degeneracion macular asociada a la edad 1

7/26/2019 Degeneracion Macular Asociada a La Edad 1

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Original

Efectividad y seguridad de ranibizumab en degeneracion macular neovascularasociada a la edad

JoseManuel Real Campana a,*, Patricia Carrera Lafuentes b, Clemencia Torron Fernandez-Blancoc,Rafael Huarte Lacunza a, Isabel Varela Martnez a y M. JoseRabanaque Hernandez d

a Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espanab Instituto Aragones de Ciencias de la Salud, Zaragoza, Espanac Servicio de Oftalmologa, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espanad Departamento de Medicina Preventiva y Salud Publica, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Espana

Med Clin (Barc). 2011;136(11):471477

I N F O R M A C I O N D E L A R T IC U L O

Historia del artculo:

Recibido el 16 de febrero de 2010

Aceptado el 1 de junio de 2010

On-lineel 22 de febrero de 2011

Palabras clave:

Degeneracion macular asociada a la edad

neovascular

Ranibizumab

Antiangiogenicos

Efectividad del tratamiento

Keywords:

Neovascular age related macular

degeneration

Ranibizumab

Treatment effectiveness

Anti-vascular endothelial growth factor

R E S U M E N

Fundamento y objetivos: La degeneracion macular asociada a la edad (DMAE) neovascular es una

enfermedad degenerativa y cronica. Los tratamientos actuales solo han demostrado ralentizar la

progresion de la DMAE. El objetivo del estudio es evaluar la efectividad y seguridad de ranibizumab en

una serie de pacientes, as como describir sus caractersticas demograficas y clnicas.

Pacientes y metodo: Se realizoun estudio observacional y retrospectivo, incluyendo todos los pacientes

que iniciaron tratamiento desde el 1-12-2006 hasta el 31-12-2008, realiza ndose el seguimiento hasta el

31-03-2009. Se realizoun analisis bivariante y modelos de regresion logstica para analizar la influencia

de factores demograficosy clnicos en la efectividad y en la durabilidad del tratamiento. Se recogieronlas

reacciones adversas descritas en las historias clnicas para evaluar la seguridad.

Resultados: Se incluyeron 112 pacientes con una media (DE) de edad de 77,7 (6,0) anos. La media de

durabilidad del tratamiento fue de 18,2 meses, siendo superior en el grupo de pacientes que iniciaron

tratamiento con agudeza visual (AV) > 0,1 (p < 0,001). Ranibizumab mantena la AV por encima de los

valores basales hasta los 18 meses. Ninguna de las variables estudiadas se asociocon la efectividad del

tratamiento. La agudeza visual inicial influa en la duracion del tratamiento, siendo superior en el grupo

de pacientes con AV >0,1.

Conclusiones: Ranibizumab parece ser efectivo hasta los 18 meses. Un diagnostico precoz de DMAE

permitira un inicio del tratamiento mas temprano cuando los pacientes presentan valoressuperioresde

AV,optimizando losbeneficios del tratamiento. Ranibizumabfue bientolerado y seguro en la mayora de

los pacientes.

2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Assessment of the effectiveness and safety of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration

A B S T R A C T

Background and objectives: Neovascular Age Related Macular Degeneration (ARMD) is a chronic and

degenerative disease. Current treatment options are limited and have shown to slow disease

progression. The aim of this study was to assess Ranibizumab effectiveness and safety and to describe

patients demographic and clinical characteristics.

Patients and method: We conducted a retrospective observational study including all patients

who had started treatment between 1/12/2006 and 31/12/2008, and were followed up until

31/03/2009. A bivariate analysis on months 4, 12 and 18 and two logistic regression models were

performed to analyze the influence of demographic and clinical factors on the effectiveness and

durability of treatment. Adverse reactionswere collectedas describedin the medical records to assess

safety.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico:[email protected] (J.M. Real Campana).

www.elsevier .es /medic inac l in ica

0025-7753/$ see front matter 2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.medcli.2010.06.033


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La degeneracion macular asociada a la edad (DMAE) tipo

exudativa es una enfermedad degenerativa y cronicaqueafectaa la

vision central, disminuyendo la agudeza visual hasta alcanzar la

ceguera1,2. Se preve que su incidencia vaya en aumento en los

proximos anos debido al progresivo envejecimiento de la

poblacion3,4. Esta enfermedad tiene un alto impacto, tanto en la

calidad de vida de los pacientes, ya que les impide la realizacion de

las actividades de la vida diaria, como para la sociedad, ya que el

cuidado que requieren estos pacientes y el coste del tratamiento es

elevado5,6

.En la actualidad se estaavanzando en el conocimiento de la

fisiopatologa de la enfermedad y ello esta favoreciendo la

aparicion de nuevos tratamientos7. El ultimo farmaco que ha sido

aprobado para el tratamiento de la DMAE es ranibizumab, el cual

ha demostrado su superioridad frente a los tratamientos de

eleccion que haban sido utilizados durante los ultimos anos,

verteporfin y pegaptanib8, siendo el unico con capacidad de

revertir el deterioro de la agudeza visual, posicionandose como

tratamiento de primera eleccion.

A pesar de quegracias a estos nuevos tratamientosha cambiado

el abordaje clnico de esta patologa6,9, y de que los resultados de

ranibizumab son claramente superiores a las otras alternativas,son

necesarios estudios de efectividad y seguridad a largo plazo, en la

practica clnica habitual, que permitan optimizar el uso de

ranibizumab y ayuden a detectar los factores que pueden predecir

una respuesta negativa al tratamiento6.

Los ensayos clnicos publicados son estudios de eficacia que se

producen en circunstancias ideales, bajo un seguimiento estricto y

eligiendose centros especializados con metodos y equipos

punteros de diagnostico. Ademas, los pacientes se seleccionan

sobre las bases de criterios de inclusion y exclusion muy selectivos,

y con medidas que favorecen que el cumplimiento del tratamiento

sea normalmente elevado, basandoseen el protocolo delestudio en

lugar de en criterios clnicos. Esto provoca que los resultados de los

ensayos sean, con frecuencia, difcilmente extrapolables a la

poblacion. Ademas, estos ensayos suelen ser de corta duracion, lo

que impide conocer la verdadera eficacia y las posibles reacciones

adversas que pueda presentar el farmaco a largo plazo10-13. Los

ensayos clnicos que permitieron la aprobacion de ranibizumab enesta indicacion presentaban, segun la escala CASPe, una calidad

mediana2.

Debidoa estas limitaciones se disenoel siguiente estudio,con el

objetivo principal de conocer la efectividad y seguridad en la

practica clnica habitual de ranibizumab como tratamiento de

eleccion en la DMAE.

Pacientes y metodo

Se realizoun estudio observacional y retrospectivo de una serie

de pacientes afectados de DMAE neovascular que iniciaron

tratamiento con ranibizumab en el Servicio de Oftalmologa del

hospital desde el 1-12-2006 hasta el 31-12-2008, realizandose un

seguimiento mnimo de dos meses hasta el 31-03-2009.Los datos que permitieron identificar a los pacientes incluidos

en el estudio se obtuvieron a partir de la base de datos

informatizada SAVAC1 del Servicio de Farmacia. Los datos clnicos,

que permiten evaluar la evolucion del paciente al tratamiento y la

seguridad del mismo, se obtenan de la historia clnica y del

tomografo de coherencia optica. La unidad utilizada para la

obtencion de la tomografa fue Cirrus HD-OCT version 5.0.0.326

(Zeiss Meditec). Las revisiones se realizaban mensualmente las tres

primeras visitas y luego cada tres meses.

Se analizaron variables tanto demograficas (sexo, edad del

primer diagnostico, edad al inicio del tratamiento) como clnicas

(ojo afectado, manifestacio

n clnica, tratamientos previos, trata-mientos concomitantes y razon de interrupcion del tratamiento

con ranibizumab).

Ademas, se describio el numero de pacientes con DMAE

tratados con ranibizumab y el numero medio de inyecciones al

ano que se administro a estos pacientes.

La efectividady seguridaddel ranibizumab se analizo alos4,12

y 18 meses, basandose en las variables que se describen a

continuacion, recogiendose datos mensuales de los dos primeros

meses y posteriormente en las revisiones realizadas cada dos

meses.

Se definieron como variables principales de resultados la

agudeza visual (AV), para cuya medida se utilizo el Optotipo de

Snellen, y el grosor foveal (GF), obtenido a partir de las tomografas

de coherencia optica realizadas periodicamente en la consulta.

Como variables secundarias se recogieron la incidencia de

edema macular, cicatriz disciforme y hemorragias durante todo el

perodo de estudio, estudiando la evolucion de las mismas.

Ademas se realizoun seguimiento del patron de tomografa de

coherencia optica (OCT) en busca de desprendimiento del epitelio

pigmentario retiniano (DEP), proliferacion de angiomatosis en la

retina (RAP), desprendimiento de retina neurosensorial (DNS) y

edema macular qustico (EMQ).

Se realizo un analisis estadstico descriptivo calculando las

frecuencias y proporciones de las variables cualitativas y las

medias (desviacion tpica) o medianas (extremos) en el caso de las

variables cuantitativas. Para contrastar las variables cualitativas, se

aplico el test de la ji al cuadrado. En el caso de las variables

cuantitativas, se utilizoel test de la t destudent de comparacion de

medias, comprobandose si seguan una distribucion normalmediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Cuando la distribucion

no era normal, se compararon las medias utilizando el test no

parametrico U de Mann-Whitney.

Se estudio la supervivencia, o durabilidad del tratamiento,

como variable de efectividad del tratamiento, ya que se relaciona

una mayor duracion del tratamiento con la respuesta al mismo.

Para ello se aplicoel metodo de Kaplan-Meier, considerando como

tiempo de supervivencia el transcurrido desde el inicio del

tratamiento con ranibizumab hasta la suspension del mismo.

Ademas se estudio la supervivencia segun las distintas variables

que podan influir en la durabilidad del tratamiento, tanto

demograficas, como clnicas, o del tratamiento per se. Para la

comparacion de las curvas de supervivencia se utilizaron las

pruebas de Breslow y Log Rank (Mantel-Cox).Para determinar los factores asociados al paciente que influan

en la efectividad de ranibizumab se realizoun estudio bivariante a

Results: A totalof 126 eyes of112 patients were recruited.Themeanage was77.7 ( 6.0) years.The mean

durability of treatment was 18.2 months, and it was higher in the group of patients who started treatment

with visual acuity (VA) > 0.1 (p < 0.001). Ranibizumab therapy maintained AV over baseline at 18 months.

None of the studied variables showed any influence on treatment effectiveness. However, baseline visual

acuity influenced on treatment duration, being higher in the group of patients with AV >0.1.

Conclusions: Ranibizumab was shown to be effective until 18 months.Early diagnosis of AMD could lead

to an earlier treatment start, when patients present a higher AV, in order to optimize the benefits of

treatment. Ranibizumab was well tolerated and safe in most patients. 2010 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

J.M. Real Campana et al / Med Clin (Barc). 2011;136(11):471477472


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los 4, 12 y 18 meses, y posteriormente dos modelos de regresion

logstica, a los 4 meses, aplicandose el metodo INTRODUCIR,

incluyendo las variables independientes segun criterios clnicos.

En el primer modelo se utilizo como variable dependiente la

mejora de la AV (variable dicotomica). Las variables independien-

tesfueron la edad al diagnostico, el numero de manifestacionesy el

numero de alteraciones anatomicas segun el OCT como variablescontinuas, y genero, enfermedades oculares y cardiovasculares

asociadas, haber recibido tratamiento previo farmacologico o no

farmacologico, AC < 0,1, exudado y cicatriz al inicio del trata-

miento como variables dicotomicas.

En el segundo modelo de regresion logstica se utilizo como

variable dependiente la continuidad del tratamiento (variable

dicotomica), siendo las variables independientes la edad al

diagnostico, el numero de manifestaciones, tiempo desde el

diagnostico hasta el inicio del tratamiento y el numero de

alteraciones anatomicas basales segun el OCT como variables

continuas, y genero, enfermedades cardiovasculares asociadas,

haber recibido tratamiento previo farmacologico, AV < 0,1, pre-

sencia de RAP, hemorragia y cicatriz al inicio del tratamiento como

variables dicoto

micas.Se realizo una busqueda en las historias clnicas de posibles

reacciones adversas sistemicas y oculares que pudieran estar

relacionadas con el tratamiento en base a la bibliografa consultada

o por su asociacion temporal con la administracion de ranibizu-

mab. Esta ampliamente descrito que ranibizumab puede producir

cataratas, alteraciones del EPR, uvetis, endoftalmitis e inflamacion

intraocular14, siendo necesarias la realizacion de OCT y angio-

grafas periodicas para verificar la ausencia de reacciones adversas

oculares. Tambien existe un posible riesgo de que se puedan

producir reacciones adversas sistemicas, tales como episodios

tromboembolicos o aumento de la presion arterial.

El protocolo del estudio fue evaluado y aprobado por el Comite

Etico de Investigacion Clnica de Aragon el 1 de julio de 2009,

eximiendo de solicitar consentimiento informado a los pacientes

incluidos en el estudio.

Resultados

En el perodo de estudio iniciaron tratamiento con ranibizumab

116 pacientes afectados de DMAE exudativa, de los cuales se

incluyeron en el analisis 112, excluyendose 4 por no alcanzar el

perodo mnimo de seguimiento de dos meses. A los 112 pacientes

incluidos se les realizoun seguimiento maximo de 26 meses. Solo

se analizaron los resultados de efectividad hasta los 18 meses de

seguimiento por ser el numero de pacientes en estudio a partir de

ese momento demasiado reducido (tabla 1).

Para el estudio de efectividad se incluyeron 126 ojos

correspondientes a los 112 pacientes. El analisis se realizo de

manera independiente a cada ojo en los pacientes que tenanafectados ambos. De los 112 pacientes incluidos, 71 eran mujeres

(63,4%). Un total de 72 (64,3%) pacientes tenan afectados ambos

ojos por DMAE, mientras que 40 (35,7%) solo tenan afectado un

ojo. De esos 72 pacientes, 14 (19,4%) recibieron tratamiento en

ambos ojos durante el perodo de estudio.

La edad media al inicio del tratamiento, correspondiente al

primer ojotratado del paciente, fue de 77,7 (6,0) anos, y la mediana

(extremos) del tiempo que transcurrio entre el diagnostico y el

primer tratamiento fue de 2 (0-176) meses. La media de edad al

diagnostico fue mayor en mujeres que en varones, 76,6 (6,0) y 74,6

(8,5) anos, respectivamente, aunque las diferencias no fueron

estadsticamente significativas (p = 0,184 U de Mann-Whitney).

Con respecto a los tratamientos previos, 50 de los 126 ojos

(39,7%) haban recibido tratamiento farmacologico previo. Eltratamiento mas habitualmente utilizado fue la terapia fotodina-

mica con verteporfin (TFD) en un 38,1% de los pacientes.

Se registraron 4 ojos (3,2%) que haban recibido otro trata-

miento farmacologico para la DMAE exudativa despues del inicio

del tratamiento con ranibizumab. Se administro verteporfin en tres

ojos, repitiendose en dos de ellos una vez. El otro ojo recibio una

administracion de pegaptanib de manera aislada que conllevo la

interrupcion temporal del tratamiento con ranibizumab. Los

pacientes recibieron una mediana (extremos) de 3 (1-11)

inyecciones durante el perodo de estudio. El tiempo medio de

seguimiento fuede 12,6 (6,1) meses. A fecha delfin del estudio (31/

03/2009), el 65,1% de los casos continuaban en tratamiento.

Se administraron 482 inyecciones de ranibizumab en los 126

ojos incluidos en el estudio, administrandose la dosis de carga

(basada en 3 inyecciones mensualesal iniciodel tratamiento)en 61ojos (48,4%).

El 34,9% (44) de los ojos interrumpieronel tratamiento antes de

la finalizacion del perodo de estudio. La fibrosis fue la causa

principal de interrupcion del tratamiento, produciendose en 22

pacientes (57,9%), seguido del 26,3% por ineficacia. Destacar los

cuatro pacientes (10,5%) que abandonaron el tratamiento por

aparicion de acontecimientos adversos graves tras la adminis-

tracion de ranibizumab, concretamente por rotura del epitelio

pigmentario retiniano. La interrupcion voluntaria del tratamiento

se produjo solo en un caso.

Latabla 2muestra la evolucion del estado general de los ojos,

analizando las variables de efectividad tanto principales como

secundarias durante el perodo de estudio de los pacientes en

tratamiento. Se observa como la AV media se mantiene por encima

de los valores basales a los 18 meses, encontrandose el maximo a

los12 meses. La evolucion dela AVduranteel perodode estudio se

puede observar de forma mas precisa en la figura 1, donde se

presenta la AV media con sus intervalos de confianza del 95% (IC

95%). De este modo se puede apreciar que tras el inicio del

tratamiento existe una rapida ganancia de AV, que se mantiene

hasta los 12 meses, momento en que comienza a descender

paulatinamente. Por otro lado, el GF medio se mantiene por debajo

de los valores basales a los18 meses.El porcentaje de pacientescon

AV < 0,1 descendio con respecto a los valores basales, mante-

niendose en niveles estables desde los 4 hasta los 18 meses, si bien

este descenso puede deberse a una interrupcion del seguimiento

en pacientes no respondedores. Ademas aumentoel porcentaje de

ojos con cicatriz, signo de estabilizacion de la enfermedad, a lo

largo del perodo de estudio. El resto de alteraciones anatomicasdel ojo sufrioun descenso en su frecuencia con respecto al inicio,

manteniendose estables a los 18 meses los valores alcanzados a los

4 meses.

Tal y como se observa en latabla 3, la AV se mantiene o mejora

en mayor proporcion de pacientes en los tres tiempos frente a los

que empeoran, tanto de manera global como en los subgrupos de

pacientes que iniciaron el tratamiento con AV < 0,1 y AV 0,1. De

forma global, el 82% de los ojos mantena o mejoraba su AV a los 4

meses del inicio del tratamiento, porcentaje que sigue una lnea

descendente hasta los 18 meses, donde en solo el 57,2% de los ojos

exista beneficio para el paciente. Centrandose en los ojos que

iniciaron el tratamiento con AV < 0,1, el 82,2% se beneficia del

tratamiento a los 4 meses, porcentaje similar al existente en el

global de los pacientes, aumentando hasta el 85,7% a los 18 meses,al contrario que en la poblacion global, pero con un numero de

casos reducidos que podra estar relacionado con la interrupcion

Tabla 1

Evolucion del numero de pacientes y ojos con respecto al tiempo.

Tiempo (meses) 0 4 12 18 26

N.8 ojos 126 117 74 37 3

N.8 pacientes 112 105 70 35 3

N.8 pacientes abandonan tratamiento 0 6 26 37 44

J.M. R eal Campana et al / Med Clin (Barc). 2011;136(11):471477 473


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del tratamiento de los casos no respondedores, exigiendo, por

tanto, una interpretacion cautelosa.

Con respecto al GF, se encontrouna correlacion inversa con la

AV estadsticamente significativa (p = 0,01). As, alcontrarioque en

el caso de la AV, se observa un descenso del GF al inicio del

tratamiento, que tambien permanece estable hasta los 12 meses,

encontrandose en valores inferiores a los basales hasta los 18

meses.

Como se observa en la curva de durabilidad del tratamiento (fig.

2) de manera global, la media de la durabilidad del tratamiento era

de 18,2 (0,8) meses. Tras analizar la supervivencia segun los

distintos factores que podan influir en la durabilidad del

tratamiento, no se encontraron diferencias segun variables

demograficas y clnicas, ni en funcion de haber recibido

tratamiento previo. Tampoco se observaron diferencias estadsti-

camente significativas en funcion de haber recibido la dosis de

carga inicial del tratamiento completa, aunque se aprecio que la

probabilidad de durabilidad del tratamiento era mayor para

aquellos ojos que sla haban recibido,19,1 (1,1) meses,frente a los

16,7 (1,1) meses de los que no la haban recibido.

Por el contrario, sse encontraron diferencias estadsticamente

significativas en funcion de la existencia o no de AV < 0,1 al inicio

del tratamiento (umbral que define la ceguera legal). La media de

durabilidad del tratamiento en los ojos que presentaban AV > 0,1

era de 20,7 (0,8) meses frente a la de los ojos con AV < 0,1 que

tenan una durabilidad de 12,7 (1,2) meses (pruebas de Breslow y

Log Rank p < 0,001).

Los estudios bivariantes realizados en las revisiones de los 4, 12

y 18 meses para analizar la posible influencia de las variables

demograficas y clnicas en el momento basal sobre la mejora de la

AV, ascomo las dependientes del tratamiento (como por ejemplo,

Tabla 2

Evolucion de las variables demograficas y clnicas con respecto al tiempo.

Variable Basal (n = 126) 4 meses (n = 117) 12 meses (n = 74) 18 meses (n = 37)

% Pacientes con ceguera legal (AV


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dosis de carga inicial, haber recibido tratamiento previo), no

mostraron diferencias estadsticamente significativas en ninguno

de los casos que pudieran explicar una mayor efectividad del

tratamiento. Cabe destacar que, en el analisis en funcion de la AV

inicial, se obtuvieron valores de U de Mann-Whitney iguales a

0,409, 0,024, 0,059 a los 4, 12, 18 meses, respectivamente, lo cual

parece indicar que la AV inicial podra afectar en la efectividad del

tratamiento a largo plazo.

Pese a no encontrarse diferencias estadsticamente significa-

tivas en el analisis bivariante, se realizoun modelo de regresion

logstica para estudiar la posible relacion de las variables asociadas

al paciente y las variables clnicas de inicio, con respecto a mejorar

o no en AV a los cuatro meses. La regresion logstica aplicada

obtuvo una baja capacidad explicativa (9,8%), incluyendose 94

pacientes, resultando al igual que en el estudio bivariante en el que

ninguna de las variables posea suficiente capacidad explicativa

para obtener la mejora de la AV.

Con respecto a la regresion logstica realizada a loscuatro meses

tomando como variable dependiente si el paciente continua o no

en tratamiento, se obtuvo una capacidad explicativa superior

(37,9%), incluyendose 93 pacientes. En este caso resulto que la

unica variable con suficiente capacidad explicativa al inicio del

tratamiento para influir en la continuacion o no deltratamiento era

la AV inicial, de tal forma que aquellos que comenzaron el

tratamiento conAV inferior a 0,1 presentaban mas probabilidad de

discontinuidad del tratamiento (tabla 4).

Con respecto a la seguridad de ranibizumab en el tratamiento

de la DMAE, se encontraron 19 posibles reacciones adversas en los

482 tratamientos administrados durante todo el perodo deestudio. La aparicion de cataratas fue el acontecimiento mas

frecuentemente registrado (10), seguido de la rotura del epitelio

pigmentario retiniano (5), esta ultima causa de suspension del

tratamiento en 4 de los 5 casos producidos. Solamente en un caso

de rotura del epitelio pigmentario retiniano se recibiouna nueva

dosis de ranibizumab posterior a la rotura. Tambien se recogieron

casos de irritacion ocular (1), glaucoma (1), retinopata (1) y

miodropsias (1). No se registro ningun evento adverso sistemico

atribuible a ranibizumab.

Discusion

La degeneracion macular, tipo exudativa, asociada a la edad,

representa un importante problema sanitario con implicacionestanto medicas como sociales debido al caracter incapacitante que

posee la enfermedad5,15.

Los datos obtenidos presentan limitaciones como consecuencia

de las diversas diferencias entre la fecha de diagnostico de la

enfermedad y del inicio del tratamiento (existan pacientes con

hasta mas de 10 anos de evolucion de la enfermedad), la distinta

frecuencia de tratamiento y el bajo numero de individuos

estudiados. El estudio es observacional, lo cual dificulta la

realizacion de subgrupos con caractersticas similares. Ademas,

al tratarse de un estudio retrospectivo, el estudio de la seguridad

presentara una escasa sensibilidad en la recogida de reacciones

adversas en las historias clnicas, pudiendo infraestimar la

incidencia de estas.

Los pacientes con DMAE incluidos en el estudio presentan una

distribucion por sexo y una edad media que se ajusta a lo descrito

en la bibliografa16,17. Ademas, se observa una distribucion similar

a la del estudio fase I MARINA18.

El resultado que mejor muestra la efectividad real de ranibizu-

mab en la mejora de la AV es el porcentaje de pacientes que

mantuvieron o mejoraron su AV. Los estudios ANCHOR y MARINA

mostrabanun porcentajede pacientes quecomo mnimomantenan

la AV basal del 96 y 90%,respectivamente, y de mejora del 40 y 33%,

respectivamente, a los 24 meses. En el presente estudio se

obtuvieron resultados a los 18 meses de mantenimiento, 57,2%,

muy inferiores a los resultados referenciados, y de mejora, 42,9%,

tambien inferiores. Pese a que los optotipos utilizados fueron

diferentes y los criterios que definen la mejora y el mantenimiento

de la AV no son equiparables, es representativoque la diferencia sea

tan elevada, e indica que aun siendo la efectividad real de

ranibizumab elevada con respecto a otras alternativas de trata-

miento, en la practica clnica habitual es inferior a la descrita en losestudios pivotales, aun mas si se tiene en cuenta que los resultados

presentados son de un perodo de estudio 6 meses inferior a los

publicados recientemente en los ensayos pivotales13,18.

Por otro lado, el estudio de Michalova et al, que utilizaba

pacientes con una evolucion maxima de la enfermedad de seis

meses, consiguio alcanzar la efectividad lograda en los ensayos

pivotales a los 12 meses, si bien su muestra presentaba un

deterioro de la AV inferior a la de este estudio, y utilizaba una

frecuencia de administracion proxima a la propuesta en los

ensayos pivotales (9 inyecciones de media a los 12 meses), muy

superior a la de este estudio19.

El estudio PrONTO presenta unos criterios de retratamiento

similares a los usados en este estudio. Aunque la muestra es

inferior (40 pacientes), es destacable que en un 47% de lospacientes mejoraba su AV a los 2 anos, habiendo completado el

estudio casi la totalidad de los pacientes incluidos (37)20.

Tabla 4

Regresion logstica. Variable dependiente: continuidad del tratamiento.

B ET Wald Sig. OR IC 95% de la OR

Lmite inferior Lmite superior

Edad al inicio de tratamiento 0,009 0,050 0,032 0,858 1,009 0,914 1,114

Sexo (varon) 0,693 0,593 1,365 0,243 1,999 0,625 6,394

Tiempo desde diagnostico a tratamiento 0,006 0,007 0,584 0,445 0,994 0,980 1,009N.8 manifestaciones (1) 2,074 1,178 3,101 0,078 0,126 0,012 1,264

Enfermedad cardiovascular (No) 0,004 0,570 0,000 0,995 1,004 0,328 3,067

Ceguera legal (S) 2,035 0,596 11,673 0,001a 0,131 0,041 0,420

N.8 alteraciones en la OCT 0,063 0,430 0,021 0,884 0,939 0,404 2,182

Cicatriz (No) 1,231 0,818 2,265 0,132 0,292 0,059 1,451

RAP (No) 0,309 0,911 0,115 0,734 1,362 0,228 8,125

Hemorragia (S) 0,293 0,652 0,202 0,653 1,341 0,373 4,817

Tto farmacologico previo (No) 0,919 0,589 2,434 0,119 2,508 0,790 7,961

Constante 2,514 4,543 0,306 0,580 12,356

Variable(s) introducida(s) en el paso 1: edad al inicio del tratamiento, sexo, tiempo desde diagnostico a tratamiento, numero de manifestaciones, enfermedades

cardiovascularesasociadas, ceguera legalal iniciodel tratamiento, numero de alteraciones enla tomografa de coherencia optica(OCT), cicatriz, proliferacion de angiomatosis

en la retina (RAP), hemorragia, tratamiento farmacologico previo.

B: parametro estimado; ET: errorestandar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR:odds ratio; Sig: significacion estadstica; Wald: significacion estadstica con la prueba

de Wald.a Diferencia estadsticamente significativa.



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La diferencia observada entre los resultados obtenidos en

cuanto a porcentaje de pacientes que mejoraban o mantenan su

AV con respecto a lo publicado en los ensayos pivotales (MARINA,

ANCHOR), puede ser debida al menor numero medio de

inyecciones que recibieron los pacientes del presente estudio

frente a las administradas en los ensayos mencionados (24

administraciones en 24 meses en el estudio ANCHOR), donde lafrecuencia posologica era mas estricta e independiente del estado

clnico del ojo. En la poblacion de estudio los criterios de

retratamiento se basaron en criterios relacionados con la

percepcion del paciente, como la perdida de AV, y clnicos, como

alteraciones del estado anatomico del ojo observadas en las

imagenes de la OCT, lo cual disminua la frecuencia de

retratamiento, aplicandose solo ranibizumab cuando el pacientes

mostraba un avance de la DMAE y no en aquellos que se

estabilizaban, siguiendo las guas de buena practica clnica21,22,

al contrario de lo que ocurra en los ensayos clnicos donde el

protocolo marcaba el tratamiento de manera periodica cada 2

meses, independientemente de si el paciente estaba estable o

progresaba13,18.

La poblacio

n analizada recibio

una media de 3 inyeccionespor ojo en el perodo de estudio (12,6 meses de media),

resultado inferior a lo recogido en la bibliografa. Recientemente

el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)

publico un informe sobre la eficacia clnica y otros aspectos

relacionados con el coste-efectividad23, y en dicho informe se

recomienda la utilizacion de ranibizumab para todos los grupos

de pacientes con DMAE. Este informe considera rentable el

tratamiento de la DMAE exudativa con ranibizumab siempre que

no se supere la cifra de 14 inyecciones en los dos primeros anos

de tratamiento. Esta cifra no fue alcanzada por ningun paciente

en nuestro estudio23.

En el estudio PrONTO se administraron 9,9 inyecciones de

media en los 24 meses de duracion del mismo, cifra tres veces

superior a la de este estudio, encontrandose una efectividad mayor

y una mayor tasa de pacientes que lo completaban. Si bien la

duracion en este estudio es de solo 18 meses, existe un alto grado

de pacientes que interrumpen el tratamiento, aproximadamente

un tercio, y no se alcanza la frecuencia de administracion del

estudio PrONTO, por lo que parece justificado un aumento de la

frecuencia de administracion para conseguir mejores respuestas,

sin ser necesario alcanzar las 24 administraciones en 12 meses

realizadas en el estudio ANCHOR, o las 9 administraciones en 12

meses utilizadas en el estudio de Michalova et al13,19,20.

Con los datos obtenidos de las curvas de supervivencia o

durabilidad del tratamiento se observa la importancia del

diagnostico precoz en esta enfermedad, con el objetivo de

comenzar el tratamiento con valores de AV lo mas elevados

posibles, ya que estos mostraron probabilidades de duracion del

tratamiento mayores.En el ensayo ANCHOR se registro una tasa de abandono del

tratamiento del 20%, inferior a la obtenida en este estudio, que fue

del 34,9%. Esta diferencia se debe principalmente a la retirada del

tratamiento por decision medica, la cual solo ocurrioen el 3,6% (1

de 28) de los casos del ensayo ANCHOR, mientras que en este

estudio se tomo esa decision enel 84,2% (37 de44)basandose enla

ineficacia del tratamiento o en la aparicion de fibrosis que

estabilizaba la progresion de la enfermedad y no responda ante

nuevas administraciones. Estas razones no estaban recogidas como

razones de discontinuacion en el ensayo ANCHOR y, por tanto, de

ah la enorme diferencia encontrada. En cuanto a los abandonos

por reacciones adversas, estos tuvieron una tasa del 7,1% (10) en el

ensayo ANCHOR, mientras que en el presente estudio fue del 10,5%

(4). El resto de razones tuvieron una incidencia similar13

.En cuanto a la seguridad, en la poblacion de estudio no existio

ningun caso de uvetis o endoftalmitis, tal y como se refleja en los

estudios MARINA, PIER y ANCHOR, aunque en estos u ltimos se

produce con muy baja frecuencia. De los posibles eventos adversos

encontrados, cabe destacar que la presencia de cataratas parece

estar mas relacionada con la edad avanzada de los pacientes que

con el tratamiento, ya que el 38,89% de los pacientes haba

padecido cataratas antes del inicio del tratamiento y es una

patologa frecuente entre la poblacion general de avanzadaedad13,18, si bien estarecogida en la ficha tecnica de ranibizumab

como uno de los posibles acontecimiento adversos.

En cambio, tanto la irritacion local como la rotura del epitelio

pigmentario estan claramente relacionadas con ranibizumab,

siendo esta ultima grave y encontrandose con mayor frecuencia

en este estudio que en los ensayos pivotales (4,5% [5 de 112] frente

a 0,7% [1 de 140] en ANCHOR). Es probable que la ausencia de

reacciones adversas sistemicas este relacionada con la baja

sensibilidad del metodo de recogida, ya que los ensayos PIER y

MARINA mostraron una incidencia mayor de acontecimientos

tromboembolicos en el brazo que utilizaba ranibizumab con

respecto a placebo24.

Por otro lado, solo se produjo un abandono voluntario del

tratamiento, considerandose por tanto ranibizumab un fa

rmacobien tolerado para la mayora de los pacientes.

En conclusion, aunque en la practica clnica habitual los

resultados obtenidos son ostensiblemente inferiores a los publi-

cados en los ensayos clnicos, ranibizumab parece ser efectivo a

corto plazo para la mayora de los pacientes en el tratamiento de la

DMAE exudativa, revirtiendo los efectos degenerativos propios de

la enfermedad, pudiendo beneficiarse de una estabilizacion de la

evolucion natural de la misma algunos pacientesal menos hasta los

18 meses de tratamiento, si bien son necesarios estudios mas

amplios, aleatorizados y con mayor seguimiento, que aclaren cual

es el regimen posologico mas optimo.

Sera conveniente la realizacion de estudios que incluyan

encuestas de calidad de vida y capacidad funcional, que

determinen los beneficios reales que aporta el tratamiento a los

pacientes, as como estudios farmacoeconomicos que ayuden a

definir su lugar en la terapeutica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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degeneracion macular asociada a la edad 1

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