DEDOS DE ZINCBioinorgánica

1

2

• Alrededor del 1 % del genoma codifica para proteínas con arreglos de tipodedos de zinc.

• Desarrollo cognitivo, cerebral y sexual (el receptor nuclear para latestosterona, al igual que el de todas las hormonas esteroides, es unaproteína de tipo dedos de zinc)

• Otros que presentan conformación de dedos de Zinc son la proteína GATA-1expresada en células eritroides y juega un papel fundamental para eldesarrollo eritroide normal.

3

Sandstead HH, Penland JG, Alcock NW, Dayal HH, Chen XC, Li JS, et al., Am J Clin Nutr, 1998, 68(Suppl):470s-75s.

Acosta-Viana K. Y., Zavala-Castro J. E., Rev Biomed, 1996, 7, 163-172.

Dedos de Zinc

• La estructura dedos de zinc fué descubierta en 1983 con los estudiosde expresión del gene RNA ribosomal 5Sde Xenopus laevis.

• Cadenas de aminoácidos de la proteína celular que se unen al ADN oal ARN mensajero.

4

Acosta-Viana K. Y., Zavala-Castro J. E., Rev Biomed, 1996, 7, 163-172.

H2N CH C

CH2

OH

O

SH

Cisteína

H2N CH C

CH2

OH

O

N

NH

Histidina

5

Brown R. S., Current Opinion in Structural Biology, 2005, 15, 1–5

6

ASA

Dedos de Zn tipo C2H2

7

CH

C

H2C

OHO

N NH

H2N

CH

C

CH2

OH

O

N

HN

H2N CH

C

CH2

OH

O

S

NH2

CH

CH2C

OH

O

SZn

His-21

His-27

Cys-8

Cys-5

Bertini I, Grag B. H., Lipperd J. S., Bioinorganic Chemistry, Ed. University Science Books, USA, 1994, pp. 3, 48, 456, 491, 492.

8

Nomura A., Sugiura Y., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15374-15375.

Interacción de los dedos de Zn con ARN

9

Brown R. S., Current Opinion in Structural Biology, (Article in press), 2005, 15, 1–5

10

www.rcbs.org

11

12

Ivanov D., Stone J. R., Maki J. L., Mollecular Cell, 2005, 17, 137-143.

VIH

13

• Aproximadamente 42 millones de personas en el mundo están infectadas.

• 37.2% son mayores de 15 años.

• 2.2% son menores de 15 años.

• Cada 6 segundos una persona se infecta de este virus.

• Se estima que para el año 2010 habrá 70 millones infectados.

Vella S., Palmisano L., Antiviral Res., 2000, 45, 1-7.

Scozzafava A., Casini A., Supuran C. T., Curr. Med. Chem., 2002, 9, 1167-1185.

Ciclo de vida y reproducción del VIH

• Fusión: una vez que el VIH entra en contacto con una célula CD4, se adhiere a la misma.

• Transcripción: deposita "instrucciones" en la forma de ARN para reprogramar la maquinaria de la célula y producir nuevos virus.

• Integración: una vez que el ARN ha sido transformado a ADN en el núcleo, este le dice a las células que produzcan VIH nuevos.

• Corte: se producen cadenas largas de material viral y la enzima, proteasa, corta dichas cadenas en trozos pequeños para que se puedan formar nuevos virus.

• Empaquetamiento: los trozos son empaquetados una nueva caparazón viral.

• Brote: el VIH se mueve hacia la parte de afuera de la célula para escapar.

14

• Hay dos dedos de zinc en la nucleocápside del VIH.

15

Srivastava P., Schito M., Fattah R. J., Hara T., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 6437-6450.

• La proteína de la nucleocápside (NCp 7 Pr55gag y Pr160gag-pol) y losdedos de zinc tienen una función importante durante el proceso detranscripción inversa.

• Los científicos creen que la nucleocápside central no puede mutarfácilmente, por lo que medicamentos de esta clase serían efectivospor largo tiempo.

16

Tisné C., Roques B. P., Dardel F., Biochimie, 2003, 85, 557-561.

Klug A., FEBS Letters, 2005, 579, 892-894.

Inhibidores de dedos de Zn

• Clase de medicamentos experimentales contra elVIH.

• 3-nitrosobenzoamida (NOBA), 2,2’-ditiobisbenzamida (DIBAs), (BITA),azodicarbonamida (ADA)

• Destruir las estructuras de los dedos de Zn yprevienen el funcionamiento del virus.

17

Srivastava P., Schito M., Fattah R. J., Hara T., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 6437-6450.

18

• Un fragmento de sólo 16KDa intacto sirven para el ensamblaje del virus.

• Ayudan a la estabilidad.

Ivanov D., Stone J. R., Maki J. L., Mollecular Cell, 2005, 17, 137-143.

• Una gran habilidad de las proteínas de lanucleocápside de conservar una estructura“constante”, a pesar que no se conserva lamisma secuencia de aminoácidos.

• Debido al gran parecido entre los dedos de zinchumanos y los de la nucleocápside se sugiereque los dedos de zinc humanos sondescendientes de nucleocápsides de diversosretrovirus.

19

Ivanov D., Stone J. R., Maki J. L., Mollecular Cell, 2005, 17, 137-143.

Conclusiones

• El conocimiento de los mecanismos moleculares existentes en las diversas especies útiles y patógenas para el hombre, ha redituado en logros para la producción y mejoramiento de elementos necesarios para la supervivencia de la raza humana.

• Estos mecanismos tienen un interés y relevancia particulares para el entendimiento de varios de los procesos vitales para las células.

• Sin embargo, es necesario ahondar todavía más en el entendimiento y descripción de éste tipo de interacciones.

20