bucodispersables de meloxicam 90 días 79

Tabla 48 Comparación entre las medias de concentración de principio activo en los dos tipos de

lotes a diferentes temperaturas durante 90 días de prueba ............................................................... 80

Tabla 49 Concentración de meloxicam en comprimidos bucodispersables a cero días ................... 82

Tabla 50 Concentración de meloxicam en comprimidos bucodispersables a 30 días ...................... 82

Tabla 51 Concentración de meloxicam en comprimidos bucodispersables a 90 días ...................... 82

Tabla 52 Valores de la regresión lineal para determinar el orden de reacción de meloxicam Lote 1

(Almidón Glicolato de sodio) ........................................................................................................... 84

Tabla 53 Valores de la regresión lineal para determinar el orden de reacción de meloxicam Lote 2

(Croscarmelosa sódica) .................................................................................................................... 84

Tabla 54 Constante de velocidad interpolada a 25ºC en lote 1 Almidón glicolato de sodio ............ 86

Tabla 55 Constante de velocidad interpolada a 25ºC en lote 2 Croscarmelosa sódica .................... 87

Tabla 56 Comparación del tiempo de vida útil de comprimidos bucodispersables de meloxicam en

los dos tipos de desintegrante de prueba. ......................................................................................... 89

Tabla 57 Decodificación de la nomenclatura utilizada para el tratamiento estadístico. ................... 90

Tabla 58 Valores de dureza de los comprimidos bucodispersables de Meloxicam a 30 días .......... 91

Tabla 59 ADEVA de los valores de dureza a 30 días ..................................................................... 93

Tabla 60 Prueba de significancia de Tukey en los promedios obtenidos Dureza a 30 días. ............ 94

Tabla 61 ADEVA de los valores de dureza a 90 días ..................................................................... 96

xviii

Tabla 62 Prueba de significancia de Tukey en los promedios obtenidos Dureza a 90 días. ............ 97

Tabla 63 Análisis de resultados de friabilidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a 30

días ................................................................................................................................................... 98

Tabla 64 ADEVA de los valores de friabilidad a 30 días ............................................................... 98

Tabla 65 Análisis de resultados de friabilidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a 90

días ................................................................................................................................................... 99

Tabla 66 ADEVA de los valores de friabilidad a 90 días ............................................................... 99

Tabla 67 Análisis de resultados de desintegración de comprimidos bucodispersables de meloxicam

a 30 días.......................................................................................................................................... 100

Tabla 68 ADEVA de los valores de desintegración a 30 días ....................................................... 100

Tabla 69 Análisis de resultados de desintegración de comprimidos bucodispersables de meloxicam

a 90 días.......................................................................................................................................... 101

Tabla 70 ADEVA de los valores de desintegración a 90 días ....................................................... 101

Tabla 71 Análisis de resultados de valoración de principio activo de comprimidos bucodispersables

de meloxicam a 30 días .................................................................................................................. 102

Tabla 72 ADEVA de los valores de valoración de principio activo a 30 días .............................. 102

Tabla 73 Prueba de significancia de Tukey entre los promedios obtenidos de la valoración de

principio activo a 30 días. .............................................................................................................. 103

Tabla 74 Análisis de resultados de valoración de principio activo de comprimidos bucodispersables

de meloxicam a 90 días .................................................................................................................. 104

Tabla 75 ADEVA de los valores de valoración de principio activo a 90 días .............................. 104


principio activo a 90 días. .............................................................................................................. 105

xix

LISTA DE ANEXOS

Pág.

ANEXO 1. Cálculos control de granulado lote 1 y lote 2. ............................................................ 109

ANEXO 2. Cálculos control de calidad en procesos lote 1 y lote 2. ............................................. 110

ANEXO 3. Cálculos control de calidad en producto terminado lote 1 y lote 2. ........................... 111

ANEXO 4. Excipientes y principio activo utilizado ...................................................................... 114

ANEXO 5. Proceso de compresión de comprimidos bucodispersables ........................................ 114

ANEXO 6. Análisis físicos de los comprimidos bucodispersables ............................................... 115

ANEXO 7. Análisis Químico de los comprimidos bucodispersables ........................................... 116

ANEXO 8. Análisis microbiológico ............................................................................................ 117

ANEXO 9. Estudio de estabilidad diferentes temperaturas. .......................................................... 118

ANEXO 10. Certificado de análisis del principio activo ............................................................... 119

xx

RESUMEN DOCUMENTAL

El presente trabajo de investigación, tuvo como objetivo la manufactura de dos lotes de

comprimidos bucodispersables de meloxicam, este tipo de comprimidos están destinados a ser

colocados en la boca, donde se dispersan rápidamente antes de ser tragados. Son útiles para la

administración a pacientes con dificultades en la deglución, presentan una elevada aceptación

por parte del paciente y suponen una nueva alternativa para la industria farmacéutica en el país.

Dentro de los inconvenientes de la forma farmacéutica destacan el poco conocimiento por

parte del paciente, la baja resistencia mecánica, su mayor susceptibilidad a la degradación por

temperatura y humedad. Para el efecto se elaboró dos lotes piloto de 300 muestras cada uno,

utilizando dos tipos de superdesintegrantes (Almidón glicolato de sodio y Croscarmelosa

sódica), con el fin de determinar que desintegrante ofrece mejores características a los

comprimidos. A nivel tecnológico, existen varios procesos que se pueden aplicar en su

elaboración. Para la presente investigación se utilizó un método clásico como es la compresión

directa para la elaboración de los comprimidos bucodispersables, mediante la correcta

selección de los excipientes se obtuvieron comprimidos en los que existe un equilibrio entre

dureza y disgregación. Se determinó el efecto que tiene la temperatura y humedad relativa en la

cinética de degradación del meloxicam como principio activo para determinar el orden de

reacción y el tiempo de vida útil del producto, se tomaron muestras a los 0, 30 y 90 días que

duró el estudio de estabilidad acelerada. Finalmente los resultados obtenidos en la

investigación se sometieron a pruebas de significación estadística para establecer de forma real

si los indicadores de estabilidad influyen en la degradación de los comprimidos

bucodispersables de meloxicam.

Palabras claves: MELOXICAM, COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES,

DESINTEGRACIÓN, DESINTEGRANTES, ESTABILIDAD.

xxi

ABSTRACT

This research work had the goal of manufacturing two batches of orodispersable meloxicam

tablets; this type of tablets are to be placed in the mouth, where they rapidly dissolve before being

swallowed. Orodispersable tablets are useful for patients who have difficulties swallowing, they are

highly accepted, and they pose a new alternative for the pharmaceutical sector in Ecuador. Some of

the inconveniences found with this new technology are the lack of knowledge in this manner

among patients, low mechanical resistance, and its increased susceptibility to become degraded by

temperature and humidity. This study produced two pilot batches consisting of 300 samples each,

using two types of superdisintegrants (sodium starch glycolate and croscarmellose sodium) with the

goal of determining which provides the best characteristics to the tablets. Technology-wise, there

are several processes that can be applied in the production phase; this research used the classic

method of direct compression for the elaboration of orodispersable tablets. Proper selection of the

excipients helped obtain tablets in which there is a balance between hardness and dispersion. This

work also determined the effects of temperature and relative humidity in the kinetics of meloxicam

degradation, as it is the active ingredient, in order to determine the product’s reaction order and

shelf life; samples were taken at days 0, 30 and 90, when the accelerated stability study concluded.

Finally the results obtained in this research were subjected to statistical significance tests in order

to determine if stability indicators have an effect on the degradation of orodispersable meloxicam

tablets.

Keywords: MELOXICAM, ORODISPERSABLE TABLETS, DISINTEGRATION,

DISINTEGRANTS, STABILITY

1

CAPÍTULO I

INTRODUCCIÓN

1.1 Planteamiento del Problema

Siendo la población de adultos mayores que comprenden 65 años o más, muy elevada, según datos

y proyecciones del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC), que en el año 2010

corresponden al 12.5 % (INEC, 2010). Este tipo de población requiere de un manejo cuidadoso,

pues el cumplimiento terapéutico es muy difícil debido a la complejidad en la administración de

los medicamentos y a su aceptación, pues para que un medicamento lo sea, debe cumplir

requerimientos de sabor y sobre todo de fácil administración.

La administración de analgésicos a pacientes adultos mayores es muy frecuente, ya que

enfermedades como la osteoartritis, artritis reumatoide, gota, dolores e inflamaciones consecuencia

de traumatismos son muy comunes en este tipo de pacientes, además que los mismos comúnmente

presentan patologías como la disfagia que dificulta el tragar, por lo que se requiere una gama

amplia de formas farmacéuticas que satisfaga todas las necesidades de los mismos, permitiendo que

su administración y por tanto el cumplimiento terapéutico se lo cumpla en su totalidad. Siendo el

meloxicam uno de los analgésicos más empleados a nivel mundial, debido a que presenta menores

efectos adversos que otros AINES, el desarrollo de formas farmacéuticas de fácil deglución como

son los comprimidos bucodispersables, con el mencionado principio activo será de gran aceptación

lo que ayudará a minimizar los inconvenientes de administración y de cumplimiento terapéutico.

1.2 Formulación del Problema

La falta de formas farmacéuticas de fácil deglución destinadas a pacientes adultos mayores ha

provocado que el cumplimiento terapéutico en enfermedades agudas y crónicas causadas por dolor

e inflamación no sea lo más óptimo posible.

1.3 Objetivos

1.3.1 General

Desarrollar comprimidos bucodispersables de Meloxicam.

1.3.2 Específicos

Desarrollar dos lotes de comprimidos bucodispersables de meloxicam utilizando Almidón glicolato

de sodio y croscarmelosa de sodio como desintegrante, que cumplan las normas de BPM.

2

Realizar control de calidad en procesos y en producto terminado: control físico, químico y

microbiológico

Realizar el estudio de estabilidad acelerada a los dos lotes por el método de Arrhenius, con el uso

de frascos plásticos como envase primario, para la determinación de su período de vida útil.

1.4 Justificación de la Investigación

En la actualidad es de suma importancia para la industria Farmacéutica elaborar productos de fácil

administración ya que en un estudio realizado en Barcelona - España con 1576 pacientes, el 26 %

mostraba reticencia a los comprimidos tradicionales debido a su tamaño y a su sabor (Sastry,

2000). Por ello en los últimos años ha crecido el interés en el desarrollo de comprimidos de rápida

disgregación en la cavidad bucal como una alternativa a los comprimidos convencionales.

Los comprimidos bucodispersables tienen una elevada aceptación por parte del paciente. Por ello,

hoy día, es muy frecuente encontrar formulaciones de este tipo en medicamentos de uso común

para el tratamiento de la alergia, o como antigripales. Esto se debe a las características propias de

estas formas bucodispersables como son su fácil administración, ya que se pueden ingerir

discretamente, en cualquier entorno pues no precisan de su previa disgregación en un vaso con

líquido; y por otro lado la fácil deglución, con un gusto agradable una vez él comprimido se ha

disgregado, con la posibilidad de añadir distintos sabores.

Así los comprimidos bucodispersables de meloxicam se desarrollaron con la intención de evitar la

deglución de comprimidos en ciertos pacientes como niños, ancianos, o pacientes con patologías

como la disfagia, que impiden o dificultan el hecho de tragar. La ventaja de utilizar meloxicam

como principio activo es que es un fármaco inhibidor de la Ciclooxigenasa presentando más

afinidad por la COX-2 (Goodman & Gilman, 2006), por lo que disminuye los efectos adversos

producidos por otros grupos de AINES.

3

CAPÍTULO II

MARCO TEÓRICO

2.1 Antecedentes de la Investigación

El meloxicam es un principio activo que ha sido ampliamente utilizado en formas farmacéuticas

debido a su actividad como antiinflamatorio ya que se distingue por inhibir preferentemente la

COX-2 frente a la COX-1 y actúa tanto sobre la ciclooxigenasa como sobre la peroxidasa, lo cual le

confiere una eficacia similar a otros oxicanes en pacientes con artritis reumatoide y osteoporosis,

acompañada de una mejor tolerancia gastrointestinal. (Alamo, 2005). En un estudio realizado a 20

pacientes con una anamnesis que sugiere intolerancia a diversos AINES en la Unidad de

Alergología del Hospital Cruz Roja de Gijón España, cuyos resultados indican que los pacientes

han tolerado sin problemas el meloxicam por lo que se plantea como una alternativa terapéutica

eficaz y segura al resto de los AINES. (Ortiz, 2003). En otro estudio realizado por la FDA a 156

pacientes se compara los efectos gastrointestinales del meloxicam con el diclofenaco obteniendo

una media de 17.3 % y 28.1 % respectivamente evidenciando la disminución del efecto adverso

con el uso de meloxicam. (FDA, Drugs, 2010).

Los comprimidos bucodispersables son una forma farmacéutica que ayuda a mejorar el

cumplimiento terapéutico en los pacientes esto se evidencia en un estudio realizado en Madrid

España cuyo objetivo fue valorar el cumplimiento terapéutico con comprimidos bucodispersables

de lansoprazol. El estudio se realizó a 1.085 pacientes, con una media ± desviación estándar de

edad de 56,09±13,8 años; un 56,77 % eran mujeres. La media de tiempo en tratamiento fue

51,24±38,8 días. El 94,74 % de los pacientes cumplieron con el tratamiento. El grado medio de

cumplimiento fue 94,5±12,12. El 91,09 % de los pacientes calificó el tratamiento como muy

aceptable. La conclusión de este ensayo fue que los pacientes valoraron que la formulación

bucodispersable de lansoprazol les ayudaba a cumplir mejor con el tratamiento y lo prefirieron al

que recibían previamente. (Márquez, 2012)

2.2 FUNDAMENTO TEÓRICO.

2.2.1 Formas Farmacéuticas.

Una forma farmacéutica es una combinación de API (Ingrediente Farmacéutico Activo) y a

menudo, excipientes para facilitar la dosificación, administración y liberación del medicamento en

el paciente. El diseño y análisis de todas las formas farmacéuticas se centra en la calidad del

producto farmacéutico. (USP, 2012)

4

Clasificación de las formas farmacéuticas.

Las formas farmacéuticas pueden clasificarse en función de la vía de administración utilizada:

Uso externo: Aplicación sobre la piel y mucosas.

Uso interno:

o Vía Oral (ingestión)

o Vía Parenteral (inyección)

Pero la más importante es la clasificación físico-química, porque permite conocer la forma

farmacéutica según el sistema fisicoquímico que forme.

Tabla 1 Clasificación de las Formas Farmacéuticas.

Sólidas Semisólidas Liquidas Gaseosas Nuevas

Polvos

Granulados

Cápsulas

Tabletas

Núcleos recubiertos

Supositorios

Óvulos

Preparados de liberación

Prolongada

Pomadas

Pastas

Cremas

Geles o jaleas

Ungüentos

Soluciones

Jarabes

Oftálmicos

Elixires

Emulsiones

Inyectables

Lociones

Suspensiones

Instilaciones

Aerosoles

Parches

Fuente: (Moreno, 2010)

5

2.2.2 Formas Farmacéuticas Sólidas.

Las formas farmacéuticas sólidas se caracterizan por su buena estabilidad física, química y

microbiológica, a más de permitir una dosificación exacta de acuerdo a lo declarado en el empaque.

El proceso de manufactura es uno de los factores que determina la forma farmacéutica final.

Tabla 2 Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas sólidas.

VENTAJAS DESVENTAJAS

Mayor estabilidad física, química y

microbiológica

Tiempo de acción no es inmediato.

Mayor facilidad de fabricación industrial

Permite ocultar fácilmente sabores y olores

Exactitud en la dosificación Dificultad de dosificación, en algunas

ocasiones se debe fraccionar la forma

farmacéutica para obtener la dosis deseada.

Alta posibilidad de controlar la liberación

del fármaco

Pueden existir problemas de biodisponibilidad.

Bajo costo Administración dificultosa en ancianos y

lactantes.

Fuente: (Baños, 2002)

2.2.3 Clasificación de las Formas Farmacéuticas Sólidas.

Polvos Farmacéuticos.

Son preparados farmacéuticos sólidos finamente divididos constituidos por partículas que se

disuelven o se dispersan en agua para ser administrados. Los polvos farmacéuticos son destinados

tanto para uso interno o externo, su administración puede ser dividida en dosis múltiples o en una

sola dosis. (Hernández, 2010)

Los polvos farmacéuticos más utilizados son los siguientes:

6

Cápsulas.

Son formas farmacéuticas sólidas, en las cuales la droga está rodeada por una cubierta soluble que

generalmente es a base de gelatina. Las cápsulas suelen usarse para dosificar polvos que necesitan

ser protegidos de la humedad o del oxígeno del aire. Existen dos tipos de cápsulas: blandas y duras.

(Hernández, 2010)

Grageas.

Son formas farmacéuticas sólidas que están constituidas por el núcleo y la cubierta para proteger al

fármaco de la humedad y del aire, así como para enmascarar sabores y olores desagradables.

Químicamente, el recubrimiento puede ser de azúcar o de un polímero que se rompe al llegar al

intestino. (Hernández, 2010)

Supositorios.

Son formas farmacéuticas sólidas, administradas por vía rectal. Se funden o disuelven en el sitio de

administración caracterizándose por actuar a nivel local o sistémico. Contienen uno o varios

principios activos. Presentan formas cilíndrica - cónica (Hernández, 2010)

Óvulos.

Formas farmacéuticas sólidas de consistencia blanda administradas por vía vaginal. Contienen un

excipiente hidrodispersable como glicerol, gelatina o polietilenglicol. Tienen la capacidad de

fusión, cambian rápidamente de forma sólida a líquida en el sitio de administración, asegurando la

rápida distribución local de los activos. (Gennaro, 2003)

2.2.4 Comprimidos.

Son formas farmacéuticas sólidas preparadas por compresión a partir de polvos o gránulos.

Contienen una dosis unitaria siendo su administración por vía oral. (Aiache, 1983). El tamaño y

forma de los comprimidos depende de las características del método de manufactura. El

comprimido se desintegra y disuelve en el tracto gastrointestinal para ejercer su acción a nivel local

o sistémico.

Clasificación de los Comprimidos.

a) Comprimidos por administración oral

7

1. Tabletas no recubiertas.

2. Tabletas recubiertas

Con recubrimiento de azúcar.

Con recubrimiento de película fina.

3. Tabletas especiales

Efervescentes

De disolución en la cavidad bucal:

Tabletas bucales, sublinguales y bucodispersables

De capas múltiples

De liberación controlada o modificada, que puede ser sostenida, retardada o prolongada,

lenta, rápida o acelerada, o pulsátil

Masticables

b) Comprimidos de implantación.

c) Comprimidos vaginales (Gennaro, 2003)

Componentes principales de los comprimidos.

o Excipientes

A continuación los excipientes utilizados habitualmente y la función que ejercen.

o Diluyentes

Los diluyentes son sustancias con función de relleno, sin actividad farmacológica, utilizadas para

alcanzar el tamaño deseado de los comprimidos. Se seleccionan en función de las propiedades de

compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o acidez, etc. Uno de los

diluyentes más utilizados es la lactosa, por su rapidez de disolución en agua y agradable sabor, pero

sus propiedades de deslizamiento o flujo son desfavorables. Otros excipientes de uso frecuente

como diluyentes son el almidón y la celulosa microcristalina. (Czeisler, 1991)

Tabla 3 Tabla de Diluyentes

Diluente Comentarios

Carbonato de Calcio Insoluble en agua (Cal-Carb®, Millicarb®, Pharma-

Carb®,Sturcal®)

8

Fosfato de Calcio Dibásico Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo,

disponible en forma anhidra (Cyfos®, Calstar®,

Calipharm®, Emcompress®)

Fosfato de Calcio Tribásico Insoluble en agua (Tricafos®, Tri-Cal®, Tri-Tab®)

Sulfato de Calcio Insoluble en agua (Cal-tab®, Compactrol®)

Celulosa Microcristalina Buenas propiedades de compresión, puede no

necesitar lubricantes, puede actuar como desintegrante

(Flocel®, Microcel®, Avicel®, Emcocel®,

Compactrol®)

Celulosa Microcristalina Silificada Combinación de celulosa macrocristalina y dióxido de

silicio. (Prosolv®)

Celulosa Micronizada (Elcema®, Solka-Floc®)

Dextratos (Emdex®)

Dextrosa Azúcar reductor, Higroscopico (Tebfine®)

Fructosa (Fluctofin®)

Lactitol (Finlac®)

Lactosa Monohidratada Diluente comúnmente usado, económico, participa en

la reacción de Millard (Fast-Flo®, Lactochem®,

Microtose®, Pharmatose®, Tablettose®.)

Maltitol (Maltisorb®, Maltit®)

Maltodextrina (Glycidex®, Lycatab,Maltrin®)

Maltosa (Advantose®)

Manitol Fácilmente soluble en agua, sabor fresco, uso en

tabletas masticables, (Pearlitol®)

Cloruro de Sodio Fácilmente soluble en agua

Sorbitol (Parteck SI 400®, Parteck SI 450®)

Almidón Utilizado también como agente desintegrante.

Almidón Pregelatinizado Utilizado también como agente desintegrante.

(Lycatab®, Pharma-Gel®, Pre-Jel®, Sepistab®,

Starch 1500®, Stara 1500®)

Azúcar Fácilmente soluble en agua, sabor dulce, higroscópico,

usado en conjunción con lactosa

Fuente: (Czeisler, 1991)

9

o Aglutinantes.

Estas sustancias unen las partículas entre sí cuando la sola presión no basta para mantenerlas

agrupadas en gránulos. Además aumentan la resistencia a la ruptura de las tabletas, pero reducen su

velocidad de disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la formulación

en solución o dispersión para garantizar una distribución más homogénea. De entre los aglutinantes

más utilizados cabe destacar la goma arábiga (acacia) y la gelatina como aglutinantes naturales, y

de los sintéticos, la polivinilpirrolidona y ciertos derivados de la celulosa (metilcelulosa y

carboximetilcelulosa sódica y hidroxipropilmetilcelulosa). (Chowhan, 1993)

Tabla 4 Tabla de aglutinantes.

Aglutinantes Concentración en el

fluido de granulación

( % p/v)

Comentarios

Goma Arábiga Hasta 20 Produce gránulos muy duros.

Ácido alginico 1-5

Carbómero 5-10 (Carbopol®)

Carboximetilcelulosa Ca 5-15 (Nymcel®)

Carboximetilcelulosa Na 5-15 (Nymcel®) (Gelycel®)

Celulosa Microcristalina

(Flocel®, Microcel®, Avicel®,

Emcocel®, Vivacel®)

Celulosa Micronizada (Elcema®, Solka Floc®)

Etil Celulosa 1-3 (Aquacoat®)

Gelatina

5-20 Forma geles con agua fría, por lo

tanto se usa en solución tibia,

fuerte adhesivo

Hidroxietil celulosa 2-6 (Cellosize®)

Hidroxipropil celulosa 2-6 (Klucel®, Methocel®)

Hidroxipropilmetil celulosa 2-5 (Methocel®, Pharmacoat®)

Metilcelulosa 1-5 (Celacol®, Methocel®)

Oxido de Polietileno 5 (Polyox®)

Povidona

0.5-5 También conocida como PVP o

polivinil pirrolidona. Soluble en

agua y algunos solventes orgánicos

como el alcohol, puede ser usado

en granulaciones no acuosas, muy

comúnmente usado, material

sintético (Povidona K29/32 USP

26, FEUM 8a, Kollidon®,

Plasdone®)

Almidón Pregelatinizado

5-10 (Lycatab C®, Pharma- Gel®, Pre-

Jel®, Sepistab®, Starch 1500®,

Starx 1500®)

Pasta de Almidón 5-25 Muy comúnmente usado

Fuente: (Chowhan, 1993)

10

Lubricantes y deslizantes.

A veces se les denomina, de manera global, agentes antifricción, pues una de sus funciones

principales consiste en reducir o eliminar la fricción entre la mezcla para comprimir. También

actúan como reguladores de flujo de la mezcla en la cámara de compresión, lo que constituye

propiamente su efecto deslizante. La acción lubricante radica en la disminución de la fricción entre

las partículas durante la compresión, mejorando así la transmisión de la fuerza de compresión en la

masa de polvo o granulado. El lubricante más usado es el estearato de magnesio. (Chowhan, 1993)

Tabla 5 Tabla de Deslizantes.

Deslizantes Concentración en la

Tableta ( % p)

Comentarios

Silicato de Calcio 0.5-2

Celulosa Micronizada 1-2 (Elcema®, Solka Floc®)

Carbonato de Magnesio 1-3

Oxido de Magnesio 1-3

Silicato de Magnesio 0.5-2

Dióxido de Silicio Coloidal 0.005-0.5 Excelente deslizante (HDKN20®,

Aerosil®, Cabosil®)

Almidón 2-10

Talco 1-10 Insoluble en agua pero no

hidrofobico


Tabla 6 Tabla de Lubricantes.

Lubricantes Concentración en la

Tableta ( % p)

Comentarios

Palmito estearato de Glicerol 0.5 – 5.0 Insoluble en agua (Precirol®)

Lauril Sulfato de Magnesio 1.0 – 2.0 Soluble en agua tibia

Estearato de Calcio 0.5 – 2.0 Insoluble en agua

Ácido Fumárico 5.0 Soluble en agua

Behenato de Glicerol 0.5 – 4.0 Insoluble en agua

Estearato de Magnesio

0.25 – 5.0 Insoluble en agua, excelente

lubricante, reduce la fuerza de la

tableta, prolonga los tiempos de

desintegración y disolución.

Polietilenglicol 4000 o 6000

2.0 – 5.0 Soluble en agua,

moderadamente efectivo,

también conocido como

macrogol (Carbowax®)

11

Lauril Sulfato de Sodio

1.0 – 2.0 Soluble en agua, lubricante

moderado, a menudo empleado en

conjunción con estearatos

(Empicol®, Stearowet®)

Estearil Fumarato de Sodio

0.5 – 2.0 Poco soluble en agua fría, soluble en

agua caliente (Pruv®)

Almidón 2.0 – 10.0 Lubricante moderado

Acido esteárico 1.0 – 3.0 Insoluble en agua

Talco

1.0 – 10.0 Insoluble en agua pero no

hidrofóbico. Lubricante moderado.

Estearato de Zinc 0.5 – 2.0 Insoluble en agua


2.2.4 Desintegrantes.

Los desintegrantes se utilizan para acelerar la disgregación del principio activo en el agua y en los

jugos gástricos, facilitando así su disolución y absorción. Esta función la pueden ejercer en virtud

de su solubilidad, mayor que la del principio activo; por ejemplo, cuando este es un poco

hidrosoluble. También actúan por su capacidad de hinchamiento, favoreciendo la penetración de

los líquidos en el comprimido y la separación de los gránulos. Por último, cuando los comprimidos

son efervescentes, el mecanismo de acción consiste en fomentar la liberación de los gases –

previamente incorporados- al contacto del comprimido con el agua, lo que conduce a su

disgregación. Desintegrantes de uso frecuente son el almidón de maíz o de papa, la croscarmelosa,

la crospovidona y el glicolato sódico de almidón. (García & Dominguez, 1993)

2.2.5 Croscarmelosa sódica.

Es un compuesto entrecruzado de carboximetilcelulosa sódica usado como desintegrante en

formulaciones farmacéuticas. El entrecruzamiento reduce la solubilidad en agua al tiempo que

permite que el material se hinche (como una esponja) y que absorba muchas veces su peso en agua.

Como resultado, proporciona al comprimido una disolución y desintegración superior, mejorando

así la biodisponibilidad de los componentes activos facilitando su disolución en los fluidos

digestivos y su posterior absorción. La croscarmelosa de sodio es de uso muy frecuente. Es un

aditivo farmacéutico aprobado en EE.UU por la Food and Drug Administration (FDA). Su

propósito en la mayoría de los comprimidos, incluyendo los suplementos dietéticos, es ayudar en su

desintegración en el tracto intestinal en el lugar requerido. Si un agente de desintegración no se

incluye, el comprimido podría desintegrarse muy lentamente, o en la parte equivocada del intestino,

reduciendo así la eficacia de los ingredientes activos.

12

Figura 1 Estructura de croscarmelosa sódica

Fuente: (Hernández J. , 2014)

La Croscarmelosa de sodio (CS) se realiza por inmersión de crudo de celulosa en hidróxido de

sodio. Luego reaccionando cloroacetato de sodio con la carboximetilcelulosa para formar

carboximetilcelulosa sódica. El exceso de sodio lentamente se hidroliza a ácido glicólico y el ácido

glicólico resultante cataliza el entrecruzamiento para formar croscarmelosa de sodio.

La CS tiene una mínima gelificación, lo que implica una rápida disgregación. Gracias a la

estructura fibrosa, las partículas de croscarmelosa también muestran acción de absorción. En

formulaciones de comprimidos, la CS se puede utilizar tanto en compresión directa como en los

procesos de granulación húmeda. Cuando se utiliza en granulación húmeda, la CS debe añadirse

tanto en las etapas secas y húmedas del proceso (intra- y extragranular), de modo que la capacidad

de absorción y de hinchamiento del disgregante se utilice mejor. (Hernández J. , 2014)

2.2.6 Almidón glicolato de sodio.

La sal sódica derivada del almidón de patata, el glicolato sódico del almidón, de nombre

comercial Explotab® o Primojel® se ha utilizado como superdisgregante en el desarrollo galénico

realizado. Éste derivado del almidón de patata es muy utilizado en la industria farmacéutica en la

fabricación de comprimidos por compresión directa, se usa en unas concentraciones del 2-10 %. Su

fórmula estructural es la siguiente. (Moreno Cerezo, 2004)

13

Figura 2 Estructura Almidón Glicolato de Sodio

Fuente: (Moreno Cerezo, 2004)

El almidón de patata está constituido por moléculas alternas de amilosa y amilopectina en una

proporción 20:80. El peso molecular, por lo tanto, será el de sus componentes en su porcentaje

correspondiente y oscila entre 500.000 y 1.000.000 (g/mol).

Descripción.

Se trata de un granulado esférico u ovalado de 30-100 μm de diámetro de partícula, blanco,

inodoro, insípido, con adecuadas características de flujo, que contiene además un pequeño

porcentaje de partículas semi-esféricas con un diámetro entre 10-35 μm. Su punto de ebullición está

cercano a los 200°C. Su viscosidad, determinada con un viscosímetro tipo BROOKFIELD®,

Modelo LVF a 30 rpm; para una dispersión al 2 %, presenta un valor máximo de 100 cps. (Moreno

Cerezo, 2004)

Especificaciones analíticas.

pH.......................................... 5,5-7,5

Pérdida por secado................ < 10 %

Cenizas................................. máx del 15 %

Metales pesados................... < 10 ppm

ClNa..................................... <10 %

Límite microbiano

- Salmonella sp

- E. Coli...................... ausencia

Densidad del producto.

Las densidades proporcionadas por el fabricante son las siguientes.

14

Densidad aparente..................................... 0,794-0,850 g/cm³

Densidad de producto compactado........... 1,000 g/cm³

Grado de humedad e higrospicidad.

El contenido de agua debe de estar comprendido entre 1,2 al 3,12 %, siendo variable su porcentaje

de humedad de equilibrio a 25°C, dependiendo del valor de humedad relativa. Se observa un

marcado crecimiento de su contenido en agua, cuando se somete a humedad ambiental superior al

70-80 %. Esto indica su elevada higroscopicidad, que explicaría su funcionamiento como agente

disgregante, al tener una gran capacidad de absorber agua. Su capacidad de hinchamiento en agua

es de 300 veces su volumen inicial mientras que el hinchamiento que puede sufrir un grano

individualmente es del 700 %. (Moreno Cerezo, 2004)

Solubilidad.

La solubilidad en general es mínima para distintos solventes. Es insoluble en solventes orgánicos.

Al 2 % peso/volumen, es dispersado en agua caliente, precipitando de tal forma, que aparece una

gruesa capa de sedimento saturado en el fondo del recipiente. Es poco soluble en n-hexano, y algo

más soluble en etanol. (Moreno Cerezo, 2004)

Estabilidad y condiciones de almacenamiento.

En sí, es estable. No obstante debe almacenarse en material hermético, protegido de variaciones

bruscas de temperatura (temperaturas no superiores a 25°C) y humedad (Humedad relativa < 65

%), de esta forma, mantiene sus propiedades durante cuatro años. Si no es así, el producto

almacenado empezará a tomar un color pardo.

En el producto terminado, si se almacena bajo condiciones drásticas, elevando la temperatura y la

humedad por encima de los límites establecidos por el fabricante, se produce un incremento

considerable en el tiempo de disgregación de los comprimidos, con la consiguiente disminución en

su velocidad de disolución.

Una de las ventajas que presenta, son sus buenas propiedades farmacotécnicas, proporcionando al

comprimido valores adecuados de friabilidad (0,037 %) y velocidad de deslizamiento (13 g/s).

(Moreno Cerezo, 2004)

15

Importancia del Almidón Glicolato de Sodio como disgregante de comprimidos de

compresión directa.

Numerosos estudios de laboratorio, han demostrado la eficacia de estos agentes, en la disgregación

y velocidad de disolución de formas sólidas, cuando es incorporado a formulaciones preparadas por

compresión directa. Pudiendo llegar a ser un primer paso limitante para la posterior disolución de

los comprimidos; y por lo tanto en la biodisponibilidad de las sustancias activas formuladas.

Esta eficacia en la capacidad de disgregación de comprimidos de estos agentes viene condicionada

por una serie de factores mecánicos, como su velocidad de hinchamiento o grado de absorción de

agua, de factores pasivos e intrínsecos, como su naturaleza (almidón o celulosa), que condiciona su

solubilidad, tamaño de partícula, viscosidad, forma, volumen de sedimentación, y de factores

extrínsecos como las característica de la formulación, fuerza de compresión. (Tigse, 1996)

El mecanismo de acción está basado en aumentar la absorción de agua. Ésta, pasa a través de los

poros al interior del comprimido, se reducen las fuerzas de unión entre las partículas. La velocidad

con la que el comprimido es capaz de absorber agua, influye directamente en la velocidad de

disgregación. Una vez absorbida el agua se produce un hinchamiento de las partículas y una

fragmentación en el interior de la matriz del comprimido. El resultado es una rápida y uniforme

disgregación. (Sakr, 1993).

2.2.7 Comprimidos Bucodispersables

Definición

Según la Real Farmacopea Española los comprimidos bucodispersables se definen como

“comprimidos no recubiertos destinados a ser colocados en la boca, donde se dispersan

rápidamente antes de ser tragados”, y se caracterizan porque deben disgregar en un tiempo inferior

a 3 minutos cuando son sometidos al ensayo general de disgregación para comprimidos y cápsulas,

esto es, a una temperatura entre 35 – 39 ºC, en medio líquido y en un disgregador que cumple con

las especificaciones. La FDA también define estos comprimidos bucodispersables como “aquella

forma sólida que conteniendo un principio activo que se disuelve rápidamente una vez puesta en la

lengua”. (Farmacopea_Española, 2005) (FDA, 2007)

Los comprimidos bucodispersables se diferencian del resto de comprimidos en las condiciones en

las cuales se disgregan: al igual que ocurre con los comprimidos solubles y dispersables la

disgregación se ha de producir en menos de 3 minutos, (mientras que el tiempo de disgregación

máximo para los comprimidos no recubiertos y los comprimidos efervescentes es de 15 y 5

minutos respectivamente). La disgregación de los comprimidos bucodispersables se ha de verificar

16

en el intervalo de temperaturas entre 35 y 39 ºC, ya que ésta es la temperatura de la cavidad bucal,

mientras que el ensayo de disgregación de los comprimidos solubles y dispersables se ha de

realizar a temperatura ambiente, ya que la disgregación se realiza cuando se añaden en un vaso de

agua.

2.2.8 Ventajas de los comprimidos bucodispersables

En los últimos años se han lanzado al mercado múltiple formulaciones bucodispersables y son

numerosos los trabajos encaminados al diseño de nuevas tecnologías adecuadas para su desarrollo.

La tabla 7 muestra los beneficios generales de este tipo de comprimidos.

Tabla 7 Ventajas de los Comprimidos Bucodispersables.

Aspectos biofarmacéuticos:

Mejor absorción del principio activo.

Rápida instauración del efecto.

Disminución del efecto de primer paso

Biodisponibilidad mejorada

Mejora del cumplimiento:

Discreta administración sin necesidad de accesorios.

Sabor agradable

No existe la necesidad de tragar una unidad de dosificación entera.

Se evita la necesidad de ingestión de agua.

Seguridad y eficacia mejorada

Mejora de la adhesión al tratamiento.

Fuente: (Fernandes & Espada, 2009)

Administración a pacientes con dificultades en la deglución

Estas formas bucodispersables se desarrollaron en un principio con la intención de evitar la

deglución de comprimidos en ciertos pacientes como niños, ancianos, o pacientes con patologías

como la disfagia, que impiden o dificultan el hecho de tragar. La disfagia es una patología común

en todos los grupos de edad de población, siendo más frecuente en la población anciana. Se estima

que un 30-40 % de los pacientes ancianos hospitalizados y hasta un 22 % del total de la población

ingresada en instituciones hospitalarias durante largo tiempo padece de esta patología. Se suele

17

encontrar asociada a otras enfermedades o circunstancias, como por ejemplo, Parkinson, SIDA,

reserción de tiroides, radioterapia de cabeza y cuello, pacientes encamados, insuficiencia renal,

ciertos desórdenes neurológicos, pacientes psiquiátricos o con nauseas.

Aunque los comprimidos masticables también son una alternativa, los comprimidos

bucodispersables, además, pueden dirigirse a personas con dificultad o dolor al masticar.

Estos comprimidos también son interesantes por su posible utilización en veterinaria. (Fernandes &

Espada, 2009)

Elevada aceptación por parte del paciente

Estas formulaciones tienen una elevada aceptación por parte del paciente, la preferencia de los

pacientes por estas formas bucodispersables es bastante alta, incluso mayor que para formas

líquidas o comprimidos convencionales. Por ello, hoy día, es muy frecuente encontrar

formulaciones de este tipo en medicamentos de uso común para el tratamiento de la alergia o como

antigripales. Esto se debe a las características propias de estas formas bucodispersables como son

su fácil administración, ya que se pueden ingerir discretamente, en cualquier entorno pues no

precisan de su previa disgregación en un vaso con líquido; y por otro lado la fácil deglución, con un

gusto agradable una vez el comprimido se ha disgregado, con la posibilidad de añadir distintos

sabores. En un estudio realizado con 1576 pacientes, el 26 % mostraba reticencia a los

comprimidos tradicionales debido a su tamaño y a su sabor.

Esa mayor aceptación por parte del paciente supone una mayor adhesión de éste al tratamiento y,

por lo tanto, una mejora en el cumplimiento terapéutico lo que repercute positivamente en la

eficacia del mismo. (Fernandes & Espada, 2009)

Mejora de la biodisponibilidad del principio activo

En ciertos casos estas formulaciones pueden mejorar la absorción de ciertos principios activos,

ofreciendo una mayor biodisponibilidad que comprimidos y cápsulas convencionales, ya que

además de absorción gastrointestinal se produce también absorción bucofaríngea. Hay que tener en

cuenta que la fracción de principio activo absorbido por esta vía no sufre efecto de primer paso

hepático, alcanzándose de este modo mayores concentraciones plasmáticas de principio activo.

Incluso los comprimidos bucodispersables se pueden utilizar para la administración de sustancias

tales como polipéptidos, que pueden tener una menor biodisponibilidad si son administradas en

formulaciones convencionales, puesto que se pueden degradar en el tubo digestivo, y con esta

18

forma de administración se pueden absorber en la cavidad orofaríngea evitando su degradación

gastrointestinal.

Las características ideales de un principio activo para que se diluya en la cavidad oral y tenga

absorción bucofaríngea y gastrointestinal deben ser:

o No tener sabor amargo.

o Buena solubilidad en agua y fluidos gastrointestinales: para que se produzca la absorción

del principio activo a nivel orofaríngeo, debe encontrarse parcialmente ionizado al pH de la

cavidad bucal.

o Capacidad para difundir por la mucosa del tracto digestivo: lo que implica que el peso

molecular del principio activo debe ser medio/bajo.

o Dosis menor de 20 mg: La absorción pregástrica suele aumentar con dosis bajas de

fármaco porque dosis más altas forman una masa o bolo de mayor volumen que estimula la

deglución. Sin embargo, con dosis más bajas una mayor proporción del fármaco puede ser

retenido por la saliva.

Nueva alternativa para la industria farmacéutica.

La formulación de un principio activo ya conocido en un comprimido bucodispersable es una

alternativa para la industria farmacéutica que conduce a una importante mejora en el ciclo de vida

de estas sustancias, ya que estas formulaciones pueden suponer un incremento en la duración de las

patentes asociada a nuevas indicaciones terapéuticas. También pueden suponer una ampliación en

la cuota de mercado de ciertos productos debido a las ventajas que presentan, sobre todo el

desarrollo de formulaciones de medicamentos libres de patentes, ya que suponen una novedad

tecnológica y de aceptación del paciente frente al medicamento ya comercializado. (Fernandes &

Espada, 2009)

2.2.9 Limitaciones de los comprimidos bucodispersables.

Una primera limitación para la difusión de los comprimidos bucodispersables en terapéutica es que

la mayoría de los pacientes conocen poco de estas nuevas formas de dosificación y se sorprenden

cuando los comprimidos empiezan a disolverse en su boca. Por ello los farmacéuticos deben

familiarizarse con ellas y educar a los pacientes para así evitar confusiones o malentendidos.

Algunas de las formulaciones comercializadas carecen de la resistencia mecánica común de los

comprimidos tradicionales. Por esta fragilidad pueden requerir ser empaquetados individualmente y

19

no deben almacenarse en acondicionamientos diferentes a los recomendados. Algunas también son

más susceptibles a la degradación por temperatura y humedad. Un exceso de humedad provocaría

una disolución inicial. (Fernandes & Espada, 2009)

Existen ciertos grupos de pacientes que no son los candidatos ideales para este tipo de

formulaciones bucodispersables: aquellas personas con síndrome de Sjögren o con sequedad de

boca o bien pacientes tratados con principios activos anticolinérgicos, ya que la disminución en la

producción de saliva puede afectar a la disgregación de estos comprimidos pudiendo afectar en

último término a la biodisponibilidad. (Robin & Bogner, 2002)

Por último, otro de los principales inconvenientes de las formas bucodispersables es que no

resultan útiles para obtener liberaciones prolongadas o retardadas del principio activo a no ser que

se parta de gránulos o pellets de éste que se recubran con una película que controle la liberación y

que posteriormente sean comprimidos. En este caso, como consecuencia de la disgregación oral del

comprimido quedarían liberados los pellets que serían deglutidos. Así mismo, se debe tener en

cuenta que este tipo de comprimidos resultan difíciles de desarrollar cuando se formulan principios

activos con un marcado sabor desagradable ya que en ciertos casos resulta complicado su

enmascaramiento. (Fernandes & Espada, 2009)

2.2.10 Métodos de manufactura de comprimidos bucodispersables.

Importantes tecnologías patentadas para manufactura de comprimidos bucodispersables.

1. Zydis®.

Zydis® (RP Scherer, Swindon, Reino Unido), utilizando procesos de secado por congelación, es

una de las primeras generaciones de desintegración rápida para formas de dosificación. Hay

aproximadamente 12 productos comercializados Zydis®, incluyendo lorazepam, piroxicam,

loperamida, loratadina, enalapril (DeRoche, 2005). Este sistema de suministro de medicamento

consiste en comprimidos liofilizados que tienen fármaco activo diseñado para desintegrarse

rápidamente en la boca. El liofilizado se hace por liofilización de una suspensión o solución del

fármaco que contiene diversos excipientes tales como polímeros, polisacáridos, conservantes,

ajustadores del pH, sabores, edulcorantes, y colorantes, que se llena a continuación, en ampollas.

La liofilización se produce en las ampollas, que luego se sellan y se empaquetan. Algunas de las

ventajas del sistema de Zydis® incluyen tiempo de desintegración rápida. Algunas de las

desventajas incluyen bajo rendimiento, el alto costo de los bienes, y el enmascaramiento del sabor

limitado.

20

2. OraSolv®, DuraSolv® y PakSolv®.

OraSolv® y DuraSolv®. Los ingredientes contenidos para estas tecnologías incluyen polioles

como cargas disgregantes, que pueden incluir una pareja de efervescencia, aroma, edulcorante y

lubricante. El sabor del fármaco puede ser enmascarado si se requiere, normalmente se utiliza un

proceso de recubrimiento de lecho fluido. El proceso de formación de comprimidos incluye la

compresión directa, y puede acomodar una amplia gama de potencia de menos de 1 mg hasta un

máximo de 500 mg. (Pooja, 2013)

Los comprimidos fabricados con tecnología OraSolv® deben contener un par efervescencia junto

con micropartículas de drogas dentro de una capa rompible. Las tabletas fabricadas se comprimen

con una dureza baja que promueve la desintegración rápida. Deben ser envasados en blísteres de

papel aluminio con forma de cúpula para protección física e impermeabilidad a la humedad. (Pooja,

2013)

La tecnología PakSolv® es un paquete "en forma de cúpula " que impide el movimiento vertical

de la tableta dentro de sus depresiones, debido a que el diámetro de la parte inferior de la cúpula es

demasiado estrecho para acomodar la tableta. PakSolv® también ofrece resistencia a la luz, la

humedad y protección contra niños. (Pooja, 2013)

Los comprimidos fabricados con tecnología DuraSolv® contienen una carga no directamente

compresible y un lubricante. Ellos pueden o no contener efervescencia. Tabletas DuraSolv® se

comprimen en una mayor dureza en comparación con OraSolv® que permite el envasado en

botellas o empujar a través de blíster. (Pooja, 2013)

Ventaja: bajo costo de los productos.

Desventaja: el tiempo de desintegración poco más largo.

3. Lyoc®

Tecnología Lyoc® es propiedad de Cephalon Corporation. CIMA es una filial de Cephalon, y

actualmente gestiona los esfuerzos. Lyoc RD® Esta fue la primera tecnología basada en

liofilización introducido para ODT. El proceso implica la preparación de una solución líquida o

suspensión del fármaco que contiene cargas, agentes espesantes, agentes tensioactivos, agentes

aromatizantes no volátiles, y edulcorantes. Este líquido homogéneo se deposita en las cavidades de

los blíster y se sometió a secado por congelación. Ventaja: en comparación con otras formas de

dosificación liofilizadas incluyen la ausencia de conservantes. (Pooja, 2013)

21

4. Flashtab®

La matriz de comprimido Flashtab® consiste en un agente hinchable (celulosa microcristalina o

almidón modificado) y un súper desintegrante (crospovidona o croscarmelosa). El sistema también

puede contener, dependiendo de la necesidad , un poliol altamente soluble en agua con propiedades

de unión tales como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol o , en lugar del agente hinchable como se ha

mencionado antes. El activo es de sabor enmascarado por recubrimiento directo. Los comprimidos

fabricados utilizando esta tecnología producen tabletas duraderas en la que los excipientes se

granulan primero mediante el proceso de granulación en húmedo o en seco, entonces el fármaco

recubierto se mezcla con los gránulos de excipiente y se comprime en tabletas que pueden ser

manejados y envasados usando equipo de procesamiento convencional. Tabletas para embalaje

blíster pueden soportar la presión utilizada para empujar la pastilla de la película de tapa de la

tarjeta del blíster. Los comprimidos que contienen material higroscópico también pueden ser

empaquetados en blíster, mediante el uso de cloruro de polivinilo o de láminas de alta calidad de

aluminio, que proporcionan un mayor grado de protección contra la humedad que el cloruro de

polivinilo o láminas de polipropileno ordinarias. (Pebley, Jager, & Thompson, 1994)

Otras técnicas de manufactura para comprimidos bucodispersables.

1. Secado por congelación / liofilización

La liofilización y medios de secado a baja temperatura que involucra la eliminación de agua por

sublimación. Comprende drogas en una matriz soluble en agua que después se liofilizó para dar una

estructura altamente porosa. Los comprimidos preparados por liofilización se desintegran

rápidamente en menos de 5 segundos debido a la rápida penetración de saliva en los poros cuando

se coloca en la cavidad oral. La liofilización es útil para fármacos sensibles al calor, es decir,

sustancias termolábiles. Proceso de liofilización normalmente consiste de tres pasos: El material se

congela para ponerla debajo del punto eutéctico. Secado primario para reducir la humedad

alrededor de 4 % w / w de producto seco. El secado secundario para reducir la humedad unida

hasta el volumen final requerido. (Pooja, 2013)

Ventajas: Más rápida disolución que otros productos sólidos disponibles.

Desventajas: El alto costo de los equipos y la falta de resistencia física en blíster.

2. El secado por pulverización

Esta técnica se basa en una matriz de soporte de partículas, que se prepara mediante secado por

pulverización de una composición acuosa que contiene matriz de soporte y otros componentes para

22

formar un polvo altamente poroso y fino. Esto luego se mezcla con ingredientes activos y se

comprime. Las formulaciones se incorporan por gelatinas hidrolizadas y agentes no hidrolizados de

soporte, manitol como agente de carga, glicolato sódico de almidón o croscarmelosa sódica como

disgregante y un material ácido (por ejemplo ácido cítrico) y / o material alcalino (por ejemplo

bicarbonato de sodio) para mejorar la desintegración y como disolución. Tableta comprimida del

polvo secado por pulverización se desintegró en 20 segundos cuando se sumerge en un medio

acuoso. (Pooja, 2013)

Ventajas: Rápida desintegración de tabletas.

3. Moldeo

Los comprimidos preparados por este método son dispersiones sólidas. Los comprimidos

moldeados ofrecen sabor mejorado debido a los azúcares solubles en agua presentes en la matriz de

dispersión. El proceso de moldura es de dos tipos método de disolvente y el método de calor.

Método disolvente implica humedecer la mezcla en polvo con un disolvente hidroalcohólico

seguido de compresión a bajas presiones en placas moldeadas para formar una masa humedecida

(moldeo por compresión). El disolvente se elimina por secado al aire. Los comprimidos fabricados

de esta manera son menos compactos y poseen una estructura porosa que acelera la disolución de

los comprimidos. El proceso de moldeo por calor implica la preparación de una suspensión que

contiene un principio activo, agar y azúcar (por ejemplo, manitol o lactosa) y verter la suspensión

en los pozos de embalaje, solidificar el agar a la temperatura ambiente para formar una jalea y

secado a 30°C al vacío. (Pooja, 2013)

Ventajas: Los comprimidos moldeados se desintegran más rápidamente y ofrecen sabor mejorado

debido a que la matriz de dispersión es en general a partir de azúcares solubles en agua.

Desventajas: Los comprimidos moldeados no poseen gran resistencia mecánica. La erosión y la

rotura se producen durante el manejo y apertura de paquetes o blister.

4. Proceso caramelo de algodón

Este proceso utiliza un mecanismo de giro único para producir un hilo de estructura cristalina

similar al algodón de azúcar. Proceso de caramelo de algodón implica la formación de la matriz de

polisacáridos o sacáridos. La matriz formada está parcialmente recristalizada para mejorar la

propiedad de flujo y compresibilidad. Esta matriz llamada de algodón de azúcar se muele y se

mezcla con los ingredientes activos y excipientes y posteriormente se comprime a tabletas de

desintegración oral. Este proceso puede acomodar dosis de drogas más grandes y ofrece una mejor

23

resistencia mecánica. Sin embargo, la temperatura alta que implica el proceso limita el uso de este

método.

5. Compresión directa.

La compresión directa es la técnica utilizada en la presente investigación y representa la técnica de

fabricación simple de bajo costo y eficaz. Esta técnica puede aplicarse ahora a:

a) Superdesintegrantes:

En muchas tecnologías de tableta de desintegración oral basado en la compresión directa, la adición

de superdesintegrantes afecta principalmente a la velocidad de desintegración y por lo tanto la

disolución. La presencia de otros ingredientes de la formulación tales como excipientes solubles en

agua y agentes efervescentes acelera aún más el proceso de desintegración. El éxito de la tableta de

disolución rápida, se consigue mediante el uso de los superdesintegrantes.

Figura 3 Mecanismo básico de los superdesintegrantes.

Fuente: (Pooja, 2013)

Mecanismos de los superdesintegrantes

Hay cuatro mecanismos principales para la desintegración del comprimido:

1) Hinchazón: Aunque no todos los desintegrantes eficaces se hinchan en contacto con agua, se

cree que el hinchamiento es un mecanismo en el que ciertos agentes desintegrantes (tales como

almidón) imparten el efecto de desintegración, por hinchazón en contacto con el agua, la

adherencia de otros ingredientes en una tableta se supera causando que la tableta se desintegre.

24

Figura 4 Mecanismo de superdisgregantes por la hinchazón.


2) La porosidad y la acción capilar (mecha): Tabletas en medio acuoso conduce a la penetración del

medio en la tableta y por lo tanto la sustitución del aire adsorbido, que resulta en debilitamiento del

enlace intermolecular y el partimiento de la tableta en partículas finas.

Figura 5 Mecanismo de superdisgregantes por porosidad y la acción capilar.


3) Debido a la fuerzas de repulsión de la partícula: Las fuerzas de repulsión eléctrica de las

partículas responsables de la desintegración.

Figura 6 Mecanismo de superdisgregantes debido a fuerzas repulsivas de las partículas.


25

4) Debido a la deformación: Durante la compresión de la tableta, la partícula desintegrada

comienza a deformarse en contacto con una solución acuosa. Ejemplo (en tamaño.): almidón.

Figura 7 Mecanismo de superdesintegrante debido a la deformación.


b) Excipientes a base de azúcar:

Este es otro enfoque para la fabricación de comprimidos bucodispersables por compresión directa.

El uso de excipientes a base de azúcar, especialmente agentes como dextrosa, fructosa, lactilol,

maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, almidón hidrolizado, polidextrosa y el xilitol, que muestran alta

solubilidad acuosa y dulzura, por lo tanto imparten la propiedad de enmascaramiento del sabor y

una agradable sensación en la boca de voluminosidad. (Pooja, 2013)

Ventajas-: Es rentable debido al bajo coste de fabricación, equipos convencionales y el número

limitado de pasos de procesamiento.

Desventajas-: Las diferencias en el tamaño de las partículas y la densidad aparente b / w de la droga

y diluyentes pueden conducir a la estratificación de la granulación. Dosis grande puede presentar

un problema si no es fácilmente compresible por sí mismo.

2.2.11 Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs)

Los Antiinflamatorios No Esteroidales también conocidos como AINEs, se encuentran entre el

grupo de fármacos más ampliamente utilizados a nivel mundial. Los AINEs son inhibidores de la

Ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas.

(Parker, 2006)

Los AINEs producen una modulación del proceso de inflamación, inhibiendo la biosíntesis y

liberación de algunos mediadores responsables de la inflamación. (Samaniego, 2014)

26

Los AINEs elevan el umbral de sensación dolorosa, siendo eficaces para aliviar el dolor de

mediana intensidad.

Los AINEs producen alivio sintomático del dolor y la inflamación en:

- Artropatías crónicas como artrosis y la artritis reumatoide, no detienen el curso de la enfermedad.

- En tipos de inflamación más aguda tales como lesiones, fracturas o esguinces.

- En dolores producidos por cefaleas y migraña.

- En dolor postoperatorio, odontológico y menstrual. (Rang, 2008)

Clasificación de los AINEs

De acuerdo a los grupos que les caracteriza, los AINEs se clasifican:

Tabla 8 Clasificación de los AINEs.

Grupo Farmacológico Principio Activo

Derivados del ácido

acetilsalicilico (salicilatos)

Aspirina,

mesalamina

Para-aminofenoles Acetaminofen

Ácido acético indol Indometacina,

Etodolaco,

Acemetacina

Ácido heteroarilacético Tolmetin, Diclofenaco,

Ketorolaco,

Aceclofenaco

Ácido arilpropionico Ibuprofeno,

Naproxeno,

Ketoprofeno,

Fenoprofeno

Fenamatos (ácido antranílico) Ácido fenamico,

Etofenamato

Ácido enólico (oxicam) Piroxicam,

Tenoxicam

Meloxicam

Pirazolidinediones

(pirazolonas)

Fenilbutazona,

Dipirona,

Metamizol

Alcalonas Nabumetona

Sulfonanilida Nimesulida

Furanonas Rofecoxib,

Mebecoxib

Celecoxib

Fuente: (Goodman & Gilman, 2006)

27

2.2.12 Meloxicam

Estructura y Propiedades Fisicoquímicas

Figura 8 Estructura Química de Meloxicam.


Químicamente el Meloxicam se deriva de los ácidos enólicos

Tabla 9 Características Físico Químicas de Meloxicam.

Fórmula Molecular C14H13N3O4S2

CAS 71125-38-7

Nombre Químico 4-hridroxi-2-metil-N(5-metil,1,3-tiazol-

2il)2h-1,2-benzotiazin-3-carboxamida-

1,1-dioxido

Masa Molar 351,403 g/mol

Aspecto Polvo cristalino

Color Verde claro

Olor Inodoro

Sabor Amargo

Soluble en Metanol

Insoluble en Cloroformo, Tetracloruro de carbono


Farmacocinética y Farmacodinamia.

Farmacodinamia: Meloxicam es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), derivado de la

benzotiazinacarboxamida, que proviene del ácido enólico. Aunque su mecanismo de acción exacto

aún no es precisado por completo.

Farmacocinética: Se absorbe completamente, alcanzando una concentración máxima plasmática en

2-4 horas. Los antiácidos y alimentos no modifican la rapidez, ni la magnitud de su absorción.

Sufre una importante recirculación enterohepática, lo que le da una semivida prolongada (50 horas

aproximadamente, aunque varía mucho de persona a persona).

28

Se une de manera extensa a las proteínas plasmáticas (99 %) y se distribuye al líquido sinovial,

donde alcanza el 50 % de la concentración plasmática, aproximadamente (aunque después de 7-12

días, las concentraciones son aproximadamente iguales en plasma y líquido sinovial). La principal

transformación metabólica es la hidroxilación, mediada por citocromo P-450, y la glucuronidación,

de forma que sólo el 5-10 % se excreta por orina y heces sin metabolizar.

Mecanismo de Acción.

Específicamente, inhibe la síntesis de prostaglandinas con una potencia mayor en el sitio de la

inflamación y no sobre la mucosa gástrica o los riñones. Este efecto se debe a su mecanismo de

acción específico, mediante la inhibición preferencial de la COX-2 en relación con la COX-1. La

acción farmacológica primaria del Meloxicam es la inhibición de manera preferencial de la

ciclooxigenasa-2 (COX-2), la cual inhibe a su vez la producción de prostaglandinas (especialmente

la prostaglandina PGE2) al igual que otros mediadores del proceso inflamatorio, a través de la

cascada del ácido araquidónico.

Figura 9 Mecanismo de acción Meloxicam.

Adaptado de: (Goodman & Gilman, 2006)

Indicaciones y Posología

De acuerdo al Registro Terapéutico del Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos, Meloxicam

está indicado como antiinflamatorio, analgésico y antirreumático. Se utiliza en:

29

o Tratamiento de la osteoartritis:

Administración oral:

Adultos: Inicialmente, 7.5—15 mg una vez al día. Las dosis mínimas efectivas deben ser

individualizadas. La máxima dosis recomendada es de 15 mg/día. Con las dosis de 30 mg/día

aumenta de forma significativa el riesgo de reacciones adversas.

Ancianos: iniciar el tratamiento con 7.5 mg/día.

Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del meloxicam no han sido establecidas.

(Medimecum, 2005)

o Tratamiento de la artritis reumática:


Adultos: se han utilizado dosis de 7.5 y 15 mg una vez al día en estudios clínicos comparativos con

el naproxen. Sin embargo, no se ha determinado la dosis óptima en los pacientes con artritis

reumática. La dosis de 7.5 mg/día de meloxicam, es comparable a la dosis de 750 mg/día de

naproxen en lo que se refiere a la eficacia, con menos efectos adversos para el tracto digestivo. En

algunos estudios, las dosis de 15 mg/día se han mostrado más eficaces que las de 7.5 mg/día en lo

que se refiere al entumecimiento matinal y la fuerza de prensión.

Ancianos: se recomienda iniciar el tratamiento con las menores dosis posibles.

Adolescentes y niños entre 2 y 12 años: se han utilizado dosis de 0.125 mg/kg y 0.25 mg/kg al día

en pacientes con artritis juvenil. El meloxicam mostró una eficacia y una tolerancia comparables a

las del naproxeno. (Medimecum, 2005)

o Tratamiento a corto plazo del dolor ligero o moderado (en particular en casos de

lumbalgia)


Adultos: se han utilizado dosis de 15 mg/día durante 7 días.

Ancianos: se recomienda iniciar el tratamiento con las menores dosis posibles.

Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del meloxicam no han sido establecidas.

Dosis máximas recomendadas:

30

Adultos: 15 mg/día.

Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del meloxicam no han sido establecidas. Se

han administrado dosis de 0.125 y 0.250 mg/kg/día en el tratamiento de la artritis juvenil.

Insuficiencia hepática: no son necesarios reajustes en las dosis. Sin embargo, en los

pacientes con grave insuficiencia hepática no se recomienda la administración de

Meloxicam.

Insuficiencia renal: no son necesarios reajustes en las dosis. Sin embargo, no se recomienda

la administración de meloxicam cuando la depuración renal es < 15 mL/min. El meloxicam

no es dializable. (Medimecum, 2005)

Contraindicaciones

Está contraindicado en personas con hipersensibilidad a Meloxicam o a cualquier AINEs. No se

debe administrar a niños menores de 5 años, a pacientes con enfermedades cardiacas, personas que

presenten hipertensión arterial, personas en tratamiento con anticoagulantes o con enfermedad

ácido péptica activa.

El meloxicam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque el meloxicam

no alteró la fertilidad en las ratas en dosis entre 2.5 y 5 veces la dosis humana, se observó un

aumento de la letalidad en los embriones cuando el fármaco fue administrado a las hembras

gestantes, en particular durante el periodo de organogénesis. No se han realizado estudios

controlados en el embarazo humano, de manera que este fármaco sólo será utilizado si el beneficio

potencial para la madre justifica el riesgo para el feto. En particular debe evitarse su uso durante el

tercer trimestre del embarazo para evitar un cierre defectuoso del ductus arteriosus.

El meloxicam se excreta en la leche de los animales de laboratorio, desconociéndose si también lo

hace en el ser humano. Debido a las potenciales reacciones adversas que el fármaco podría

ocasionar al lactante no se recomienda su uso durante la lactancia, debiéndose buscar alternativas a

la misma (discontinuación del fármaco o lactancia artificial. (Medimecum, 2005)

Reacciones Adversas

o A nivel del sistema gastrointestinal, se presenta gastritis, úlceras, diarrea, náuseas, dolor

abdominal.

o En el aparato renal retención de sodio y agua; edema, en sujetos con nefropatía, cirrosis.

Puede producir insuficiencia renal reversible.

31

o Sistema Nervioso Central, se identifica cefalea, vértigo. Somnolencia, mareo, sudoración,

fatiga, depresión, confusión.

o En el sistema hematológico, el tiempo de sangrado se prolonga; anemia hemolítica,

aplásica y agranulocitosis.

o En la piel se encontraron eritema, prurito, erupciones cutáneas más frecuentes en niños. En

el embarazo puede producir ictericia neonatal. (Medimecum, 2005)

Interacciones

Se desconocen los efectos potenciales de los inductores o inhibidores del sistema enzimático del

citocromo P450 sobre el metabolismo del meloxicam.

Se han descrito las siguientes interacciones del meloxicam con otros fármacos:

o Inhibidores de la ECA: los anti-inflamatorios no esteroidales incluyendo el meloxicam,

pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima de conversión de

la angiotensina, pudiendo ocasionar un descontrol de la hipertensión

o Aspirina: la administración de 1 g de aspirina dos veces al día a voluntarios sanos aumentó

ligeramente la AUC (10 %) y las Cmáx (24 %) del meloxicam. Se desconoce la

significancia clínica de esta interacción. Sin embargo, la administración concomitante de

meloxicam y aspirina (u otros anti-inflamatorios no esteroidales) no es recomendable

debido a que los efectos secundarios podrían ser aditivos.

o Colestiramina: la administración de colestiramina durante 4 días antes de iniciar un

tratamiento con meloxicam aumenta el aclaramiento de este último en un 50 % con una

reducción paralela de la semivida de eliminación. Se ha sugerido que esta interacción

podría ser útil en casos de sobredosis de meloxicam.

o Cimetidina: a pesar de ser la cimetidina un conocido inhibidor de los sistemas enzimáticos

CYP2C9 y CYP2D6 su administración en dosis de 200 mg cuatro veces al día no afectó la

farmacocinética de una dosis de 30 mg de meloxicam.

o Digoxina: la administración de 15 mg de meloxicam/día no afectó las concentraciones

plasmáticas de digoxina. Tampoco se ha comprobado ninguna interacción entre el

meloxicam y la digoxina en lo que se refiere a su unión a las proteínas del plasma.

32

o Furosemida: los anti-inflamatorios no esteroidales, incluyendo el meloxicam, pueden

reducir los efectos natriuréticos de la furosemida y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto

se debe a los efectos inhibidores de los AINES sobre las prostaglandinas renales. Aunque

en los estudios realizados no se han observado interacciones entre la furosemida y el

meloxicam, se recomienda vigilar la función renal si el meloxicam se administra

concomitantemente con diuréticos.

o Litio: la administración de meloxicam induce una elevación de los niveles plasmáticos de

litio y una reducción de su aclaramiento renal. Este efecto es atribuido a los efectos del

meloxicam sobre las prostaglandinas renales. Se recomienda monitorizar los niveles

plasmáticos de litio si se administra concomitantemente el meloxicam.

o Metotrexato: no se ha comprobado ningún tipo de interacción entre el metotrexato y el

meloxicam, si bien otros AINES reducen el aclaramiento del primero con el

correspondiente riesgo de toxicidad.

o Warfarina: la administración concomitante de meloxicam y warfarina puede aumentar el

riesgo de sangrado en pacientes que están usando anticoagulantes. Se ha comprobado

ocasionalmente un aumento del Razón Normalizada Internacional (INR) en algunos sujetos

tratados con warfarina y meloxicam, aunque en la mayoría de los casos, no se han

observado interacciones de tipo farmacocinético o farmacodinámico. Se recomienda tomar

precauciones en los pacientes que usan anticoagulantes debido a que el meloxicam

aumenta el riesgo de sangrado. Se recomienda la monitorización del INR cuando se

introduce la nueva medicación.

o Otros fármacos gastroirritantes: el tratamiento con meloxicam en pacientes que consumen

alcohol o reciben corticosteroides u otros AINES debe ser cuidadosamente vigilado. Puede

producirse un efecto aditivo de las reacciones adversas sobre el tracto digestivo. Aunque no

se ha evaluado específicamente la interacción entre meloxicam y alendronato, en un

estudio retrospectivo, los pacientes tratados con ambos fármacos mostraron un aumento del

70 % en el riesgo de experimentar una hemorragia gástrica.

o El meloxicam, al igual que otros fármacos antiinflamatorios, posee una cierta actividad

antipirética y analgésica que puede enmascarar los síntomas de una infección, en particular

en pacientes inmunodeprimidos. (Medimecum, 2005)

33

Sobredosificación

Los síntomas de sobredosis corresponden a una intensificación de los efectos adversos, tales como:

somnolencia, náuseas severas, dolor de cabeza, confusión. (Medimecum, 2005)

Condiciones de Almacenamiento

El medicamento debe conservarse a temperatura ambiente, no más de 30ºC, en un lugar seco.

(Medimecum, 2005)

2.2.13 Estudios de estabilidad

Introducción.

Los estudios de estabilidad permiten conocer la capacidad que tiene un medicamento para

conservar a lo largo del tiempo la integridad de sus propiedades físicas, químicas y biológicas

necesarias para ejercer en el organismo el efecto para el cual ha sido diseñado.

Objetivo.

El propósito de cualquier estudio de estabilidad es dar evidencias de cómo la calidad de un

principio activo o de un medicamento varia a lo largo del tiempo, bajo la influencia de factores

ambientales, como, por ejemplo, temperatura, humedad y luz. El inducir y cuantificar cambios en

la calidad de un principio activo o medicamentos bajo determinadas condiciones de

almacenamiento puede tener diferentes fines u objetivos, según los cuales se pueden diferenciar los

diferentes tipos de estudios de estabilidad como se indican en la tabla 10.

Tabla 10 Tabla de estabilidad para medicamentos.

Estudio Objetivos

A largo plazo Establecer el periodo de validez.

Fijar las condiciones de conservación que han de figurar en el etiquetado del

acondicionamiento.

Acelerado

Intermedio

Evaluar el efecto sobre el medicamento de estancias en condiciones distintas de

las condiciones de conservación puestas en el etiquetado (por ejemplo durante la

distribución).

Apoyar extrapolaciones sobre la estabilidad del medicamento en estudios a

largo plazo.

Forzado Evaluar el efecto de condiciones drásticas sobre el medicamento. Tales estudios

incluyen el de fotolabilidad y ensayos específicos sobre algunos productos

como cremas, emulsiones…

En uso Proveer información sobre la preparación, las condiciones de conservación, y el

periodo de uso de un producto de preparación extemporánea una vez

reconstituido. Esta información se ha de incluir en el etiquetado de

acondicionamiento.

34

2.2.14 Inestabilidad de los medicamentos

La inestabilidad de un medicamento se produce cuando se alteran las propiedades físicas, químicas

y microbiológicas.

a) Física

El conocimiento de la estabilidad física de una fórmula es muy importante por tres razones

primordiales.

o Un producto farmacéutico tiene que presentar un aspecto fresco, elegante y profesional todo el

tiempo que permanezca en los estantes. Toda alteración del aspecto físico, como pérdida del

color o turbiedad, puede hacer que el paciente o el consumidor pierda su confianza en el

producto.

o Algunos productos se expenden en recipientes de dosis múltiples, hay que asegurar la

uniformidad del contenido del componente activo en función del tiempo. La solución turbia o

una emulsión cortada puede acarrear un patrón posológico distinto.

o El paciente debe recibir el componente activo durante toda la vida de almacenamiento prevista

para el preparado. Toda alteración del sistema físico puede hacer que el medicamento pierda su

disponibilidad para el paciente.

b) Química

Las causas químicas del deterioro de las drogas han sido clasificadas como incompatibilidad,

oxidación, reducción, hidrólisis, racemización, descarboxilación, reacciones fotoquímicas, entre

otras. (Miranda, 2009)

c) Microbiológica

Los microorganismos (bacterias, hongos, levaduras) pueden producir aumento de toxicidad e

intolerancia, así como inestabilidad física y química en los medicamentos. (Miranda, 2009)

d) Terapéutica.

Se le ha definido como una interacción farmacológica indeseable entre dos o más componentes que

conduce a: 1) Potenciación de los efectos terapéuticos de los componentes, 2) Destrucción de uno o

más componentes y 3) Ocurrencia de una manifestación tóxica en el consumidor. (Hernández G. ,

2010)

35

Factores que producen inestabilidad.

Existen tres tipos de factores que pueden alterar la homogeneidad de las formas farmacéuticas:

a) Factores físicos.

o Temperatura: El aumento de temperatura produce frecuentemente un marcado aumento de la

velocidad de reacción; para reacciones en solución, una generalización útil es que la velocidad

se duplica por un aumento de 10ºC en la temperatura. Muchos fármacos son estables si se

guardan en una atmósfera anhidra a temperatura ambiente. (Helman, 1981)

o pH: La velocidad de degradación en muchas drogas está estrechamente ligada al pH; quizás sea

el factor más importante a tener en cuenta para asegurar la máxima estabilidad. Determinadas

drogas pueden ser estables a un pH dado, pero en contacto con otras de diferente pH pueden

descomponerse. (Helman, 1981)

o Humedad: Es una de las causas más frecuentes de alteración de medicamentos, especialmente

de formas sólidas. Ha sido considerada como un factor que favorece el desarrollo microbiano

en muchas formas farmacéuticas y principios activos, sobre todo cuando se combina con una

temperatura elevada como ocurre en determinados países tropicales. (Franquesa, 1985)

La influencia de la humedad sobre la velocidad de la reacción depende directamente de la

temperatura, la cual acelera en la gran mayoría de los casos, todas las reacciones provocadas

por aquella. (Franquesa, 1985)

o Radiación: La reacción fotoquímica es una fuente de degradación muy importante, no solo en

el tiempo de almacenaje, sino también en el proceso de elaboración. Se considera la luz

natural y artificial como única fuente de radiación ultravioleta y visible. La actividad

fotoquímica de las radiaciones disminuye al aumentar la longitud de onda, de modo que el

recipiente puede ser un protector bastante eficaz contra este tipo de deterioro (Franquesa,

1985)

o Transporte: En el proceso de transportación, el medicamento está sujeto a continuos cambios

de temperatura y humedad, así como riesgos de rotura o golpes en el envase.

o Envase: Los materiales de envase deben ser seleccionados adecuadamente. El propósito de los

envases es proteger el producto desde que es elaborado hasta que se consume; sin embargo en

pocas ocasiones se producen interacciones de las drogas con el envase.

36

b) Factores químicos.

o Solvólisis: Tipo de degradación que involucra la descomposición del principio activo por una

reacción con el solvente presente. En muchos casos el solvente es agua, pero pueden estar

presentes cosolventes como el alcohol etílico o el propilén glicol. Estos solventes actúan como

agentes nucleofílicos atacando centros electropositivos en la molécula del fármaco.

Las reacciones comunes de solvólisis incluyen compuestos carbonílicos inestables como los

ésteres, lactonas y lactamas. Las velocidades de reacción son muy variadas dependiendo del

grupo funcional y complejidad de la molécula, en donde los grupos sustituyentes pueden

causar efectos estéricos, resonancia inductiva y formación de puentes de hidrógeno.

La reacción de inestabilidad más frecuente se da con los ésteres, sobre todo cuando están

presentes grupos con propiedades ácido-base, como -NH2, -OH, -COOH. En la tabla 11 se

presenta los principales grupos funcionales sujetos a hidrólisis. (Semarnat, 2007)

Tabla 11 Algunos grupos funcionales sujetos a hidrólisis.

GRUPO

FUNCIONAL

FÓRMULA

CONDENSADA

EJEMPLOS

Ésteres RCOOR'

ROPO3MX

ROS03MX

RON02

Aspirina, alcaloides

Fosfato sódico de

dexametasona

Sulfato de estrona

Nitroglicerina

Lactonas

Pilocarpina

Espironolactona

Amidas RCONR´2 Tiacinamida

Cloramfenicol

Lactamas

Penicilinas

Cefalosporinas

Oximas R2C=NOR Oximas esteroidales

Imidas

Glutemida

Etosuccimida

Malonil ureas

Barbitúricos

Fuente: Modern Pharmaceutics. Banker y Rhodes, 1990.

37

o Oxidación: Las reacciones de oxidación son algunas de las vías importantes para producir

inestabilidad en los fármacos. Generalmente el oxígeno atmosférico es el responsable de estas

reacciones conocidas como autoxidación. Los mecanismos de reacción son por lo general

complejos, como se muestran en la tabla 12, involucrando reacciones de iniciación,

propagación, descomposición y terminación de los radicales libres.

Los productos de oxidación están electrónicamente más conjugados, por lo que los cambios en

las apariencias, como el color y forma de la dosificación, son un indicio de la degradación de

medicamentos. La tabla 13 presenta algunos de los grupos funcionales que presentan los

fármacos y que pueden estar sujetos a autoxidación. (Semarnat, 2007)

Tabla 12 Mecanismo de las reacciones de oxidación.

ETAPA REACCIÓN

Iniciación RH R · + H ·

Propagación R· + O2 ROO· ROO · + RH R· + ROOH

Descomposición ROOH RO· + OH · (también R · , ROO·

,etcétera)

Terminación ROO · + X Compuestos estables

Tabla 13 Algunos grupos funcionales sujetos a autoxidación.

GRUPO

FUNCIONAL

FORMULA

CONDENSADA

EJEMPLOS

Fenoles

Fenoles en esteroides

(estradiol)

Catecoles

Catecolaminas (dopaminas,

isoproterenol)

Éteres R - O - R' Éter dietílico

Tioles RCH2SH Dimecaprol

Tioéteres R - S - R' Fenotiazinas (cloropromazina)

Ácidos

carboxílicos

RCOOH Ácidos grasos

Nitritos RNO2 Amilo nitritos

Aldehídos RCHO Paraldehído

Fuente: Modern Pharmaceutics. Banker y Rhodes, 1990.

38

o Fotólisis: La luz normal del sol o la de iluminación de interiores puede ser responsable de la

degradación de algunas moléculas de fármacos. Estas son reacciones que se asocian

comúnmente a las de oxidación, ya que la luz se considera el iniciador, aunque las reacciones

de fotólisis no se restringen sólo a las de oxidación. Los esteroides son los compuestos que

presentan reacciones de fotoinducción en forma más común. (Semarnat, 2007)

o Deshidratación: La eliminación de una molécula de agua de la estructura molecular, incluye

agua de cristalización que puede afectar las velocidades de absorción de las formas dosificadas.

(Semarnat, 2007)

o Racemización: Los cambios en la actividad óptica de una droga pueden resultar en un

decremento de su actividad biológica. Los mecanismos de reacción involucran, aparentemente,

un ion carbonilo intermediario que se estabiliza electrónicamente por el grupo sustituyente

adjunto. (Semarnat, 2007)

o Incompatibilidades: Las interacciones químicas se dan frecuentemente entre dos o más

componentes de los medicamentos en la misma forma dosificada o entre los ingredientes

activos y un coadyuvante farmacéutico. Muchas de estas incompatibilidades entre compuestos

tienen relación con el grupo funcional amino. Un ejemplo notable de la incompatibilidad

droga-droga se da entre los antibióticos aminoglucósidos, como la kanamicina y la gentamicina

con penicilina en mezcla, reduciéndose la vida útil a 24 h. (Semarnat, 2007)

c) Factores Microbiológicos.

Cada vez que se haga un estudio de conservación se debe tener en cuenta los problemas que crean

los microorganismos, más aún en un medio húmedo. Pueden alterar el medio líquido produciendo

por ejemplo opacidad o turbidez y hasta floculación y por sus sistemas enzimáticos, hidrólisis de

compuestos con función éster, oxidaciones y reducciones. La esterilización y el agregado de

conservadores para eliminarlos también pueden constituirse en causa de inestabilidad porque

pueden interactuar con algún componente de la formulación. (Helman, 1981)

2.2.15 Pruebas para determinar la estabilidad.

Pruebas de estabilidad natural

Cuando se realizan este tipo de pruebas se somete las muestras a condiciones normales de

almacenamiento, pero tratando de evitar variaciones ambientales excesivas y se va determinando

en forma periódica la degradación del principio activo.

39

Con este tipo de pruebas se obtienen resultados mucho más confiables siendo esto una gran ventaja,

pero por otra parte el tiempo que se requiere para este estudio es mayor y esto representa una

desventaja para este procedimiento. (Avendaño, 2001)

Pruebas de estabilidad acelerada

Desde 1950, aproximadamente, se vienen realizando ensayos acelerados de estabilidad,

especialmente los basados en el efecto de sobrecarga térmica. Se han utilizado provechosamente

con este fin las leyes de la cinética de las reacciones, se han estudiado además los procesos de

degradación a temperaturas mayores que la temperatura ambiente y se han extrapolado luego a las

temperaturas habituales de conservación. En el usual ensayo forzado bajo condiciones isotérmicas,

el medicamento se conserva a temperaturas elevadas pero constantes durante el tiempo que dura

cada ensayo, y a intervalos adecuados de tiempo se determina la concentración de los productos de

degradación o alternativamente el contenido de sustancias activas. (Voigt, 1982)

Cuando se van a realizar pruebas aceleradas se deberá tener en cuenta la zona climática en donde se

va a llevar a cabo el estudio de estabilidad, para esto se han determinado las diferentes zonas

climáticas, y las condiciones de conservación de los productos para dicha prueba. (Avendaño,

2001). Como se indica en la tabla 14.

Tabla 14 Zonas climáticas y condiciones de conservación

Zona climática Tipo de clima Condiciones de conservación

I Clima Templado 21ºC / 45 % HR

II Clima subtropical y mediterráneo 25ºC / 60 % HR

III El clima caliente y seco 30ºC / 35 % HR

IVa El clima caliente y húmedo 30ºC / 65 % HR

IVb El clima caliente y muy húmedo 30ºC / 75 % HR

Fuente: (WHO, 2015)

2.2.16 Cinética química.

La degradación de un principio activo implica la existencia de una o más reacciones químicas cuya

velocidad, determinante del tiempo de vida aquel, puede medirse valorando el principio activo a

través del tiempo o calcularse mediante los procedimientos de la Cinética Química. Por ello el

estudio de la Cinética Química es fundamental, no solo para el conocimiento de la estabilidad sino

también para intentar la estabilización de medicamentos. (Franquesa, 1985)

40

Efecto de la temperatura sobre la velocidad de reacción.

La determinación experimental a la temperatura ambiente, de la velocidad específica de la reacción

causante de la degradación de un principio activo en una fórmula farmacéutica requeriría de un

periodo apreciable de tiempo, pues es necesario observar un porcentaje de degradación apreciable

para obtener una precisión aceptable. Para acortar el tiempo de estudio se recurre no a determinar

experimentalmente la velocidad a la temperatura ambiente, sino a calcularla a partir de las

correspondientes velocidades obtenidas a temperaturas elevadas en un corto periodo de tiempo.

(Franquesa, 1985)

En efecto, el aumento de la temperatura eleva la velocidad de una reacción química; en los

procesos homogéneos la velocidad específica aumenta aproximadamente del doble al triple por

cada 10ºC de elevación de temperatura. Esta relación se expresa a veces en forma del denominado

coeficiente de temperatura: (Q):

En la que:

kt es la velocidad específica de la temperatura

kt + 10 es la velocidad específica a 10ºC más. (Franquesa, 1985)

Orden de reacción y molecularidad

Para que se produzca una reacción química es necesario que las moléculas que intervienen en el

proceso entren en colisión con energía suficiente. El número de moléculas o átomos reaccionantes

define la molecularidad del proceso; el número de moléculas cuyas concentraciones determinan la

velocidad de éste, se designa por orden de reacción. (Franquesa, 1985)

41

Tabla 15 Órdenes de Reacción

Fuente: (Rodríguez, 2014)

2.2.17 Método de Arrhenius

Este método se utiliza con la finalidad de establecer el periodo de vida útil de un producto que en

este caso será un medicamento, se basa en que dentro de una reacción química, solo las moléculas

que tienen energía en exceso sobre un determinado nivel de energía conocido como energía de

activación, son las que intervienen en la reacción. Este es un método exacto que me permite saber

con alto grado de exactitud cuál es tiempo de vida útil del producto que está en estudio. La

ecuación de Arrhenius es:

K= A. e-E/RT

O en su forma logarítmica:

Dónde:

K = Constante de velocidad (dependiente de la temperatura)

A = Frecuencia de colisión molecular

E = Entalpía o energía de activación (J/mol)

R = Constante de los gases (8,3143 J·K-1·mol-1)

T = Temperatura absoluta (ºK)

42

Los parámetros mencionados se obtienen al graficar la constante de velocidad de degradación

versus el inverso de la temperatura, como se observa en la figura: (Avendaño, 2001)

Curva lnK vs 1/T x 1000

Figura 10 Ecuación de Arrhenius

Fuente: (Avendaño, 2001)

43

CAPÍTULO III

METODOLOGÍA

3.1 Tipo de Investigación

La investigación del presente trabajo es de tipo bibliográfica, exploratoria, siguiendo un modelo

experimental cuantitativo que permite examinar los datos de manera numérica, especialmente en el

campo de la estadística.

Para tal efecto se realizó el estudio de una producción piloto que consta de 2 lotes de 300

comprimidos bucodispersables de Meloxicam cada uno (cada lote manufacturado con diferentes

desintegrantes), elaborados en la Planta Piloto de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de

Ciencias Químicas, el estudio se realizó durante un periodo de tres meses.

3.2 Población y Muestra

La población está constituida por dos lotes de 300 comprimidos bucodispersables de meloxicam,

cada lote utilizando un desintegrante diferente.

Las muestras se designarán al azar para realizar los controles organolépticos, físicos, químicos y

microbiológicos dentro de los tiempos estimados.

3.3 Diseño Experimental

El proyecto consta de una etapa bibliográfica y tres etapas experimentales

Etapa Bibliográfica:

Búsqueda bibliográfica tanto del producto que se va a desarrollar como también de las bases

teóricas del estudio.

Etapa experimental:

La primera: destinada a la formulación de los comprimidos bucodispersables de meloxicam para

lo cual se realizarán los lotes pilotos necesarios a fin de obtener una formulación definitiva que

cumpla todos los parámetros.

Cada comprimido contiene:

Meloxicam…………… 15 mg

44

Excipientes…………… c.s.

Tabla 16 Formulación utilizando Almidón Glicolato de Sodio como desintegrante

Fórmula Unitaria Fórmula de Manufactura

Meloxicam 15.09 mg Meloxicam 4.53 g

Almidón glicolato de sodio

15 %

30 mg Almidón glicolato de sodio

15 %

9 g

Almidón de maíz 5 % 10 mg Almidón de maíz 5 % 3 g

Estearato de Magnesio 1 % 2 mg Estearato de Magnesio 1 % 0.6 g

Talco 4 % 8 mg Talco 4 % 2.4 g

Sacarina 0.3 % 0.6 mg Sacarina 0.3 % 0.18 g

Manitol 134.31 mg Manitol 40.29 g

200 mg 60 g

Elaborado por: Mauricio Estrella E.

Tabla 17 Formulación utilizando Croscarmelosa como desintegrante

Fórmula Unitaria Fórmula de Manufactura

Meloxicam 15.09 mg Meloxicam 4.53 g

Croscarmelosa 15 % 30 mg Croscarmelosa 15 % 9 g

Almidón de maíz 5 % 10 mg Almidón de maíz 5 % 3 g

Estearato de Magnesio 1 % 2 mg Estearato de Magnesio 1 % 0.6 g

Talco 4 % 8 mg Talco 4 % 2.4 g

Sacarina 0.3 % 0.6 mg Sacarina 0.3 % 0.18 g

Manitol 134.31 mg Manitol 40.29 g

200 mg 60 g


Segunda etapa: destinada a la realización de los ensayos de calidad en las muestras elaboradas

según especificaciones de la USP.

o Organolépticos

o Físicos

o Químicos

o Microbiológicos

Tercera etapa: en la que se realizará el estudio de estabilidad acelerada de cada lote de los

comprimidos bucodispersables a fin de establecer el período de vida útil del producto.

3.4 Variables

45

Independientes

Comprimidos bucodispersables de meloxicam elaborados con Croscarmelosa (Ac-

Di-Sol) y Almidón glicolato de sodio (Primojel) como agentes desintegrantes.

Tiempo

Dependientes

Dureza

Friabilidad

Desintegración

Contenido de principio activo

3.5 Diseño completamente al azar

El modelo estadístico a seguir será el Diseño Completamente al Azar (DCA) con arreglo factorial

3x2, debido a que las unidades experimentales como el ambiente físico en el que se llevará a cabo

el experimento son homogéneas y uniformes, lo cual representaría un ambiente controlado y un

material experimental estable. Posteriormente se realizará un Análisis de Varianza y la prueba de

significancia de Tukey al 5 %.

Tabla 18 Decodificación de variables

Símbolo Decodificación

R Repetición

M Media

L Lote

L1 Lote de comprimidos bucodispersables con

Almidón glicolato de sodio utilizado como

desintegrante

L2 Lote de comprimidos bucodispersables con

Croscarmelosa sódica utilizado como desintegrante

D Dureza

Ds Desintegración

CP Concentración de principio activo

F Friabilidad

E Estabilidad

T1 Temperatura a 20°C




Dureza (D)

El diseño estadístico para determinar la influencia del desintegrante en la dureza de los

comprimidos bucodispersables consta de 3 repeticiones para cada lote

46

Tabla 19 Influencia del desintegrante en la dureza

Lote Repeticiones Media

R1 R2 R3 M

L1 D L1R1 DL1R2 DL1R3 DL1M

L2 D L2R1 DL2R2 DL2R3 DL2M


Desintegración (Ds)

El diseño estadístico para determinar la influencia del desintegrante en la desintegración de los

comprimidos bucodispersables consta de 3 repeticiones para cada lote.

Tabla 20 Influencia del desintegrante en la desintegración


R1 R2 R3 M

L1 DsL1R1 DsL1R2 DsL1R3 DsL1M

L2 DsL2R1 DsL2R2 DsL2R3 DL2M


Concentración de principio activo (CP)

El diseño estadístico para determinar la influencia del desintegrante en la concentración de

principio activo de los comprimidos bucodispersables consta de 3 repeticiones para cada lote

Tabla 21 Influencia del desintegrante en la concentración de principio activo


R1 R2 R3 M

L1 CPL1R1 CPL1R2 CPL1R3 CPL1M

L2 CPL2R1 CPL2R2 CPL2R3 CPL2M


Friabilidad (F)

El diseño estadístico para determinar la influencia del desintegrante en la friabilidad de los

comprimidos bucodispersables consta de 3 repeticiones para cada lote.

47

Tabla 22 Influencia del desintegrante en la friabilidad


L R1 R2 R3 M

L1 FL1R1 FL1R2 FL1R3 FL1M

L2 FL2R1 FL2R2 FL2R3 FL2M


Estabilidad

El diseño estadístico para determinar la influencia de la temperatura y humedad relativa sobre la

estabilidad de los comprimidos bucodispersables de meloxicam consta de tres tratamientos a

diferentes temperaturas y tres repeticiones para cada lote, las muestras para el análisis se tomarán a

los diferentes tiempos establecidos. (0, 30 y 90 días) a 70 % de Humedad relativa.

3.7 Materiales y Métodos

Equipos

Autoclave.

Balanza analítica (Mettler Toledo 1227130782nA1204).

Cocineta.

Desintegrador. (Pharma test)

Durómetro.(Bonals)

Espectrofotómetro UV – Visible. (Hitachi)

Estufa climática. (Bynder)

Friabilador. (Erweka)

Incubadora.

Mufla.

Tableteadora.

Materiales

Balones aforados.

Caja de guantes de látex.

Cajas Petri.

Cápsula de porcelana.

Cronómetro.

48

Embudo.

Matraz erlenmeyer de 150 mL

Papel Aluminio.

Pipeta graduada varios volúmenes.

Probeta de 100 mL

Recipientes plásticos.

Vaso de precipitación de 1000 mL

Vaso de precipitación de 500 mL

Materia prima y Reactivos

Acetona.

Agua destilada.

Almidón de maíz.

Almidón glicolato de sodio (Primojel).

Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol).

Estearato de magnesio.

Manitol.

Medio de cultivo Mac Conkey agar.

Medio de cultivo Mac Conkey caldo.

Medio de cultivo Sabouraud.

Medio de cultivo TSA (Agar digerido de caseína y soja).

Meloxicam (estándar secundario).

Metanol.

Solución amortiguadora de fosfatos pH 7,2.

Talco.

3.8 Normas BPM básicas para elaboración de comprimidos

Áreas

Estas formas farmacéuticas se fabrican en un área gris con limpieza controlada, no debe

haber más de 100000 partículas/pulgada cúbica y debe ser debidamente controlada la

humedad y la temperatura.

Los pisos serán de un material resistente, ser lavables y provistos de drenajes

convenientemente protegidos.

Las paredes y techos deberán ser de fácil limpieza y de material que no permita la

acumulación de polvo o sustancias.

49

Todas las tuberías deben ser fijas e identificadas adecuadamente con respecto al material

que conducen. (Cadena, 2009)

Equipos

Deben estar ubicados acorde el área

Deben ser fabricados de acero inoxidable.

Rodeados de retenedores, para derrames del producto.

Deben ser de limpieza fácil. (Cadena, 2009)

Manufactura de comprimidos bucodispersables de Meloxicam

La fabricación de esta forma sólida se llevó a cabo por el método de compresión directa la cual

consta de las siguientes etapas: pesada, molienda, tamizado, mezcla preliminar, lubricación y

mezcla final y compresión.

50

Figura 11 Elaboración por compresión directa de comprimidos bucodispersables de

Meloxicam

51

3.9 Métodos

3.9.1 Metodología analítica del principio activo.

Los ensayos se realizaron de acuerdo a la Farmacopea Oficial USP 32 (USP32, 2009). La

valoración de Meloxicam se basa en la Tesis realizada por el estudiante Pablo Robalino. (Robalino,

2013)

Para el control de calidad del principio activo se realizan las siguientes pruebas:

Identificación

Aspecto

Solubilidad

Pérdida por Secado

Valoración

Identificación

Absorción en el ultravioleta:

Intervalo espectral: 240 a 450 nm.

Solución: 10 mg por mL

Medio: metanol.

Aspecto

Colocar en un vidrio reloj aproximadamente 1g de muestra.

Especificación: Polvo amarillo pálido libre de impurezas visibles.

Solubilidad

Colocar una pequeña cantidad de muestra en diferentes tubos de ensayo previamente rotulados con

el nombre del solvente con el que se va a trabajar.

AGUA: Prácticamente insoluble

ETANOL: Muy poco soluble

METANOL: Muy poco soluble

ACETONA: Poco soluble

52

Pérdida por Secado

De la muestra se pesa 1g con desviación permisible de 0.5 mg y se transfiere a una cápsula de

porcelana previamente tarada y desecada a 105°C hasta masa constante, seguidamente se deseca a

105°C durante 4 h. La cápsula se coloca en el desecador, donde se deja enfriar a temperatura

ambiente y se pesa, hasta obtener un peso constante.

Especificación: No más del 0.5 % en pérdida de peso.

Expresión de los resultados.

% H = pérdida en peso por desecación (%).

M2 = masa de la cápsula con la muestra de ensayos (g)

M1 = masa de la cápsula con la muestra de ensayo desecada (g)

M = masa de la cápsula vacía.

100 = factor matemático.

Valoración

Valor de referencia que indica el certificado analítico de la materia prima

3.9.2 Control de calidad del granulado. (Ver anexo 1)

Ensayos organolépticos

Color: Uniforme

Olor: Característico

Sabor: Característico

Aspecto: Homogéneo

Ensayos físicos.

Determinación de la humedad.

Se coloca una muestra en una estufa a 105 ˚C por cuatro horas. Especificación: Humedad ideal

del 1 – 2 %.

53

Determinación del grado de fluidez

Angulo de reposo: Es el ángulo formado por el granulado al caer por un embudo en una

superficie plana. Especificación: Se considera excelente cuando el ángulo formado es de 25-30

grados.

Índice de Carr

Su valor nos da el grado de fluidez de la muestra. Para esto, aplicamos la siguiente fórmula.

Densidad mínima o aparente: Esta se determina midiendo el volumen de la muestra de

granulado de peso conocido que se ha vertido en una probeta graduada, pasando a través de un

tamiz No 18.

Procedimiento.- a menos que se especifique algo diferente, pesar una cantidad de material,

suficiente para efectuar la prueba, pasar por un tamiz #18 para deshacer los aglomerados que se

hubieran formado durante el almacenamiento. Colocar en la probeta seca de 100 mL, nivelar el

granulado, si fuera necesario, cuidadosamente y sin compactar, y tomar la lectura del volumen

aparente sin asentar o compactar.

Densidad máxima o apisonada.- se determina golpeteando mecánicamente una probeta de

medición que contenga una muestra del granulado.

Procedimiento.- a menos que se especifique algo diferente, pasar una cantidad de material,

suficiente para efectuar la prueba, a través de un tamiz #18. Colocar en la probeta la muestra,

nivelar si es necesario, proceder a golpetear mecánicamente la probeta que contiene la muestra.

A menos que se especifique algo diferente, golpetear inicialmente la probeta unas 500 veces y

medir el volumen apisonado. Continuar con el golpeteo por 750 golpes más y medir el

volumen asentado Vo.

Especificación:

Tabla 23 Especificación Índice de Carr

Valor de Índice de Carr Tipo de fluidez

5 – 15 Excelente

12 – 18 Bueno

18 – 21 Regular

21 – 35 Pobre

54

35 – 38 Muy pobre

Mayor a 38 Extremadamente pobre

Fuente: (USP, 2012)

Índice de compresibilidad e Índice de Hausner

Estos dos índices son métodos rápidos, simples y muy usados para predecir las características de

fluidez de polvos y granulados. Se calculan mediante las siguientes fórmulas.

Especificación:

Tabla 24 Especificaciones Índice de compresibilidad y Hausner

Índice de

compresibilidad %

Fluidez Índice de Hausner

Menor o igual a 10 Excelente 1.00 – 1.11

11 – 15 Buena 1.12 – 1.18

16 – 20 Adecuada 1.19 – 1.25

21 – 25 Aceptable 1.26 – 1.34

26 – 31 Pobre 1.35 – 1.45

32 – 37 Muy pobre 1.46 – 1.59

Mayor a 38 Extremadamente

pobre

Mayor a 1.60

Fuente: (USP, 2012)

3.9.3 Control de calidad en procesos de los comprimidos bucodispersables. (Ver anexo 2)

Ensayos organolépticos

Color: Uniforme

Olor: Característico

Sabor: Característico

Aspecto: Homogéneo

55

Ensayos físicos.

Control de variación de peso:

Tomar cada cierto tiempo 5 muestras, se las pesa y se determina el peso mayor y el peso menor

los cuales deben estar dentro de los límites establecidos.

Pesar 10 comprimidos conjuntamente y determinar el peso medio.

Especificación:

Tabla 25 Especificaciones de la Farmacopea americana

Peso (mg) Variación ( %)

Hasta 130 ±10

131 – 324 ± 7.5 Más de 324 ± 5.0

Fuente: (USP, 2012)

Control de dureza.

Tomar 5 comprimidos y medir en el durómetro la dureza de los comprimidos bucodispersables.

Especificación: No debe ser menor a 3 kgf.

Friabilidad.

Tomar una cantidad de comprimidos equivalente a 6.5 g y llevar al friabilador a 25 rpm por un

minuto. Especificación: La pérdida de peso es inferior o igual a 0.8 %.

Control de desintegración.

Colocar en cada tubo un comprimido y colocar un disco plástico sobre el mismo. El medio

debe estar a 37 ˚C. Especificación Todos los comprimidos deben desintegrarse antes de tres

minutos.

3.9.4 Control de calidad en producto terminado.

Ensayos organolépticos.

Color: Uniforme.

Olor: Característico.

Sabor: Característico.

Aspecto: Superficie lisa, borde con brillo.

56

Geométricos.

Diámetro.

Espesor.

Forma.

Ensayos físicos.

Control de dureza.

Su procedimiento se realiza de igual manera que en el control en proceso.

Friabilidad.


Control de desintegración.


Control de peso medio.

Se toman 20 comprimidos, se pesa individualmente y se determina el peso promedio y se

saca las variantes correspondientes a ese peso

Especificación: Para la aprobación de este ensayo los 18 pesos deben estar dentro del

promedio 192.5 – 207.5 mg y el peso de dos comprimidos puede salirse de este rango pero

deben caer dentro del doble de la variable ± 5 %.

Contenido uniforme

Se toma una muestra de 30 comprimidos del lote, de estos seleccionan 10 y se determina el

contenido de principio activo de cada uno. El principio activo de cada uno de los 10

comprimidos debe corresponder al contenido declarado con una variante de ± 15 % y la

desviación estándar relativa debe ser menor o igual a 6 %.

Si una muestra se sale de la primera variante; pero cae dentro de la variante de ± 25 % y la

desviación estándar es mayor al 6 % se procede a valorar las 20 muestras restantes.

El ensayo es satisfactorio cuando 29 muestras tienen el contenido de principio activo dentro del

rango de ± 15 % y lo restante debe estar dentro del rango ± 25 % y la desviación estándar

relativa de las 30 muestras no debe ser mayor al 7.8 %

57

Ensayos químicos

Valoración del principio activo.

Estándar.- Pesar exactamente 15 mg de Meloxicam estándar secundario en un balón volumétrico

de 100 mL, aforar con metanol, llevar al ultrasonido por 15 minutos y enfriar. Tomar 3 mL en un

balón volumétrico de 50 mL, diluir y aforar con metanol, medir a una longitud de onda máxima de

360 nm:

Muestra.- Pesar el equivalente a 15 mg de Meloxicam (p.a.) en un balón de 100 mL, aforar con

metanol, llevar al ultrasonido por 15 minutos. Tomar 3 mL en un balón volumétrico de 50 mL,

diluir y aforar con metanol, medir a una longitud de onda máxima de 360 nm, utilizar metanol

como blanco.

Equipo: Espectrofotómetro Hitachi

Especificación:

La cantidad de Meloxicam obtenido de la determinación debe oscilar entre el 90 % y el 110 % de la

cantidad declarada.

Control microbiológico

Recuento de bacterias aerobias totales (RTMA), hongos y levaduras (RTCHL)

Suspender 10 g de la muestra en 90 mL de solución amortiguadora de fosfato de pH

7,2.

Homogeneizar la muestra e incubar por 15 minutos a 37 C. La muestra se encuentra

diluida en una relación 1/10.

Transferir 1 mL de la solución de muestra (dilución 1/10) a dos cajas Petri.

Agregar a una caja Petri 20 mL aproximadamente de agar digerido de caseína y soja (TSA)

y a la otra caja Petri 20 mL aproximadamente de Sabouraud y esperar 5 minutos

aproximadamente hasta que el medio solidifique.

Incubar las cajas de manera invertida según la tabla 26:

Tabla 26 Recuento de bacterias aerobias totales (RTMA), hongos y levaduras (RTCHL)

Microorganismos Medio de cultivo Temperatura Tiempo

Aerobios Totales TSA 30°-35° C < 3 días

58

Hongos y Levaduras Sabouraud 20°-25° C ≤ 5 días

Especificaciones:

Tabla 27 Especificaciones de bacterias aerobias totales, hongos y levaduras.

Aerobios Totales < 103 ufc/mL

Hongos y Levaduras < 102 ufc/mL

Identificación de Escherichia coli

Suspender 10 g de la muestra en 90 mL de caldo digerido de caseína y soja (TSA),

mezclar e incubar a una temperatura de 30°C a 35ºC durante un período de 18 a 24 horas.

Selección y Subcultivo: Agitar el recipiente, transferir 1 mL de caldo digerido de caseína y

soja (TSA) a 100 mL de caldo Mac Conkey e incubar a una temperatura de 42°C a 44°C

durante un período de 24 a 48 horas.

Luego del tiempo transcurrido, subcultivar en una placa de agar Mac Conkey a una

temperatura de 30°C a 35ºC durante un período de 18 a 72 horas.

Interpretación: El crecimiento de colonias indica la posible presencia de Escherichia coli.

Identificación en agar Mac Conkey: Se presenta como colonias de color rojo con un halo

turbio alrededor

Especificación: El producto cumple con la prueba si no se desarrollan colonias o si los

resultados de las pruebas de identificación son negativos.

3.9.5 Estudio de Estabilidad Acelerada:

El estudio se llevará a cabo mediante el Método de Arrhenius a 20oC, 30

oC y 40

oC durante 90 días

con humedad relativa de 70 %. Se realizarán análisis a tiempo cero, 30 y 90 días. Los parámetros a

evaluar serán:

Aspecto, color, olor, sabor

Contenido de meloxicam

Recuento total de aerobios totales y de mohos y levaduras al final del estudio (90 días)

59

Cálculo del Período de Vida Útil

Graficar tiempo vs C, ln C y 1/C (Para cada temperatura).

Determinar el coeficiente de correlación para cada ecuación.

En base al valor de r determinar el orden de reacción y determinar la ecuación de la recta.

Determinar el valor de la constante (pendiente de la recta) para cada temperatura.

Graficar 1/T vs ln K

Establecer la ecuación de Arrhenius y en base a esta determinar el valor de la constante de

degradación

Según el orden de la reacción, una vez calculada la constante de degradación, calcular el

período de vida útil mediante el t90.

60

CAPÍTULO IV

RESULTADOS

4.1 Análisis e interpretación de resultados

4.1.1 Ensayos en principio activo.

Tabla 28 Boletín de ensayos de calidad del principio activo

PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

Producto: Meloxicam

Fecha de Análisis: 12-Ene-2015

ENSAYOS ESPECIFICACIONES

RESULTADOS

CUMPLIMIENTO

Organolépticos

Color Amarillo pálido Amarillo pálido Cumple

Olor Inodoro Inodoro Cumple

Sabor Característico Característico Cumple

Aspecto Polvo homogéneo, libre

de impurezas

Polvo homogéneo,

libre de impurezas.

Cumple

Físicos

Solubilidad

Agua Insoluble Insoluble Cumple

Metanol Muy poco soluble Muy poco soluble Cumple

Acetona Poco soluble Poco soluble Cumple

Perdida por secado No más del 0.5 % p/p 0.16 % p/p Cumple

Parámetros Químicos

Valoración 99.00 % - 101.00 % 99,42 %* Cumple

Identificación Intervalo espectral en 240

a 450 nm Máximo 360 nm

Cumple

ANALISTA: Mauricio Estrella Endara

………………….

Aprobado x

DISPOSICIÓN: Rechazado

Cuarentena

*Valor de referencia del certificado de análisis del principio activo. Elaborado por: Mauricio Estrella E.

61

4.1.2 Ensayos de control de calidad en el granulado.

Tabla 29 Boletín de ensayos de calidad en el granulado, lote 1


Producto: Granulado de Meloxicam (Lote 1)



RESULTADOS

CUMPLIMIENTO

Organolépticos

Color Uniforme Uniforme Cumple

Olor Característico Característico Cumple



de impurezas

Polvo homogéneo,

libre de impurezas.

Cumple

Físicos

Determinación de

humedad 1 – 2 % 1.15 %

Cumple

Angulo de reposo 25° a 30° 27° Cumple

Índice de Carr

5 – 15 Excelente

12 – 18 Bueno

18 – 21 Regular

21 – 35 Pobre

10.8 Excelente

fluidez

Cumple

Índice de

compresibilidad

≤ a 10 Excelente

11 – 15 Buena

16 – 20 Adecuada

21 – 25 Aceptable

26 – 31 Pobre

32 – 37 Muy pobre

Mayor a 38

Extremadamente pobre

11.54 Buena fluidez

Cumple

Índice de Hausner

1.00 – 1.11 Excelente

1.12 – 1.18 Buena

1.19 – 1.25 Adecuada

1.26 – 1.34 Aceptable

1.35 – 1.45 Pobre

1.46 – 1.59 Muy pobre

Mayor a 1.60


1.13 Buena fluidez

Cumple


………………….

Aprobado x


Cuarentena


62

Tabla 30 Boletín de ensayos de calidad en el granulado, lote 2


Producto: Granulado de Meloxicam (Lote2)



RESULTADOS

CUMPLIMIENTO

Organolépticos





de impurezas

Polvo homogéneo,

libre de impurezas.

Cumple

Físicos

Determinación de

humedad 1 – 2 % 1.23 %

Cumple

Angulo de reposo 25° a 30° 28° Cumple

Índice de Carr

5 – 15 Excelente

12 – 18 Bueno

18 – 21 Regular

21 – 35 Pobre

11.8 Excelente

fluidez

Cumple

Índice de

compresibilidad

≤ a 10 Excelente

11 – 15 Buena

16 – 20 Adecuada

21 – 25 Aceptable

26 – 31 Pobre

32 – 37 Muy pobre

Mayor a 38


12 Buena fluidez

Cumple

Índice de Hausner

1.00 – 1.11 Excelente

1.12 – 1.18 Buena

1.19 – 1.25 Adecuada

1.26 – 1.34 Aceptable

1.35 – 1.45 Pobre

1.46 – 1.59 Muy pobre

Mayor a 1.60


1.14 Buena fluidez

Cumple


………………….

Aprobado x


Cuarentena


63

4.1.3 Ensayos de control de calidad en procesos.

Tabla 31 Boletín de ensayos de calidad en procesos, lote 1


Producto: Comprimidos bucodispersables de Meloxicam

Lote: 1



RESULTADOS

CUMPLIMIENTO

Organolépticos




Aspecto Homogéneo Homogéneo Cumple

Físicos

Variación de peso 192.5 – 207.5 mg 201.1 mg Cumple

Dureza ≥ 3 kgf 3.1 kgf Cumple

Friabilidad ≤ 0.8 % 0.60 % Cumple

Desintegración ≤ 3 min. 40 s Cumple


………………….

Aprobado x


Cuarentena


64

Tabla 32 Boletín de ensayos de calidad en procesos, lote 2


Producto: Comprimidos bucodispersables de Meloxicam

Lote: 2



RESULTADOS

CUMPLIMIENTO

Organolépticos



Sabor Agradable Agradable Cumple


Físicos

Variación de peso 192.5 – 207.5 mg 201.2 mg Cumple





………………….

Aprobado x


Cuarentena


65

4.1.4 Ensayos de control de calidad en producto terminado.

Tabla 33 Boletín de ensayos de calidad en producto terminado, lote 1


Producto: Meloxicam

Lote: 1



RESULTADOS

CUMPLIMIENTO

Parámetros Organolépticos





Parámetros Geométricos

Forma Circular Circular Cumple

Diámetro A determinar 0.6 cm Cumple

Espesor A determinar 0.5 cm Cumple

Parámetros Físicos

Control de peso medio 192.5 – 207.5 mg 200.4 mg Cumple





Valoración 90.00 % - 110.00 % 103.3 % Cumple

Contenido uniforme 200 mg ± 15 % 203.5 mg Cumple

Parámetros Microbiológicos

Aerobios totales < 103 ufc/mL < 103 ufc/mL Cumple

Hongos y levaduras < 102 ufc/mL < 102 ufc/mL Cumple

Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple


………………….

Aprobado x


Cuarentena


66

Tabla 34 Boletín de ensayos de calidad en producto terminado, lote 2


Producto: Meloxicam

Lote: 2



RESULTADOS

CUMPLIMIENTO

Parámetros Organolépticos





Parámetros Geométricos

Forma Circular Circular Cumple

Diámetro A determinar 0.6 cm Cumple

Espesor A determinar 0.5 cm Cumple

Parámetros Físicos

Control de peso medio 192.5 – 207.5 mg 201.4 mg Cumple





Valoración 90.00 % - 110.00 % 102.7 % Cumple

Contenido uniforme 200 mg ± 15 % 199.8 mg Cumple

Parámetros Microbiológicos

Aerobios totales < 103 ufc/mL < 10

3 ufc/mL Cumple

Hongos y levaduras < 102 ufc/mL < 10

2 ufc/mL Cumple

Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple


………………….

Aprobado x


Cuarentena


67

4.1.5 Control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes temperaturas, 30 días

Tabla 35 Boletín de control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes temperaturas, 30 días

CONTROLES PARÁMETROS ESPECIFICACIÓN 20º C Y 70 % HR 30ºC Y 70 % HR 40ºC Y 70 % HR

Lote 1

Lote 2

Lote 1

Lote 2

Lote 1

Lote 2

Organolépticos Color Amarillo pálido Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Olor Característico Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Sabor Agradable Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Aspecto Homogéneo Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Físicos Dureza ≥ 3 kgf 3.2 kgf 3 kgf 3 kgf 3 kgf 3 kgf 3 kgf

Friabilidad ≤ 0.8 % 0.63 % 0.79 % 0.63 % 0.76 % 0.63 % 0.72 %

Desintegración ≤ 3 min 37 s 41 s 37 s 41 s 38 s 43 s

Químicos Valoración 90 % - 110 % 100.9 % 100.3 % 100.1 % 99.7 % 99.3 % 98.8 %

ANALISTA: Mauricio Estrella

…………………..

DISPOSICIÓN: Aprobado X Rechazado Cuarentena


68

4.1.6 Control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes temperaturas, 90 días

Tabla 36 de control de calidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a diferentes temperaturas, 90 días

CONTROLES PARÁMETROS ESPECIFICACIÓN 20º C Y 70 % HR 30ºC Y 70 % HR 40ºC Y 70 % HR

Lote 1

Lote 2

Lote 1

Lote 2

Lote 1

Lote 2

Organolépticos Color Amarillo pálido Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Olor Característico Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Sabor Agradable Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Aspecto Homogéneo Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Físicos Dureza ≥ 3 kgf 3.1 kgf 3 kgf 3 kgf 2.9 kgf 3 kgf 2.8 kgf

Friabilidad ≤ 0.8 % 0.62 % 0.78 % 0.68 % 0.73 % 0.63 % 0.78 %

Desintegración ≤ 3 min. 39 s 43 s 37 s 44 s 40 s 47 s

Microbiológicos Aerobios

totales

<100 ufc/mL <10ufc/mL < 10 ufc/mL <10ufc/mL < 10 ufc/mL < 10 ufc/mL < 10 ufc/mL

Hongos y

levaduras

<10 ufc/mL <10ufc/mL < 10 ufc/mL <10ufc/mL < 10 ufc/mL < 10 ufc/mL < 10 ufc/mL

Escherichia

coli

Ausencia Ausencia Ausencia Ausencia Ausencia Ausencia Ausencia

Químicos Valoración 90 % - 110 % 98.7 % 98.3 % 97.6 % 96.2 % 95.5 % 94.7 %

ANALISTA: Mauricio Estrella

…………………..

DISPOSICIÓN: Aprobado X Rechazado Cuarentena


69

4.1.7 Resultados de dureza durante el estudio realizado.

Tabla 37 Dureza de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 30 días

REPETICIONES Lote 1 (kgf) Lote 2 (kgf)

20ºC 30ºC 40ºC

20ºC 30ºC 40ºC

1 3,2 3 3,1

3 3 3

2 3,2 2,9 3

3 3 3

3 3,1 3,1 3

3 2,9 3

Media 3,17 3,00 3,03 3 2,97 3,00


Figura 12 Dureza vs Temperatura a los 30 días

Interpretación.

En la fig. 12, se observa como la dureza de los comprimidos se mantiene en un rango de 3 kgf tanto en

el lote que se utilizó como desintegrante Almidón glicolato de sodio (lote1) como en el que se utilizó

Croscarmelosa sódica (lote 2) lo que indica que los comprimidos a 30 días tienen una resistencia

aceptable para evitar su ruptura en procesos como el de envase empaque además de cumplir las

especificaciones de Dureza para comprimidos bucodispersables, la mayor dureza registrada se dio en el

lote 1 a temperatura de 20°C con 3.17 kgf.

2,85

2,90

2,95

3,00

3,05

3,10

3,15

3,20

20 °C 30 °C 40 °C

3,17

3,00

3,03

3

2,97

3,00

Du

reza

(K

gf)

Temperatura

Medias de Dureza vs las temperaturas de prueba a 30 días

Lote 1 Almidón Glicolato de Sodio

Lote 2 Croscarmelosa

70

Tabla 38 Dureza de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 90 días

REPETICIONES Lote 1 (kgf) Lote 2(kgf)

20ºC 30ºC 40ºC

20ºC 30ºC 40ºC

1 3,1 3 3

3 2,8 2,8

2 3 2,9 2,9

3 3 2,9

3 3,1 3 3

3 3 2,8

Media 3,07 2,97 2,97

3 2,93 2,83


Figura 13 Dureza vs Temperatura a los 90 días

Interpretación.

En la fig. 13, se observa como al transcurso de 90 días la dureza de los comprimidos bucodispersables

disminuye conforme aumenta la temperatura, esta variación se puede deber al efecto de la humedad

ambiental durante el transcurso de tiempo que duro el ensayo, esta disminución es más notoria en el

lote que se utilizó croscarmelosa sódica (lote 2) como desintegrante.

2,70

2,75

2,80

2,85

2,90

2,95

3,00

3,05

3,10

20 °C 30 °C 40 °C

3,07

2,97 2,97 3

2,93

2,83

Du

reza

(K

gf)

Temperatura

Medias de Dureza vs las temperaturas de prueba a 90 días



71

Tabla 39 Comparación de las medias de dureza vs las temperaturas de prueba.

DÍAS 20ºC (kgf) 30ºC (kgf) 40ºC (kgf)

Lote 1 Lote2

Lote 1 Lote2

Lote 1 Lote2

0 3,1 3

3,1 3

3,1 3

30 3,17 3

3 2,97

3,03 3

90 3,07 3

2,97 2,93

2,97 2,83


Figura 14 Variación de la Dureza en los comprimidos bucodispersables de meloxicam sometido a

las diferentes temperaturas durante 90 días de prueba.

Interpretación.

En la figura 14, se aprecia como a partir de los 30 días la dureza disminuye conforme pasa el tiempo y

aumenta la temperatura, dichas disminuciones se reflejan tanto en el lote en el que se utilizó como

desintegrante Almidón glicolato de sodio (lote 1) como en el que se utilizó croscarmelosa sódica (lote

2), siendo la disminución más notorio en el lote 2 expuesto a 40ºC, por lo que se puede deducir que el

lote 1 mantiene de mejor manera la dureza en los comprimidos.

2,5

2,6

2,7

2,8

2,9

3

3,1

3,2

3,3

Lote 1 Lote2 Lote 1 Lote2 Lote 1 Lote2

20 °C 30 °C 40 °C

3,1

3

3,1

3

3,1

3

3,17

3 3 2,97

3,03 3

3,07

3 2,97

2,93 2,97

2,83

Du

reza

(K

gf)

Temperatura

0

30

90

72

4.1.8 Resultados de friabilidad durante el estudio realizado.

Tabla 40 Friabilidad de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 30 días

REPETICION Lote 1 Lote 2

20ºC 30ºC 40ºC

20ºC 30ºC 40ºC

1 0,73 0,55 0,83

0,77 0,86 0,71

2 0,51 0,69 0,53

0,76 0,81 0,78

3 0,65 0,64 0,54

0,85 0,59 0,67

Media 0,63 0,63 0,63

0,79 0,75 0,72


Figura 15 Friabilidad vs Temperatura a los 30 días

Interpretación.

En la fig. 15, se observa como la friabilidad se mantiene de mejor manera a las diferentes temperaturas

en los comprimidos bucodispersables que contienen almidón glicolato de sodio como desintegrante

(lote 1) esto debido a que la dureza del lote 1 es mayor, lo que le confiere una mejor resistencia a los

movimientos mecánicos propios del ensayo de friabilidad .

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

20 °C 30 °C 40 °C

0,63 0,63 0,63

0,79 0,75

0,72

Fria

bili

dad

(%

)

Temperatura

Medias de Friabilidad vs las temperaturas de prueba a 30 días



73

Tabla 41 Friabilidad de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 90 días


20ºC 30ºC 40ºC

20ºC 30ºC 40ºC

1 0,41 0,63 0,69

0,78 0,73 0,75

2 0,74 0,7 0,7

0,76 0,62 0,84

3 0,72 0,71 0,51

0,79 0,85 0,76

Media 0,62 0,68 0,63

0,78 0,73 0,78


Figura 16 Friabilidad vs Temperatura a los 90 días

Interpretación.

En la fig. 16, se observa como la friabilidad se mantiene de mejor manera a las diferentes temperaturas

en los comprimidos bucodispersables que contienen almidón glicolato de sodio como desintegrante

(lote 1) esto debido a que la dureza del lote 1 es mayor, lo que le confiere una mejor resistencia a los

movimientos mecánicos propios del ensayo de friabilidad .

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

20 °C 30 °C 40 °C

0,62 0,68

0,63

0,78 0,73

0,78

Fria

bili

dad

%

Temperatura

Medias de Friabilidad vs las temperaturas de prueba a 90 días



74

Tabla 42 Comparación de las medias de friabilidad vs las temperaturas de prueba.

DÍAS 20ºC 30ºC 40ºC

Lote 1 Lote 2 Lote 1 Lote 2 Lote 1 Lote 2

0 Días 0,61 0,71

0,61 0,71

0,61 0,71

30 Días 0,63 0,79

0,63 0,75

0,63 0,72

90 Días 0,62 0,78 0,68 0,73 0,63 0,78


Figura 17 Variación de la Friabilidad en los comprimidos bucodispersables de meloxicam

sometido a las diferentes temperaturas durante 90 días de prueba.

Interpretación.

En la figura 17, se aprecia como el lote en el que se utilizo croscarmelosa como desintegrante (lote 2)

el porcentaje de friabilidad se mantiene en una rango constante de 0.71 % a 0.79 % a lo largo del

tiempo que duro el ensayo y a las tres temperaturas sometidas, sin embargo este porcentaje es mayor a

la friabilidad que presento el lote en que se utilizo almidón glicolato de sodio como desintegrante (lote

1) en el que el porcentaje de friabilidad es menor manteniéndose contante en tiempo y temperatura 0.61

% a 0.63 % lo que indica que los comprimidos del lote 1 resistirán de mejor manera el movimiento

mecánico que se puede producir en las etapas de envase empaque o transporte y distribución.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8


20 °C 30 °C 40 °C

0,61

0,71

0,61

0,71

0,61

0,71 0,63

0,79

0,63

0,75

0,63

0,72

0,62

0,78 0,68

0,73

0,63

0,78

Fria

bili

dad

(%

)

Temperatura

0 Días

30 Días

90 Días

75

4.1.9 Resultados de desintegración durante el estudio realizado.

Tabla 43 Desintegración de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 30 días

REPETICION Lote 1 (s) Lote 2 (s)

20ºC 30ºC 40ºC 20ºC 30ºC 40ºC

1 31 35 32

48 49 42

2 42 37 45

35 44 39

3 39 39 38

40 31 48

Media 37,3 37 38,3 41 41,3 43


Figura 18 Desintegración vs Temperatura a los 30 días

Interpretación.

En la fig. 18, se observa como el tiempo de desintegración de los comprimidos bucodispersables es

menor en el lote que tiene como desintegrante almidón glicolato de sodio (lote 1) a las diferentes

temperaturas, esto debido a las propiedades del almidón glicolato de sodio como es su elevada

higroscopicidad que le confiere una velocidad de hinchamiento al entrar en contacto con agua lo que

favorece su desintegración en menor tiempo.

34,0

35,0

36,0

37,0

38,0

39,0

40,0

41,0

42,0

43,0

20ºC 30ºC 40ºC

37,3 37

38,3

41 41,3

43

De

sin

tegr

ació

n (

seg)

Temperatura

Medias de Desintegración vs las temperaturas de prueba a 30 días

Lote 1 Almidón Glicolato de Sodio Lote 2 Croscarmelosa

76

Tabla 44 Desintegración de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a los 90 días

REPETICION Lote 1 (s) Lote 2 (s)

20ºC 30ºC 40ºC

20ºC 30ºC 40ºC

1 36 35 37

49 47 48

2 39 40 40

42 44 45

3 42 37 44

37 40 47

Media 39 37,3 40,3

42,7 43,7 46,7


Figura 19 Desintegración vs Temperatura a los 90 días

Interpretación.

En la fig. 19, se observa como el tiempo de desintegración de los comprimidos bucodispersables es

menor en el lote que tiene como desintegrante almidón glicolato de sodio (lote 1) a las diferentes

temperaturas, esto debido a las propiedades del almidón glicolato de sodio como es su elevada

higroscopicidad que le confiere una velocidad de hinchamiento al entrar en contacto con agua lo que

favorece su desintegración en menor tiempo.

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

20ºC 30ºC 40ºC

39

37,3

40,3

42,7

43,7

46,7

De

sin

tegr

ació

n (

seg)

Temperatura

Medias de Desintegración vs las temperaturas de prueba a 90 días



77

Tabla 45 Comparación de las medias de desintegración vs las temperaturas de prueba.

DÍAS 20ºC (s)

30ºC (s)

40ºC (s)

Lote 1 Lote 2

Lote 1 Lote 2

Lote 1 Lote 2

0 Días 40,3 49

40,3 49

40,3 49

30 Días 37,3 41

37 41,3

38,3 43

90 Días 39 42,7

37,3 43,7

40,3 46,7


Figura 20 Variación de la Desintegración en los comprimidos bucodispersables de meloxicam

sometido a las diferentes temperaturas durante 90 días de prueba.

Interpretación.

En la figura 20, se aprecia como el tiempo de desintegración a los diferentes tiempos y temperaturas es

menor en los comprimidos que se utilizo almidón glicolato de sodio como desintegrante (lote 1), estos

resultados nos indican que los comprimidos bucodispersables del lote 1 se desintegraran en un menor

tiempo alrededor de 38s al entrar en contacto con la saliva con lo que se estaría cumpliendo con las

características que debe tener un comprimido bucodispersable para facilitar la deglución.

0

10

20

30

40

50


20 °C 30 °C 40 °C

40

,3

49

40

,3

49

40

,3

49

37

,3 41

37

41

,3

38

,3 4

3

39

42

,7

37

,3

43

,7

40

,3

46

,7

De

sin

tegr

ació

n (

seg)

Temperatura

0 Días

30 Días

90 Días

78

4.1.10 Resultados de valoración de principio activo durante el estudio realizado.

Tabla 46 Porcentaje de principio activo en comprimidos bucodispersables de meloxicam 30 días


20ºC 30ºC 40ºC

20ºC 30ºC 40ºC

1 100,8 100,4 99,2

100,5 100,2 98,9

2 101,3 100,0 99,6

100,3 99,3 98,8

3 100,6 100 99

100,2 99,6 98,8

Media 100,9 100,1 99,3

100,3 99,7 98,8


Figura 21 Concentración de principio activo vs temperatura a 30 días

Interpretación:

En la figura 21, se puede observar que los valores de concentración de principio activo disminuye

conforme aumenta la temperatura, este descenso es más notorio en las muestras de comprimidos

bucodispersables de meloxicam que utiliza croscarmelosa sódica como desintegrante y expuestas a la

mayor temperatura de prueba (40ºC), además se evidencia que el producto se encuentra dentro de la

especificación de la USP 35 con los dos tipos de desintegrante utilizado.

97,0

98,0

99,0

100,0

101,0

20 °C 30 °C 40 °C

100,9

100,1

99,3

100,3

99,7

98,8

Val

ora

ció

n (

%)

Temperatura



79

Tabla 47 Porcentaje de principio activo en comprimidos bucodispersables de meloxicam 90 días


20ºC 30ºC 40ºC

20ºC 30ºC 40ºC

1 98,8 97,8 95,4

97,9 96,4 94,8

2 98,9 97,4 95,9

98,3 96,1 94,6

3 98,5 97,7 95,2

98,8 96,2 94,8

Media 98,7 97,6 95,5

98,3 96,2 94,7


Figura 22 Concentración de principio activo vs temperatura a 90 días

Interpretación:

En la figura 22, se puede observar que los valores de concentración de principio activo disminuye con

el paso del tiempo y conforme aumenta la temperatura, este descenso es más notorio en las muestras de

comprimidos bucodispersables de meloxicam que utiliza croscarmelosa sódica como desintegrante y

expuestas a la mayor temperatura de prueba (40ºC), además se evidencia que el producto se encuentra

dentro de la especificación de la USP 35 con los dos tipos de desintegrante utilizado.

92,0

93,0

94,0

95,0

96,0

97,0

98,0

99,0

20 °C 30 °C 40 °C

98,7

97,6

95,5

98,3

96,2

94,7

Val

ora

ció

n (

%)

Temperatura



80

Tabla 48 Comparación entre las medias de concentración de principio activo en los dos tipos de

lotes a diferentes temperaturas durante 90 días de prueba

DÍAS 20ºC 30ºC 40ºC

Lote 1 Lote 2 Lote 1 Lote 2 Lote 1 Lote 2

0 Días 103,3 102,7

103,3 102,7

103,3 102,7

30 Días 100,9 100,3

100,1 99,7

99,3 98,8

90 Días 98,7 98,3 97,6 96,2 95,5 94,7


Figura 23 Variación de la concentración de principio activo en los lotes de comprimidos

bucodispersables de meloxicam sometidas a las diferentes temperaturas durante 90 días

Interpretación:

En la figura 23, se observa que la concentración de principio activo disminuye paulatinamente con el

paso del tiempo y conforme aumenta la temperatura, este descenso se lo aprecia más en las muestras

que se utilizó croscarmelosa sódica como desintegrante y expuestas a la mayor temperatura de prueba

(40ºC), según los datos obtenidos se puede deducir que el lote de comprimidos bucodispersables de

meloxicam con almidón glicolato de sodio conserva de mejor manera el principio activo. Cabe recalcar

que los dos lotes expuestos al estudio cumplen con las especificaciones de la USP.

90

92

94

96

98

100

102

104

Lote 1 Lote2 Lote 1 Lote 2 Lote 1 Lote 2

20 °C 30 °C 40 °C

10

3,3

10

2,7

10

3,3

10

2,7

10

3,3

10

2,7

10

0,9

10

0,3

10

0,1

99

,7

99

,3

98

,8

98

,7

98

,3

97

,6

96

,2

95

,5

94

,7

Val

ora

ció

n (

%)

Temperatura

0 Días

30 Días

90 Días

81

4.2 Estudio de estabilidad acelerada.

Cálculo Modelo para determinar la concentración de ácido ascórbico

Peso del principio activo:

15 mg p.a 100 mL (metanol)

3 mL 50 mL (metanol)

82

Tabla 49 Concentración de meloxicam en comprimidos bucodispersables a cero días

Lote 1 (Almidón Glicolato de sodio) Lote 2 (Croscarmelosa sódica)

T Repeticiones Media T Repeticiones Media

R1

( % pa)

R2

( % pa)

R3

( % pa)

RMV

( % pa)

R1

( % pa)

R2

( % pa)

R3

( % pa)

RMP

( % pa)

T1A 104.2 103.2 102.4 103.3 T1B 103.7 102.5 101.8 102.7

T2A 104.2 103.2 102.4 103.3 T2B 103.7 102.5 101.8 102.7

T3A 104.2 103.2 102.4 103.3 T3B 103.7 102.5 101.8 102.7


Tabla 50 Concentración de meloxicam en comprimidos bucodispersables a 30 días



R1

( % pa)

R2

( % pa)

R3

( % pa)

RMV

( % pa)

R1

( % pa)

R2

( % pa)

R3

( % pa)

RMP

( % pa)

T1A 100.8 101.3 100.6 100.9 T1B 100.5 100.3 100.2 100.3

T2A 100.4 100.0 100.0 100.1 T2B 100.2 99.3 99.6 99.7

T3A 99.2 99.6 99.0 99.3 T3B 98.9 98.8 98.8 98.8


Tabla 51 Concentración de meloxicam en comprimidos bucodispersables a 90 días



R1

( % pa)

R2

( % pa)

R3

( % pa)

RMV

( % pa)

R1

( % pa)

R2

( % pa)

R3

( % pa)

RMP

( % pa)

T1A 98.8 98.9 98.5 98.7 T1B 97.9 98.3 98.8 98.3

T2A 97.8 97.4 97.7 97.6 T2B 96.4 96.1 96.2 96.2

T3A 95.4 95.9 95.2 95.5 T3B 94.8 94.6 94.8 94.8


83

4.2.1 Aplicación del método de Arrhenius

Para calcular el periodo de vida útil de los comprimidos bucodispersables de meloxicam se utiliza los

valores de k (constante de degradación) de acuerdo al orden de reacción respectivo a cada una de las

temperaturas de prueba.

Posteriormente con los valores de k a las diferentes temperaturas; se interpola la constante de

degradación a 25ºC (k25) y se reemplaza este valor en la ecuación del t90,

84

Tabla 52 Valores de la regresión lineal para determinar el orden de reacción de meloxicam Lote 1 (Almidón Glicolato de sodio)

Tiempo (Días) Temperatura: 20ºC Temperatura: 30ºC Temperatura: 40ºC

C (mg/mL) ln C 1/C C (mg/mL) ln C 1/C C (mg/mL) ln C 1/C

0 103.3 4.638 0.0097 103.3 4.638 0.0097 103.3 4.638 0.0101

30 100.9 4.614 0.0099 100.1 4.606 0.0100 99.3 4.598 0.0102

90 98.7 4.592 0.0101 97.6 4.581 0.0102 95.5 4.559 0.0105

r= 0.9769 0.9783 0.9796 0.9661 0.9682 0.9702 0.9790 0.9813 0.9834

a= 102.93 4.6341 0.0097 102.74 4.6323 0.0097 102.7 4.6319 0.0097

b= -0,049 -0.0005 5E-06 -0.0602 -0.0006 6E-06 -0.0833 -0.0008 8E-06

Orden de Reacción Cero Primer Segundo Cero Primer Segundo Cero Primer Segundo


Tabla 53 Valores de la regresión lineal para determinar el orden de reacción de meloxicam Lote 2 (Croscarmelosa sódica)

Tiempo (Días) Temperatura: 20ºC Temperatura: 30ºC Temperatura: 40ºC

C (mg/mL) ln C 1/C C (mg/mL) ln C 1/C C (mg/mL) ln C 1/C

0 102.7 4.6318 0.0097 102.7 4.6318 0.0097 102.7 4.6318 0.0097

30 100.3 4.6082 0.0100 99.7 4.6022 0.0100 98.8 4.5931 0.0101

90 98.3 4.5880 0.0102 96.2 4.5664 0.0104 94.8 4.5518 0.0105

r= 0.9707 0.9722 0.9737 0.9894 0.9907 0.9919 0.9833 0.9854 0.9873

a= 102.3 4.6279 0.0098 102.34 4.6284 0.0098 102.16 4.6267 0.0098

b= -0.0467 -0.0005 5E-06 -0.0702 -0.0007 7E-06 -0.0848 -0.0009 9E-06

Orden de Reacción Cero Primer Segundo Cero Primer Segundo Cero Primer Segundo


85

4.2.2 Constante de degradación para orden de reacción dos a diferentes temperaturas en lote 1

(Almidón glicolato de sodio)

A 20

A 30

A 40

4.2.3 Constante de degradación para orden de reacción dos a diferentes temperaturas en lote 2

(Croscarmelosa sódica)

A 20

A 30

A 40

86

Tabla 54 Constante de velocidad interpolada a 25ºC en lote 1 Almidón glicolato de sodio

Temperatura ºC Temperatura ºK (1/T) x 1000 K ln k

20 293 3,41 5.0130E-6 -12.2035

30 303 3,30 6.2818E-6 -11.9779

40 313 3,19 8.7851E-6 -11.6424

25 298 3,36 5.6873E-6 -12.0773


Ecuación de Arrhenius.

lnK25º = a + b (1000/T)

lnK25º = -3.4662 + (-2.5661 x 3,36)

K25º = 5.6873 x 10-6

días-1

Tiempo de vida útil

87

Figura 24 Lote 1 Almidón glicolato de sodio: Ln K vs 1/t

Tabla 55 Constante de velocidad interpolada a 25ºC en lote 2 Croscarmelosa sódica

Temperatura ºC Temperatura ºK (1/T) x 1000 K ln K

20 293 3,41 4.8427E-6 -12.2380

30 303 3,30 7.3101E-6 -11.8262

40 313 3,19 9.0158E-6 -11.6165

25 298 3,36 5.8727E-6 -12.0452


Ecuación de Arrhenius.

lnK25º = -2.4509 + (-2.8591 x 3,36)

K25º = 5.8727 x 10-6

días-1

y = -2,5661x - 3,4662 R² = 0,9828

-12,3

-12,2

-12,1

-12

-11,9

-11,8

-11,7

-11,6

3,15 3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45

ln K

(1/t) x 1000

Series1

Lineal (Series1)

88

Tiempo de vida útil

Figura 25 Lote 2 Croscarmelosa sódica: LnK vs 1/t

y = -2,8591x - 2,4509 R² = 0,9725

-12,3

-12,2

-12,1

-12

-11,9

-11,8

-11,7

-11,6

-11,5

3,15 3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45

Ln K

(1/t) x 1000

Series1

Lineal (Series1)

89

Tabla 56 Comparación del tiempo de vida útil de comprimidos bucodispersables de meloxicam

en los dos tipos de desintegrante de prueba.

Tipo de Desintegrante

Días

Meses

Años

Almidón glicolato de sodio 189 6.3 0.53

Croscarmelosa sódica 184 6.1 0,50

Figura 26 Comparación del tiempo de vida útil de comprimidos bucodispersables de meloxicam

en los dos tipos de desintegrante de prueba.

Interpretación

En la figura 26 se observa que el tiempo de vida útil de los comprimidos bucodispersables de

meloxicam es mayor en las muestras que contienen Almidón glicolato de sodio como desintegrante que

en las que contienen Croscarmelosa sódica como desintegrante, esta diferencia representa un 2.65 %,

por lo que se aprecia que el lote 1 mantiene de mejor manera la integridad del principio activo en el

producto.

181

182

183

184

185

186

187

188

189

Almidón glicolato de sodio Croscarmellosa sódica

189

184

Tie

mp

o (

Día

s)

Tipo de desintegrante

90

4.3 Análisis e interpretación estadística de resultados obtenidos a las diferentes temperaturas

Para realizar el análisis estadístico de los resultados obtenidos se presenta a continuación la

decodificación de la nomenclatura utilizada de los datos.

Tabla 57 Decodificación de la nomenclatura utilizada para el tratamiento estadístico.

TRATAMIENTOS MUESTRAS CONDICIONES DECODIFICACIÓN

Tratamiento 1 Almidón Glicolato de sodio 20ºC - 70 % HR M1T1

Tratamiento 2 Croscarmelosa sódica 20ºC - 70 % HR M2T1

Tratamiento 3 Almidón Glicolato de sodio 30ºC - 70 % HR M1T2

Tratamiento 4 Croscarmelosa sódica 30ºC - 70 % HR M2T2

Tratamiento 5 Almidón Glicolato de sodio 40ºC - 70 %HR M1T3

Tratamiento 6 Croscarmelosa sódica 40ºC - 70 %HR M2T3

M1 Almidón Glicolato de sodio

M2 Croscarmelosa sódica

T1 20ºC

T2 30ºC

T3 40ºC


HIPÓTESIS ESTADÍSTICA.

Las hipótesis que se manejan para el trabajo experimental son:

Hipótesis nula:

Factor A: La temperatura no tiene efecto significativo en la dureza, friabilidad, desintegración y

porcentaje de principio activo.

Factor B: Los desintegrantes no tienen efecto significativo en la dureza, friabilidad, desintegración y


Interacción AxB: La interacción de temperatura y desintegrantes no tiene efecto significativo en la

dureza, friabilidad, desintegración y porcentaje de principio activo.

91

Hipótesis alternativa:

Factor A: La temperatura si tiene efecto significativo en la dureza, friabilidad, desintegración y


Factor B: Los desintegrantes si tienen efecto significativo en la dureza, friabilidad, desintegración y


Interacción AxB: La interacción de temperatura y desintegrantes si tiene efecto significativo en la

dureza, friabilidad, desintegración y porcentaje de principio activo.

Entonces si Fcal ≥ Ftab, se rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa.

4.3.1 Análisis de resultados de dureza de comprimidos bucodispersables de meloxicam a 30

días.

Tabla 58 Valores de dureza de los comprimidos bucodispersables de Meloxicam a 30 días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 3.2 3,2 3.1 9.5 3.17

M2T1 3 3 3 9 3

M1T2 3 2.9 3.1 9 3

M2T2 3 3 2.9 8,9 2.97

M1T3 3.1 3 3 9.1 3.03

M2T3 3 3 3 9 3

Σ 54.5 18.17

Elaborado por Mauricio Estrella E.

FACTOR

Temperatura T = 3 (A)

Desintegrantes E = 2 (B)

Repeticiones R = 3 (N)

FACTOR DE CORRECCIÓN

92

SUMA DE CUADRADOS TOTALES (S.C.T)

S.C.T = (3.22 + 3.2

2 +…+3

2) – 165.01

S.C.T = 165.13 – 165.01 = 0.1161

SUMA DE CUADRADOS DE TRATAMIENTOS (S.C.t)

SCt = 165.09 – 165.01 = 0.0761

SUMA DE CUADRADOS DEL ERROR (SCE)

SCE = SCT – SCt

SCE = 0,1161 – 0,0761 = 0,04

SUMA DE CUADRADOS DEL FACTOR “A” (TEMPERATURA)

SUMA DE CUADRADOS DEL FACTOR “B” (DESINTEGRANTES)

93

SUMA DE CUADRADOS PARA LA INTERACCIÓN A x B

SCI AxB = SCt – (SCFA + SCFB)

SCI AxB = 0,0761 – (0,0311 + 0,0272) = 0,0178

Tabla 59 ADEVA de los valores de dureza a 30 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 0,1161

TRATAMIENTOS 5 0,0761 0.0152 4.56 *1 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 0,0311 0,0156 4.68 * 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 0,0272 0,0272 8.16 * 4,75 9,33

I AxB2 2 0.0178 0.0089 2.67n.s

3 3,89 6,93

ERROR 12 0,04 0,0034

Si: Fcal. < F tabulada se acepta la H0 y se rechaza la Ha

Si: Fcal. > F tabulada se rechaza la H0 y se acepta la Ha

INTERPRETACIÓN

Después de realizar el análisis de varianza, se observa que la temperatura (Factor A) y el

desintegrante (Factor B), producen un efecto significativo al 5 % para el valor de la dureza de los

comprimidos bucodispersables de meloxicam a 30 días de prueba, por lo tanto se aceptan sus

respectivas hipótesis alternativas es decir tienen un efecto significativo en las variables dependientes y

los tratamientos son estadísticamente diferentes. En contraste con esto la interacción AxB, no produce

un efecto significativo en los tratamientos experimentales, por lo que su hipótesis nula es aceptada es

decir no tiene un efecto significativo en las variables dependientes los y los tratamientos son

estadísticamente iguales.

1 *: Significativo

2 I AxB: Interacción del factor “A” (Temperatura) con el factor “B” (Desintegrante)

3 n.s: no significativo

94

PRUEBA DE SIGNIFICANCIA DE TUKEY AL 5 %

Si la diferencia entre los promedios es menor al valor de Tukey, los resultados son estadísticamente

iguales; si los valores de las medias son mayores al valor de Tukey los tratamientos son

estadísticamente diferentes.

Cálculo del error estándar de la media.

Cálculo del valor de Tukey al 5 %

;

Dónde: es un valor tabulado para la prueba de Tukey de acuerdo a los grados de

libertad del Error experimental.

: 6 (Tratamientos)

(Grados de libertad del error experimental)

Tabla 60 Prueba de significancia de Tukey en los promedios obtenidos Dureza a 30 días.

COMPARACIÓN DIFERENCIA

ENTRE MEDIAS

VALOR

TUKEY

SIGNIFICANCIA

M1T1 vs M2T1 0.17 0,1599 Significativo



M1T1 vs M1T3 0.14 0,1599 No Significativo


95

M2T1 vs M1T2 0 0,1599 No Significativo











Interpretación

Los resultados obtenidos demuestran que existe una diferencia estadísticamente significativa en cuanto

al valor de dureza a los 30 días entre los siguientes tratamientos ensayados.

M1T1 vs M2T1: muestra de A.G.S a 20ºC con muestra de Croscarmelosa sódica a 20ºC

M1T1 vs M1T2: muestra de A.G.S4 a 20ºC con muestra de A.G.S a 30ºC


M1T1 vs M2T3: muestra de A.G.S a 20ºC con muestra en Croscarmelosa sódica a 40ºC

Todos los demás tratamientos no presentan diferencia estadística significativa

4 A.G.S: Almidón glicolato de sodio

96

4.3.2 Análisis de resultados de dureza de comprimidos bucodispersables de meloxicam a 90

días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 3.1 3 3.1 9.2 3.07

M2T1 3 3 3 9 3

M1T2 3 2.9 3 8.9 2.97

M2T2 2.8 3 3 8,8 2.93

M1T3 3 2.9 3 8.9 2.97

M2T3 2.8 2.9 2.8 8.5 2.83

Σ 53.3 17.77


Tabla 61 ADEVA de los valores de dureza a 90 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 0,1428

TRATAMIENTOS 5 0,0894 0.0179 4.02* 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 0,0517 0,0259 5.81* 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 0,0244 0,0244 5.48* 4,75 9,33

I AxB 2 0.0621 0.0311 6.98** 3,89 6,93

ERROR 12 0,0534 0,0045

Si: Fcal. < F tabulada se acepta la H0 y se rechaza la Ha

Si: Fcal. > F tabulada se rechaza la H0 y se acepta la Ha

INTERPRETACIÓN

Después de realizar el análisis de varianza, se observa que la temperatura (Factor A), el desintegrante

(Factor B) y la interacción AxB producen un efecto significativo al 5 % para el valor de la dureza de

los comprimidos bucodispersables de meloxicam a 90 días de prueba, por lo tanto se aceptan sus

respectivas hipótesis alternativas es decir tienen un efecto significativo en las variables dependientes y

los tratamientos son estadísticamente diferentes.

97




Tabla 62 Prueba de significancia de Tukey en los promedios obtenidos Dureza a 90 días.


ENTRE MEDIAS

VALOR

TUKEY

SIGNIFICANCIA

















Interpretación


al valor de dureza a los 90 días entre los siguientes tratamientos ensayados.


Todos los demás tratamientos no presentan diferencia estadística significativa.

98

4.3.3 Análisis de resultados de friabilidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a 30

días

Tabla 63 Análisis de resultados de friabilidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a

30 días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 0.73 0.51 0.65 1.89 0.63

M2T1 0.77 0.76 0.85 2.38 0.79

M1T2 0.55 0.69 0.64 1.88 0.63

M2T2 0.86 0.81 0.59 2.26 0.75

M1T3 0.83 0.53 0.54 1.9 0.63

M2T3 0.71 0.78 0.67 2.16 0.72

Σ 12.47 4.15


Tabla 64 ADEVA de los valores de friabilidad a 30 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 0.2244

TRATAMIENTOS 5 0.0791 0.0158 1.31 n.s 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 0.0037 0.0019 0.15 n.s 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 0.0709 0.0709 5.86 * 4,75 9,33

I AxB 2 0.0045 0.0023 0.18 n.s 3,89 6,93

ERROR 12 0.1453 0.0121

INTERPRETACIÓN

Después de realizar el análisis de varianza, se observa que los desintegrantes (Factor B), produce un

efecto significativo al 5 % para el valor de friabilidad de los comprimidos bucodispersables de

meloxicam a los 30 días de prueba, por lo tanto se acepta su hipótesis alternativa tiene un efecto

significativo en las variables dependientes. La temperatura (Factor A) y la interacción AxB no

producen una diferencia significativa por lo que los tratamientos son estadísticamente iguales la

hipótesis nula es aceptada no tienen un efecto significativo en las variables dependientes. No se realiza

prueba de significancia de Tukey ya que los resultados en el análisis de varianza no son significativos.

99

4.3.4 Análisis de resultados de friabilidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a 90

días

Tabla 65 Análisis de resultados de friabilidad de comprimidos bucodispersables de meloxicam a

90 días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 0.41 0.74 0.72 1.87 0.62

M2T1 0.78 0.76 0.79 2.33 0.78

M1T2 0.63 0.70 0.71 2.04 0.68

M2T2 0.73 0.62 0.85 2.20 0.73

M1T3 0.69 0.70 0.51 1.9 0.63

M2T3 0.75 0.84 0.76 2.35 0.78

Σ 12.69 4.22


Tabla 66 ADEVA de los valores de friabilidad a 90 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 0.2005

TRATAMIENTOS 5 0.0735 0.0147 1.39 n.s 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 0.0002 0.0001 0.009 n.s 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 0.0636 0.0636 6.013 * 4,75 9,33

I AxB 2 0.0097 0.0049 0.45 n.s 3,89 6,93

ERROR 12 0.1269 0.0106

INTERPRETACIÓN


efecto significativo al 5 % para el valor de friabilidad de los comprimidos bucodispersables de




hipótesis nula es aceptada no tienen un efecto significativo en las variables dependientes. No se realiza

prueba de significancia de Tukey ya que los resultados en el análisis de varianza no son significativos.

100

4.3.5 Análisis de resultados de desintegración de comprimidos bucodispersables de meloxicam

a 30 días

Tabla 67 Análisis de resultados de desintegración de comprimidos bucodispersables de

meloxicam a 30 días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 31 42 39 112 37.3

M2T1 48 35 40 123 41

M1T2 35 37 39 111 37

M2T2 49 44 31 124 41.3

M1T3 32 45 38 115 38.3

M2T3 42 39 48 129 43

Σ 714 237.9

Elaborado por Mauricio Estrella E

Tabla 68 ADEVA de los valores de desintegración a 30 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 548

TRATAMIENTOS 5 90 18 0.47n.s 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 9 4.5 0.12n.s 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 80.22 80.22 2.10n.s 4,75 9,33

I AxB 2 0.78 0.39 0.010n.s 3,89 6,93

ERROR 12 458 38.17

INTERPRETACIÓN

La temperatura (Factor A), el desintegrante (Factor B) y la interacción AxB no producen una diferencia

significativa por lo que los tratamientos son estadísticamente iguales las hipótesis nulas son aceptadas

significativamente.

No se realiza prueba de significancia de Tukey ya que los resultados en el análisis de varianza no son

significativos.

101

4.3.6 Análisis de resultados de desintegración de comprimidos bucodispersables de meloxicam

a 90 días

Tabla 69 Análisis de resultados de desintegración de comprimidos bucodispersables de

meloxicam a 90 días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 36 39 42 117 39

M2T1 49 42 37 128 42.7

M1T2 35 40 37 112 37.3

M2T2 47 44 40 131 43.7

M1T3 37 40 44 121 40.3

M2T3 48 45 47 140 46.7

Σ 749 249.7


Tabla 70 ADEVA de los valores de desintegración a 90 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 330.28

TRATAMIENTOS 5 172.94 34.59 2.64n.s 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 32.45 16.23 1.24n.s 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 133.39 133.39 10.17** 4,75 9,33

I AxB 2 7.1 3.55 0.27n.s 3,89 6,93

ERROR 12 157.33 13.11

INTERPRETACIÓN


efecto significativo al 1 % para el valor de desintegración de los comprimidos bucodispersables de




hipótesis nula es aceptada. No se realiza prueba de significancia de Tukey ya que los resultados en el

análisis de varianza no son significativos.

102

4.3.6 Análisis de resultados de valoración de principio activo de comprimidos bucodispersables

de meloxicam a 30 días

Tabla 71 Análisis de resultados de valoración de principio activo de comprimidos

bucodispersables de meloxicam a 30 días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 100.8 101.3 100.6 302.7 100.9

M2T1 100.5 100.3 100.2 301 100.3

M1T2 100.4 100 100 300.4 100.1

M2T2 100.2 99.3 99.6 299.1 99.7

M1T3 99.2 99.6 99 297.8 99.3

M2T3 98.9 98.8 98.8 296.5 98.8

Σ 1797.5 599.1


Tabla 72 ADEVA de los valores de valoración de principio activo a 30 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 9.4628

TRATAMIENTOS 5 8.4361 1.6872 19.72** 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 7.3911 3.6956 43.19** 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 1.0272 1.0272 12.01** 4,75 9,33

I AxB 2 0.0178 0.0089 0.10n.s 3,89 6,93

ERROR 12 1.0267 0.0856

INTERPRETACIÓN

Después de realizar el análisis de varianza, se observa que la temperatura (Factor A) y el

desintegrante (Factor B), producen un efecto significativo al 1 % para la valoración del principio

activo de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a 30 días de prueba, por lo tanto se aceptan

sus respectivas hipótesis alternativas es decir tienen un efecto significativo en las variables

dependientes y los tratamientos son estadísticamente diferentes. En contraste con esto la interacción

AxB, no produce un efecto significativo en los tratamientos experimentales, por lo que su hipótesis

nula es aceptada y los tratamientos son estadísticamente iguales.

103





principio activo a 30 días.


ENTRE MEDIAS

VALOR

TUKEY

SIGNIFICANCIA


M1T1 vs M1T2 0.8 0, 8 Significativo




M2T1 vs M1T2 0.2 0, 8 No Significativo


M2T1 vs M1T3 1 0, 8 Significativo










al valor de la valoración de principio activo a los 30 días entre los siguientes tratamientos ensayados.

M1T1 vs M1T2: muestra de A.G.S a 20ºC con muestra de A.G.S a 30ºC


104



M2T1 vs M1T3: muestra de Croscarmelosa sódica a 20ºC con muestra de A.G.S a 40ºC

M2T1 vs M2T3: muestra de Croscarmelosa sódica a 20ºC con muestra de Croscarmelosa

sódica a 40ºC

M1T2 vs M1T3: muestra de A.G.S a 30ºC con muestra de A.G.S 40ºC

M2T2 vs M2T3: muestra de Croscarmelosa sódica a 30ºC con muestra en Croscarmelosa

sódica a 40ºC

Todos los demás tratamientos no presentan diferencia estadística significativa.

4.3.7 Análisis de resultados de valoración de principio activo de comprimidos bucodispersables

de meloxicam a 90 días

Tabla 74 Análisis de resultados de valoración de principio activo de comprimidos

bucodispersables de meloxicam a 90 días

R1 R2 R3 Σ X

M1T1 98.8 98.9 98.5 296.2 98.7

M2T1 97.9 98.3 98.8 295 98.3

M1T2 97.8 97.4 97.7 292.9 97.6

M2T2 96.4 96.1 96.2 288.7 96.2

M1T3 95.4 95.9 95.2 286.5 95.5

M2T3 94.8 94.6 94.8 284.2 94.7

Σ 1743.5 581


Tabla 75 ADEVA de los valores de valoración de principio activo a 90 días

FV

G.L

S.C

CM

F cal

F tabulada

5 % 1 %

TOTAL 17 40.0428

TRATAMIENTOS 5 39.1234 7.8247 102.13** 3,11 5,06

TEMPERATURA 2 35.0678 17.5339 228.85** 3,89 6,93

DESINTEGRANTE 1 3.2939 3.2939 42.99** 4,75 9,33

I AxB 2 0.7617 0.3809 4.94* 3,89 6,93

ERROR 12 0.9194 0.0766

105

INTERPRETACIÓN

Después de realizar el análisis de varianza, se observa que la temperatura (Factor A), el desintegrante

(Factor B) y la interacción AxB, producen un efecto significativo para la valoración del principio

activo de los comprimidos bucodispersables de meloxicam a 90 días de prueba, por lo tanto se aceptan

sus respectivas hipótesis alternativas es decir tienen un efecto significativo en las variables

dependientes y los tratamientos son estadísticamente diferentes.





principio activo a 90 días.


ENTRE MEDIAS

VALOR

TUKEY

SIGNIFICANCIA





M1T1 vs M2T3 4 0, 8 Significativo











106


al valor de la valoración de principio activo a los 90 días entre los siguientes tratamientos ensayados.






sódica a 30ºC

M2T1 vs M1T3: muestra de Croscarmelosa sódica a 20ºC con muestra de A.G.S a 40ºC

M2T1 vs M2T3: muestra de Croscarmelosa sódica a 20ºC con muestra de Croscarmelosa

sódica a 40ºC


M1T2 vs M1T3: muestra de A.G.S a 30ºC con muestra de A.G.S 40ºC

M1T2 vs M2T3: muestra de A.G.S a 30ºC con muestra de Croscarmelosa sódica 40ºC


sódica a 40ºC

M1T3 vs M2T3: muestra de A.G.S a 40ºC con muestra de Croscarmelosa sódica 40ºC

Todos los demás tratamientos no presentan diferencia estadística significativa

107

CAPÍTULO V

Conclusiones y Recomendaciones

5.1 Conclusiones

Se desarrolló dos lotes de comprimidos bucodispersables de Meloxicam utilizando Almidón

glicolato de sodio y Croscarmelosa sódica como agentes desintegrantes los cuales cumplieron

con las normas de BPM.

Se realizó el control de calidad tanto en proceso como en producto terminado de los dos lotes

manufacturados con lo cual se puede llegar a las siguientes conclusiones:

o El desintegrante presenta una influencia directa sobre las propiedades, físicas y

químicas en los comprimidos bucodispersables de Meloxicam.

o Los controles físicos realizados, demuestran que la dureza, la friabilidad y

desintegración se mantienen de mejor manera en el lote que contiene almidón glicolato

de sodio comparado con el lote que contiene croscarmelosa sódica como desintegrante.

o Los tiempos de desintegración a pesar de no mostrar una diferencia significativa

estadística son menores en el lote que se utilizo almidón glicolato de sodio.

o Mediante la valoración Química, se determinó que el principio activo sufre una mayor

degradación en el lote que contiene croscarmelosa sódica como desintegrante.

Mediante el método de Arrhenius se realizó el estudio de estabilidad de los dos lotes de

comprimidos bucodispersables de meloxicam obteniendo los siguiente resultados:

o El Meloxicam tanto con almidón glicolato de sodio y croscarmelosa sódica como

agentes desintegrantes, sigue una cinética de degradación de orden dos.

o El tiempo de vida útil para los comprimidos bucodispersables de meloxicam es de 6.3

meses en el lote que contiene almidón glicolato de sodio y 6.1 meses en el lote que

contiene croscarmelosa sódica, esto demuestra que el producto tendrá un periodo de

validez mayor en un 2.65 % en utilizando almidón glicolato de sodio al 15 % como

desintegrante.

o Al cabo de los 90 días de prueba, se concluye que la mayor degradación en cuanto a

las propiedades organolépticas, físicas y químicas de los comprimidos

bucodispersables se da a la mayor temperatura (40ºC), en el lote que se utilizó

croscarmelosa sódica como desintegrante.

108

o Los controles microbiológicos en todas las condiciones de estabilidad propuestas,

cumplen con las especificaciones de la USP 35 NF 30.

5.2 Recomendaciones

En base a los resultados obtenidos, se recomienda almacenar el producto a la mejor condición

de estabilidad que fue 20ºC.

Para la formulación de comprimidos bucodispersables se recomienda el uso de Almidón

glicolato de sodio en un 15 % como agente desintegrante.

Es de suma importancia que los Laboratorios Farmacéuticos, realicen estudios de estabilidad

para determinar el periodo de vida útil de los fármacos con el fin de que éstos cumplan con los

requisitos de seguridad, eficacia y calidad.

109

ANEXOS

ANEXO 1. Cálculos control de granulado lote 1 y lote 2.

Determinación de Humedad

1.15 % % H Lote 2 = 1.23 %

Indice de Carr

Índice de compresibilidad e Índice de Hausner

3 4

110

ANEXO 2. Cálculos control de calidad en procesos lote 1 y lote 2.

Peso promedio en procesos

# Comprimido Lote 1 (mg)

Lote 2 (mg)

# Comprimido

Lote 1 (mg)

Lote 2 (mg)

1 0,2051 0,1997

1 0,2014 0,2017

2 0,2036 0,2031

2 0,1975 0,2032

3 0,2011 0,2016

3 0,1966 0,1969

4 0,1999 0,2028

4 0,2023 0,1975

5 0,2009 0,2011

5 0,2051 0,2043

6 0,2033 0,1982

7 0,2046 0,2017

8 0,1997 0,2024

9 0,1983 0,1996

10 0,2026 0,2063

Promedio 0,20114 0,20118

Dureza

# Comprimido Lote 1 (mg)

Lote 2 (mg)

1 3 3 2 3,1 3,1 3 3,2 3 Promedio 3,1 3,03

Friabilidad

Lote Peso inicial

Peso final %

Lote 1 6,5016 6,4625 0,60139

Lote 2 6,5031 6,452 0,785779

Desintegración

Lote Tiempo

(s) Lote 1 40 Lote 2 45

111

ANEXO 3. Cálculos control de calidad en producto terminado lote 1 y lote 2.

Peso promedio

# Comp. Lote 1 Lote 2

1 0,2012 0,1997

2 0,2036 0,1985

3 0,2041 0,2015

4 0,1985 0,2006

5 0,1994 0,2004

6 0,204 0,2039

7 0,2032 0,2069

8 0,1983 0,2003

9 0,1974 0,1997

10 0,1996 0,1982

11 0,2045 0,1976

12 0,2008 0,2007

13 0,1991 0,2056

14 0,1982 0,2004

15 0,2023 0,2037

16 0,1998 0,2015

17 0,1975 0,2007

18 0,1979 0,2068

19 0,2003 0,2014

20 0,1985 0,1998

Promedio 0,20041 0,201395

Dureza

# Comprimido Lote 1 (mg) Lote 2 (mg)

1 2,8 3,1

2 3,3 3

3 3,1 2,9

Promedio 3,1 3,00

112

Friabilidad

Lote 1 Lote 2

Repetición Peso inicial Peso final % Peso inicial Peso final %

1 6,4918 6,4409 0,78 6,5123 6,4599 0,80

2 6,5155 6,4687 0,72 6,4725 6,4321 0,62

3 6,5314 6,4901 0,63 6,5265 6,4799 0,71

Promedio

0,71

0,71

Desintegración

Repetición Tiempo (s) L1 Tiempo (s) L2

1 35 50

2 46 42

3 40 55

Promedio 40,3 49

VALORACIÓN

Preparación del Estándar

Pureza estándar secundario: 99.42

Masa estándar: 15.1059 mg

113

Preparación de la muestra

Lote 1 Lote 2

Peso tab. mg

L1 Peso tab. Mg

L2 1 201,5 199,2

W mt= 200,0 200

2 200,6 200,9

Abs st= 0,545 0,545

3 199,8 203,4

FD= 1666,67 1666,67

4 199,6 198,7

C st=

0,009

0,009

5 205,4 204,8

# M W mt L1 W mt L2

6 201,98 205,1

1 201,5 201,3

7 198,6 199,2

2 201,4 201,6

8 205,2 202,1

3 200,8 201,7

9 201,3 200,5 10 197,8 200,7 Promedio 201,18 201,46

# M Abs L1 Abs L2

1 0,548 0,547

2 0,549 0,550

3 0,552 0,549

Repetición mg Meloxicam L1 mg Meloxicam L2 % P. A

L1 % P. A L2

1 15,0586 15,0670 100,4 100,4

2 15,0936 15,1271 100,6 100,8

3 15,2214 15,0921 101,5 100,6

Promedio 15,1246 15,0954 100,8 100,6

114

ANEXO 4. Excipientes y principio activo utilizado

ANEXO 5. Proceso de compresión de comprimidos bucodispersables

115

ANEXO 6. Análisis físicos de los comprimidos bucodispersables

116

ANEXO 7. Análisis Químico de los comprimidos bucodispersables

117

ANEXO 8. Análisis microbiológico

A 0 días

A 90 días

118

ANEXO 9. Estudio de estabilidad diferentes temperaturas.

119

ANEXO 10. Certificado de análisis del principio activo

121

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