curso sobre recubrimiento de comprimidos
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CURSO SOBRE RECUBRIMIENTO DE COMPRIMIDOS
CURSO SOBRE RECUBRIMIENTO DE COMPRIMIDOSIntroduccin
Desde 1838 se lleva a cabo el recubrimiento de tabletas. Inicialmente este proceso era muy artesanal y requera de mucha experiencia por parte del personal. El recubrimiento de tabletas se clasifica en dos categoras: recubrimiento por azcar, y recubrimiento por pelcula (entrica y no entrica).
Las etapas bsicas del proceso son: recubrimiento del bombo, adicin del agente de recubrimiento y engrosamiento de las capas.
Los comprimidos desintegran su cubierta en el estmago o en el intestino dependiendo de la composicin de los agentes de recubrimiento. El tiempo de permanencia de los comprimidos recubiertos depende si se toman antes o despus de la comida, la dieta, del tamao de tabletas, y los cuidados de almacenamiento de stos entre otros. La posologa o la frecuencia de dosificacin se desarrollan con base en los resultados de los estudios clnicos.Caractersticas del Material de recubrimiento ideal 2
Debe ser estable durante el almacenamiento. Debe producir un recubrimiento uniforme. Fcil de aplicar en equipos no tan complejos No debe ser txico No muy costoso Debe ser impermeable al jugo gstrico y susceptible al jugo intestinal. No debe ser reactivo.
Parmetros a estandarizar antes del proceso de recubrimiento:
Composicin y aditivos a la solucin de recubrimiento. El sistema de atomizacin, para lograr una distribucin homognea del agente de recubrimiento. El equipo de recubrimiento a utilizar. El tipo y cantidad de solucin colorante. Tipo de solvente de recubrimiento.
Condiciones de los ncleos para el recubrimiento:
Deben tener una forma convexa (sin esquinas u orillos afilados). Los ncleos deben tener un peso menor a 0.5g, y sus superficies no deben ser rugosas, ni deben tener polvo adherido, adems stos no deben absorber gases. Los ncleos quebrados se deben eliminar. No deben ser porosos. Ser de dureza tal que permita soportar toda la manipulacin y ser suficientemente impermeable para que no absorba los solventes utilizados en el recubrimiento. Tener muy baja friabilidad. Tener una velocidad de disolucin ptima. Recubrimiento azucarado
Consiste en el recubrimiento de los ncleos con numerosas capas de azcar. La desventaja es que la sucrosa o sacarosa es nociva para los diabticos y facilita la produccin de caries.
Aplicaciones:
Algunos componentes del recubrimiento se pueden utilizar para liberacin controlada del frmaco. Facilita la diferenciacin e identificacin de los frmacos ya que a cada uno el fabricante le puede dar un color diferente. Facilita la aceptacin del paciente debido al efecto llamativo que ejerce el color y brillo del comprimido. Mejora la apariencia o esttica del ncleo. Enmascara sabores y olores desagradables. Protege al frmaco de la descomposicin producida por el oxgeno o la humedad. Enmascaran el color de algunos frmacos.
Etapas del recubrimiento azucarado 5
1. Adicin del recubrimiento protector: Ciertos frmacos son fotolbiles, sensibles a la humedad y oxidacin. Por tal razn, los ncleos deben ser recubiertos antes del grageado. Los frmacos hidrosolubles pueden filtrarse al exterior produciendo manchas en las capas.
Otorga la resistencia mecnica y redondea los bordes de los ncleos. Tambin evita la penetracin de humedad, pigmentos y saborizantes utilizados en el proceso de recubrimiento hacia los ncleos.
Entre las resinas a aplicar estn el Ftalato-acetato-celulosa (CAP), Zena,blsamo de tol, resina de silicona, sandaracca, Shellac. Como estos compuestos son muy adhesivos, se utilizan ciertos polvos como talco, azucar en polvo, CaCO3, dixido de silicio y Terra alba para evitar la adherencia de los ncleos. Se puede agregar de 2 a 6 capas dependiendo de la forma, higroscopicidad y afinidad del ncleo por el agua. Puede utilizarse otro tipo de solvente para evitar la disolucin de las capas aplicadas. Si se agrega un exceso del polmero, se logran las propiedades entricas. Tambin se puede agregar un agente ablandante ablandante (aceite de ricino, monoleina y PPG) para estabilizar la capa.
Si la capa de recubrimiento protector es muy gruesa no se producir desintegracin ni disolucin. Por el contrario y si es muy delgada entrar agua en el resto de las aplicaciones. Adems, si se le agrega mucho talco, har que las tabletas se deslicen y no rueden, esto se soluciona agregando un poco de tierra alba, al final de la adicin del polvo. El exceso de polvo puede producir rugosidades en los ncleos.
En esta etapa se puede utilizar un solvente acuoso u orgnico: Si se utiliza el acuoso, este deber generar una solucin viscosa que se seque rpidamente para impermeabilizar los ncleos.Ejemplo
2. Recubrimiento de grageado (Subrecubrimiento): Se utiliza para hacer un puente entre el la primera etapa y el recubrimiento por azcar. Generalmente se hace con gelatina o acacia. Ejemplo
3. Engrosamiento (Coloreado): Esta etapa puede hacer parte de la anterior, o estar separadas. Los ncleos se recubren sucesivamente con el jarabe de grageado (sacarosa, CMC sdico, y almidn) hasta que el peso de estos se incremente entre un 30 y 50 (cerca de 50 capas). El secado entre las aplicaciones se puede hacer con aire caliente o con energa infrarroja. La rugosidad se puede eliminar con la adicin de ms capas de jarabe. Se debe evitar que los ncleos se pongan rugosos por:-Acumulacin del polvo entre las aplicaciones de jarabe.-Exceso de rodamiento de los ncleos despus de la adicin del polvo. -La insuficiente cantidad de solucin de recubrimiento para humedecer todos los ncleos. Aqu se aplican los colorantes en la etapa de engrosamiento para alisar y redondear las tabletas hasta el tamao deseado. El colorante se debe aplicar a los ncleos cuando ya estn lisos empezando en forma diluida y posteriormente adicionando las soluciones concentradas sin dejar manchas. Posteriormente, se agrega una capa de jarabe grueso para formar rpidamente el color. Por ltimo se agrega una capa de jarabe simple para darle elegancia a la gragea. Los ncleos se deben secar entre las adiciones del jarabe para evitar la migracin de humedad.
Los colorantes y saborizantes deben ser grado farmacutico y aplicarse en cantidades muy pequeas. La concentracin del colorante puede ir del 1-3% en la solucin de jarabe, con PVP y celulosa si se requieren. Despus de la adicin de colorante no se recomienda adicionar polvo porque se producen motas. Entre los colorantes inorgnicos estn el Oxido de titanio, CaCO3, amarillo ocre etc. Las pequeas dunas que se formen se pueden eliminar aumentando la velocidad del secado y la viscosidad del jarabe.
Los colorantes orgnicos son lacas coloreadas preparadas por precipitacin del colorante hidrosoluble con sales metlicas.Ejemplo
4. Glaseado (Acabado): En sta etapa la gragea adquiere un aspecto vtreo. La superficie de la tulipa debe estar completamente lisa. Consiste en la aplicacin de 3 a 5 capas del jarabe sin utilizar inyeccin de calor y sin empolvar los ncleos. De esta forma, el agua se evapora lentamente y el azcar por cristalizacin en la superficie de la gragea adquiere un aspecto vtreo. Por ltimo, los ncleos se dejan rotar por 10 minutos con la tulipa abierta hasta que finalmente aparece el aspecto vtreo.La composicin del jarabe de glaseado es similar a la de grageado, solo se diferencia en que tambin posee del 10-15% de glucosa.Ejemplo
5. Pulimento (Barnizado): En esta etapa se le da el brillo y el lustre a la gragea. Es costumbre utilizar otro bombo para esta operacin (cuyo interior esta forrado con lona, lienzo o fieltro y con la solucin de barnizado). Las ceras que se utilizan para el barnizado son: Cera carnauba, cera de abejas, manteca de cacao, ceresina y parafina disueltos en solventes orgnicos. Ejemplo
Recomendaciones para llevar a cabo en el proceso de recubrimiento 6- No regresar las tabletas que se adhieran despus de la adicin de varias capas.- No llevar a cabo un acabado fino en un bombo rugoso.- No se recomienda enmascarar el color en exceso adicionando ms capas de azcar.- Si los ncleos tienen almidn como desintegrante, este puede robar agua de la capa de recubrimiento provocando hinchamiento, o agrietamiento del ncleo.- Nunca aplicar una capa posterior sino hasta que la anterior se haya consolidado.- No brillar las tabletas en un rea con aire empolvado.- No utilizar calor durante el barnizado, el calor afloja las capas cerosas y las deposita en el fondo de la tulipa. - No aplicar calor inmediatamente despus de la adicin del polvo, hay que permitirle a los ncleos consolidarse.- No agregar Shellac a las tabletas calientes.- No prolongar el barnizado innecesariamente.- No recubrir los ncleos despicados o empolvados.- No agregar solucin de recubrimiento azucarado sin la impermeabilizacin previa de los ncleos.- No adicionar las capas de recubrimiento si el polvo se acumula en el fondo del b
Grageado cuticular o recubrimiento por pelcula
Este proceso se distingue del recubrimiento por azcar por los materiales utilizados y el espesor final de la capa. Las capas se preparan por depsitos de polmeros que representan entre el 2 - 5% del peso final de la tableta.
El recubrimiento por pelcula se hace cubriendo las tabletas con una o ms sustancias naturales o sintticas como diluyentes, azcares, plastificantes, resinas, gomas, alcoholes polihdricos, ceras y agentes saborizantes.
Este proceso de recubrimiento se puede aplicar en pldoras, polvos, cpsulas y grnulos. Estos polmeros pueden ser entricos o no entricos y se pueden utilizar para proteger los ncleos antes del recubrimiento azucarado.
El grosor de la capa puede ser de 20 a 200 M y este no modifica la forma original del ncleo.
Antiguamente se utilizaba la zena para el recubrimiento, que es una prolamina obtenida de las semillas del maz, insoluble en agua pero soluble en alcohol, para recubrir sustancias Higroscpicas como extractos vegetales. Actualmente se utilizan polmeros hidrosolubles (CMC, HEC, PE), y otros como bencilaminocelulosa, dietilaminocelulosa y poliesteres sustituidos. Como ablandantes se puede utilizar parafina y ciertos aceites vegetales7 .
Un polmero muy utilizado es el Eudragit E que es una mezcla de solventes formado por 60% de Isopropanol y 40% de acetona.
La liberacin se produce por formacin de sales entre la laca y el jugo gstrico e intestinal y si la laca es insoluble en agua. Si el frmaco es insoluble en agua no se produce disgregacin de la tableta, sino que se difunde por la pelcula o el agua penetra esponjando el ncleo rompindolo.
Ventajas del recubrimiento por pelcula sobre el recubrimiento con azcar:
Reduccin del tiempo de recubrimiento. No hay incremento significativo del peso de la tableta. No se requiere la etapa de impermeabilizacin de los ncleos. No afecta el tiempo de desintegracin de los ncleos. Se puede usar con soluciones de recubrimiento no acuosas.
Aplicaciones:
Cuando hay temor de destruccin o inactivacin del frmaco (antibiticos, fermento y rganos). En frmacos que Irritan la mucosa gstrica, nuseas y vomito (a. saliclico, arsnicos, Mg, Fe, Bi, P, sulfonamidas y emetina). Cuando se desea liberar al intestino de vermfugos y antispticos intestinales. Frmacos que dificultan la digestin (taninos, metales pesados astringentes, pepsinas y peptonas). Efecto retardado (La capa puede retardar la desintegracin entre 10 a 30 minutos) Para aumentar la absorcin en el duodeno y yeyuno Los gastroresistentes se deben administrar 30 minutos antes de las comidas.
Ejemplo de Recubrimiento no entrico:
Se puede utilizar el mismo bombo usado en el recubrimiento azucarado. Algunos pueden tener obstculos internos (baffles) que hacen que las tabletas rueden y no se adhieran al bombo. Se debe controlar la humedad, el ngulo de inclinacin del equipo, junto con la inyeccin y extraccin de aire caliente durante el proceso.
Primero se carga el bombo limpio con los ncleos, luego dejan rodar stos con la inyeccin y extraccin de aire encendidos. Posteriormente se procede a agregar la solucin de recubrimiento a temperatura un poco superior a la ambiental para que se cubran los bordes de los ncleos. Si la extraccin de aire caliente se acelera se pueden raspar los ncleos y si la temperatura de secado es muy alta, se pueden fundir las capas de la pelcula.
Posteriormente se apaga el aire de inyeccin y se agrega otra porcin de la solucin y se repiten estas adiciones cada 10 minutos hasta agotar la solucin de recubrimiento. Se debe evitar que se deposite la pelcula en el fondo del bombo porque puede producir descamacin de los ncleos. Antes de las dos ltimas aplicaciones se suspende la extraccin del aire para que la pelcula seque lentamente produciendo una superficie lisa y reflectiva. Finalmente las tabletas de dejan rodando libremente durante 25 minutos y se pasan a la estufa de secado de bandejas a temperatura menor de 40C de 12 a 24 horas para que la pelcula se consolide y se elimine las trazas de solvente.
Polmeros Utilizados
Las caractersticas del polmero ideal son:
- Ser compatible con la mayora de los pigmentos farmacuticos.- Ser estable a la luz, calor, humedad, aire y compatible con la formulacin.- Debe ser soluble en solventes de recubrimiento.- Debe poder disolverse a pH del TGI- Debe ser capaz de producir una capa continua, lisa y elegante.- Ser atxico e inerte.- Tener o no sabor, adems ser de color y olor aceptable.
Polmeros solubles en agua: El PEG y el PVP son muy higroscpicos a altas humedades relativas, esto se evita combinndolos con otros polmeros. El PEG se utiliza tambin como plastificante, incrementado el brillo y el PVP como estabilizante. Los polmeros que tienen grupos carboxilos como el CMC, HPMC, Shellac y los Copolimeros del . Metacrilico proveen pelculas frgiles y precipitan con el fluido estomacal. Los teres de celulosa solubles en agua se utilizan en productos de bajo peso molecular de baja viscosidad (2%) para aplicacin en spray. La silicona antiespumante se puede utilizar para contrarrestar la espuma producida por CMC. Las tabletas recubiertas con celulosa se tragan ms fcilmente que los ncleos y las cpsulas de gelatina porque no se pegan en el esfago como stas. En general, mnimo el 90% de la solucin de recubrimiento preparada debe quedar sobre la superficie de los ncleos 8.
En forma general, los polmeros utilizados son (Vase tabla 1).
1. Ptalato de celulosa: Se utiliza en soluciones del 10 al 15% que contienen como ablandante dietil ptalato (DEP) al 0.5%. Es soluble en el intestino por formacin de sales con los grupos carboxilo del cido ptlico.
2. Celulosa Acetato ptalato (CAP): Sera el material entrico ideal porque es insoluble en agua en soluciones cidas, y se disuelve a pH mayor que 6; proporciona una buena estabilidad a la pelcula. Sus desventaja es su higroscopicidad, se degrada en condiciones de humedad y temperatura altas, tambin es muy permeable a las soluciones inicas. El talco disminuye su agrietamiento. En general sus pelculas son algo frgiles.
Su presentacin es 70% en polvo y el 30% formado por copolimero de polioxipropileno-Polioxietileno y monoglicridos acetilados. Reconstituido forma un dispersin de 0.2M. Algunos autores afirman que su desintegracin se acelera por los jugos pancreticos y por lo tanto esta es independiente del pH. Ha dado muy buenos resultados.
3. Shellac: Es la laca purificada y endurecida de la secrecin roja del insecto laccifer (Tachardia) lacca kerr. El insecto toma la savia de los rboles que secretan una resina como medio de proteccin. Usualmente se extrae cortando las ramas con la resina, molindolas, y posteriormente macerndolas en agua y carbonato de sodio para remover el cido laquico. Los grnulos obtenidos se secan para formar la laca que con posterior fusin y evaporacin forma el shellac. Su gran desventaja es la variabilidad lote a lote. Entre mas vieja sea la laca el gel resultante ser mas viscoso y se endurecern ms las capas prolongando el tiempo de desintegracin. No es soluble a pH ligeramente cido.
4. Goma laca: Resina natural, formada por poliesteres de diversos alcoholes con cidos hidroxycarbonados (cido trihidroxipalmitico), tambin posee cerca del 10% de ceras. Disuelve bien en alcohol, se saca del insecto cochinilla Tachardia lacca. Para suavizarla se le agrega alcohol cetlico o esterico del 1 al 3%, o aceite de ricino. Su desventaja es que tiende a reesterificarse.
5. HMEC (Hidroximetiletilcelulosa): Se produce por la reaccin del cloruro de etilo y xido de metileno con celulosa alcalina. Al igual que el HPMC se clasifica en grados dependiendo de las viscosidades obtenidas en solucin acuosa. Es soluble en pocos solventes usados para el recubrimiento de tabletas.
6. EC (Etilcelulosa): Es un ter de celulosa formado por reaccin del cloruro de etilo con celulosa alcalina. Es insoluble en agua y en los jugos gastrointestinales, por lo tanto no se recomienda para recubrimiento de tabletas; se acostumbra a combinar con HPMC para fortalecer o influenciar la velocidad de disolucin de las capas. El polmero es soluble en la mayora de los solventes orgnicos.
7. HPC (Hidroxipropilcelulosa): Es ms soluble en los solventes orgnicos que los anteriores y es soluble en los jugos gastrointestinales. Su desventaja es que durante el secado se apelmaza fcilmente, esto se disminuye adicionando monoglicridos acetilados, tensoactivos y plastificantes.
8. HPMC (Hidroxipropilmetilcelulosa): Tiene muy buena plasticidad y nunca necesita la adicin de ablandantes. El HPMC tiene la mayora de las propiedades deseables del polmero ideal. Tambin disuelve a pH menor que la celulosa acetato ptalato (CAP). El recubrimiento por pelcula con HPMC produce tabletas de 1 3 mg/cm2 de rea superficial y grosor de la capa de 10 20 M e incremento de peso de 1%. Otros sacridos utilizados en los procesos de recubrimiento son sorbitol, manitol, al 50 y 16% respectivamente.
9. HPMCAS (Hidroxipropilmetilcelulosaacetatosuccinato): Disponible en forma de polvo fino. Posee Propiedades semejantes al del CAP.10. PVP (Povidona): Es soluble en un amplio rango de solventes orgnicos, tambin como en los fluidos gstricos e intestinales, sus capas cuando se secan son claras, brillantes y duras. El talco ayuda a que sus capas no sean pegajosas cuando se sequen. Para contrarrestar su higroscopicidad, se combina con otros polmeros evitando el peelng y la descamacin de la capa. Como es soluble en los fluidos cidos, y bsicos puede unirse al cido poliacrlico, cido tnico, copolimero de vinil etil eter y anhdrido malico para producir pelculas de naturaleza entrica.
11. CMC (Carboximetilcelulosa sdico): Es un polmero no entrico, soluble en agua e insoluble en los solventes orgnicos. No se utiliza mucho en el recubrimiento entrico porque es muy soluble en agua. Las sales solubles en lcali del CMC desintegran rpidamente su cubierta
12. PEG (polietilenglicol) de Bajo y mediano peso molecular: Son polmeros de xido de etileno que se clasifican segn su peso molecular en 600( Que son lquidos a temperatura ambiente y son excelentes plastificantes) y 1000 6000 (slidos blancos a temperatura ambiente con caractersticas cerosas y buenos formadores de capas)
En general son solubles en agua y lquidos gastrointestinales. Los recubrimientos producidos por PEG >1000 son duros, lisos, sin sabor y atxicos. Son sensibles a altas condiciones de temperatura y la mayora funde a temperaturas entre 40 y 65C. Sus pelculas tienen buen grosor, tienen continuidad y ejercen una buena barrera a los gases para el control de olores. Su combinacin con CAP produce una pelcula que es soluble en los jugos gstricos.
13. EG (Etilenglicol) de alto peso molecular: Es soluble en el TGI y en la mayora de los solventes orgnicos. Qumicamente es similar al PEG (200-6000), pero el rango va desde 100.000 hasta 1000.000. Puede usarse solo o en combinacin con PEG de tamao mediano para preparar tabletas recubiertas no higroscpicas y resistentes a la ruptura.
14. Polmeros del cido Metacrlico y steres metacrlicos: El Eudragit L disuelve a pH > 6 y el Eudragit S a pH > 7. Puede adicionrsele ablandantes como los derivados del cido ftlico (DEP). Es resistente al agua y las enzimas estomacales. El soluble en agua es el copolmero de acrilato catinico (Eudragit E) y el insoluble en agua es el Copolmero del cido metacrilico aninico como el L (pH 6) y S (PH7).
15. Otros: La mezcla de zeina con cido oleico y cido esterico forman capas blandas.
Nota: La mayora de los polmeros solubles en agua exceptuando la povidona, incrementan significativamente la viscosidad de la pelcula a concentraciones bajas. La mayora de los polmeros pH dependientes tienen propiedades entricas.
Aditivos utilizados en el proceso de recubrimiento 10
1. Diluyentes y lubricantes: Son materiales insolubles en el solvente de recubrimiento que reduce la adherencia del agente de recubrimiento. Si el recubrimiento es por azcar, los diluyentes a utilizar son almidn, talco, CaCO3, fosfato de calcio y dixido de titanio. Los lubricantes tambin reducen la adherencia y ayudan a volver la superficie lisa. Ejemplos: carbosil? (silica Estearato de magnesio, talco).
2. Plastificantes, agentes de brillo: Los plastificantes se utilizan para mejorar la calidad de la pelcula, especialmente durante el secado cuando las capas se vuelvan frgiles y se agrietan. Los plastificantes internos involucran la modificacin qumica de un polmero bsico para obtener las propiedades fsicas del polmero (grado y tipo de sustitucin y longitud de la cadena). Por el contrario, los externos actan en las cadenas del polmero, Ejemplos: monoglicridos acetilados, triacetina, dibutil sebacato, tensoactivos, polisorbatos, Aceite de castor, PPG, PEG (200-400), Glicerina, derivados polioxilos, esteres de ftalato, dietil ftalato. Otros plastificantes utilizados son Trietil citrato, triacetamina, dietil ptalato, PEG 6000, polisorbato 80.
La mayora de los derivados de celulosa de recubrimiento son frgiles y necesitan un plastificante para evitar su agrietamiento. En soluciones acuosas, los plastificantes facilitan la formacin de capas a bajas temperaturas. Su proporcin es 1: 0.2 (polmero: plastificante). El brillo se logra adicionando al final del proceso PEG y algunos tipos de ceras.
La concentracin del plastificante en la solucin depende de la naturaleza del polmero, mtodo de aplicacin y tipos de aditivos presentes. Algunos aditivos actan como plastificantes interrumpiendo la unin polmero-polmero produciendo una capa menos rgida. En general, los plastificantes se usan a una concentracin ms baja que el polmero. Los derivados del ptalato que por tener un sabor amargo dan problemas al utilizarlo a bajas concentraciones. Los plastificantes pueden ser:
-Internos: Hay modificaciones moleculares del polmero durante su manufactura. El polmero se altera por sustitucin de los grupos funcionales controlando el nmero de cadenas laterales o la longitud de las molculas. Esto hace que se fortalezca la capa, da flexibilidad y resistencia la empegotamiento (entre las tabletas a tableta y entre las tabletas y la carcasa), este empegotamiento se resuelve agregando el plastificante o tensoactivo o aplicando polvos como el talco.
-Externos: Se adicionan a la solucin de recubrimiento para que otorgue los efectos en la capa. Los materiales son lquidos de baja volatilidad que cuando se adicionan a los materiales formadores de capa incrementan la flexibilidad de la capa resultante. Debe tenerse en cuenta su influencia en el recubrimiento, en la permeabilidad de la capa, sabor, toxicidad y compatibilidad con otros materiales de la capa.
3. Colorantes: Estos se utilizan en el recubrimiento por azcar para dar elegancia y distincin al producto. Se prefieren los que sean insolubles en agua porque se manipulan muy fcilmente. El colorante se escoge segn su tamao de partcula, solubilidad, poder de fijacin de luz y solubilidad. Entre los extrados de fuentes naturales estn carotenoides, anato, amaranto, flavonas, clorofila, antocianinas, ndigo, cido turmrico, caramelo y carmina, siendo estos dos ltimos los ms estables. Los colorantes sintticos lquidos son tintes solubles en agua que se precipitan con ciertas bases como la almina o talco porque otorgando una mejor fijacin del color y estabilidad. Como estabilizantes de de las pelculas no azucaradas se puede utilizar el PVP y el PEG 500 -600 (1020%). Los antioxidantes como la vitaminas C y E mejoran la estabilidad del colorante.
4. Opacantes: Son materiales inorgnicos que esconden o cubren la solucin de recubrimiento, se utilizan solo cuando no se desean capas transparentes. Los Opacantes ms utilizados son: SiO2, talco, silicato de aluminio, MgCO3, CaSO4, MgO y Al(OH)3. Una presentacin comercial muy utilizada es el Opadry.
5. Saborizantes: Pueden ser en polvo o lquidos. Se deben adicionar a una solucin formadora de la pelcula cuando se necesite mejorar el sabor.
6. Tensoactivos: Pueden utilizarse como plastificante, porque ayudan a esparcir el polmero y a disolver la pelcula durante la digestin. Adems aumentan la solubilidad, reducen la tensin superficial y aumentan la disolucin de la capa.
7. Solventes: Se utilizan para disolver las soluciones de recubrimiento. A Cada una de los ncleos se les adiciona varias veces en forma de spray la solucin de recubrimiento hasta que queden uniformemente cubiertos. Si la concentracin de la solucin de recubrimiento es mayor al 12% se puede producir obstruccin de las boquillas. Se debe evitar el uso de solventes txicos e inflamables como el metanol, cloroformo, acetona, metiletilcetona y diclorometano. El Isopropanol no se recomienda porque deja olores fuertes.
La naturaleza y caracterstica de la pelcula depende del solvente utilizado. Por ejemplo, los compuestos cristalinos generan soluciones reales, mientras que ciertos polmeros no producen soluciones saturadas sino que aumentan la viscosidad del medio con el aumento de la concentracin. La solvatacin ocurre cuando el polmero en contacto con el solvente comienza a hincharse. Entre ms fuerte sea la atraccin entre el polmero y el solvente, ms fcil ocurre la solvatacin.
Recubrimiento entrico
Inicialmente se utilizaban materiales con propiedades entricas como el caso de parafina, keratina, gluten, espermaceti, casena, cera carnauba, cido esterico, aceite de castor hidrogenado, ceresina, y zeina. El problema de stos materiales es que se erosionan fcilmente despus de su ingestin, y adems su desintegracin depende mucho del vaciado gstrico. Por esta razn actualmente casi no se utilizan. Actualmente se utilizan materiales que forman una pelcula cuya desintegracin depende del pH haciendo que ste sea insoluble en el fluido gstrico y soluble en el fluido intestinal.
Aplicaciones del recubrimiento entrico:
A parte de cumplir las funciones del recubrimiento por azcar y por pelcula no entrica, el recubrimiento entrico se utiliza para:
Evitar la irritacin estomacal producida por algunos frmacos como los AINES. Entregar el frmaco en zonas especficas del TGI. Evitar la destruccin del frmaco a pH cidos y enzimas estomacales como ciertas penicilinas, eritromicina, digitoxina etc. Otorgar una liberacin continuada del frmaco.
Los materiales de recubrimiento pH-dependientes se pueden disolver desde pH de 5 hasta 8 segn sea la composicin de sus grupos funcionales (Vase tabla 2).
Los grupos cidos a pH bajo (fluido gstrico), estn no ionizados y por lo tanto la pelcula no se solubilizar. Cuando el medicamento se vaca en el duodeno, se ionizan los grupos cidos y se incrementa la solubilidad de la pelcula en el TGI.
El tiempo de residencia gstrico depende del estado de estrs metablico del cuerpo, tamao de la tableta, composicin protenica de la dieta, volumen del alimento, estado fsico, contenido gstrico, caractersticas del frmaco, estado de la enfermedad, posicin del cuerpo y ejercicio fsico. El vaciado gstrico ocurre entre 1.5 a 7 horas despus de la ingestin del alimento. No se deben utilizar pelculas cuya liberacin solo dependa del vaciado gstrico ya que existen variaciones del vaciado gstrico entre los das inclusive en un mismo individuo .
Tabla 2. pH predominante en las porciones del TGI 12
Sitio
pH
Estmago
1-3.5
Duodeno
6.5 7.6
Yeyuno
6.3 7.3
leon
7.6
Colon
7.9 8
Recto
7.8
La disociacin del frmaco ocurre en el intestino:
R-COOH + OH- ______>R-COO- + H2O
Insoluble en estomago Polmero soluble en el intestino
La constante de equilibrio es una funcin del pH del medio y del pKa aparente de la capa. Con a ecuacin de Henderson-Hasselbach (eq. 1) se puede predecir la proporcin de concentracin de cido ionizado respecto al no ionizado a un pH y pKa conocido del polmero. En general el pKa de los frmacos oscila entre 4 y 6.
pH - pKa = Log[Ionizada]/ [No Ionizada] eq.1La ionizacin causa una repulsin de cargas en el polmero haciendo que la cadena se estire, penetre agua y se desintegre.
Ejemplo de Recubrimiento Entrico:
Preparar el bombo como se estableci en el recubrimiento no entrico dejando en funcionamiento la inyeccin y extraccin de aire. Luego aplicar 10 capas de solucin de recubrimiento entrico a los ncleos teniendo en cuenta que despus de cada aplicacin (cada cinco minutos) se debe agitar manualmente el bombo para prevenir formacin de grumos. Si todava persisten los grumos, agregar talco. Despus de la ltima aplicacin, las tabletas se dejan rodar hasta que se sequen. Luego se someten a secado en un secador de bandejas a 40 C entre 12 24 horas.
Recubrimiento entrico
Inicialmente se utilizaban materiales con propiedades entricas como el caso de parafina, keratina, gluten, espermaceti, casena, cera carnauba, cido estearico, aceite de castor hidrogenado, ceresina, y zeina. El problema de stos materiales es que se erosionan fcilmente despus de su ingestin, y adems su desintegracin depende mucho del vaciado gstrico. Por esta razn actualmente casi no se utilizan. Actualmente se utilizan materiales que forman una pelcula cuya desintegracin depende del pH haciendo que ste sea insoluble en el fluido gstrico y soluble en el fluido intestinal.
Aplicaciones del recubrimiento entrico:
A parte de cumplir las funciones del recubrimiento por azcar y por pelcula no entrica, el recubrimiento entrico se utiliza para:
Evitar la irritacin estomacal producida por algunos frmacos como los AINES. Entregar el frmaco en zonas especficas del TGI. Evitar la destruccin del frmaco a pH cidos y enzimas estomacales como ciertas penicilinas, eritromicina, digitoxina etc. Otorgar una liberacin continuada del frmaco.
Los materiales de recubrimiento pH-dependientes se pueden disolver desde pH de 5 hasta 8 segn sea la composicin de sus grupos funcionales (Vase tabla 2).
Los grupos cidos a pH bajo (fluido gstrico), estn no ionizados y por lo tanto la pelcula no se solubilizar. Cuando el medicamento se vaca en el duodeno, se ionizan los grupos cidos y se incrementa la solubilidad de la pelcula en el TGI.
El tiempo de residencia gstrico depende del estado de estrs metablico del cuerpo, tamao de la tableta, composicin protenica de la dieta, volumen del alimento, estado fsico, contenido gstrico, caractersticas del frmaco, estado de la enfermedad, posicin del cuerpo y ejercicio fsico. El vaciado gstrico ocurre entre 1.5 a 7 horas despus de la ingestin del alimento. No se deben utilizar pelculas cuya liberacin solo dependa del vaciado gstrico ya que existen variaciones del vaciado gstrico entre los das inclusive en un mismo individuo .
Tabla 2. pH predominante en las porciones del TGI 12
Sitio
pH
Estmago
1-3.5
Duodeno
6.5 7.6
Yeyuno
6.3 7.3
leon
7.6
Colon
7.9 8
Recto
7.8
La disociacin del frmaco ocurre en el intestino:
R-COOH + OH- ______>R-COO- + H2O
Insoluble en estomago Polmero soluble en el intestino
La constante de equilibrio es una funcin del pH del medio y del pKa aparente de la capa. Con a ecuacin de Henderson-Hasselbach (eq. 1) se puede predecir la proporcin de concentracin de cido ionizado respecto al no ionizado a un pH y pKa conocido del polmero. En general el pKa de los frmacos oscila entre 4 y 6.
pH - pKa = Log[Ionizada]/ [No Ionizada] eq.1La ionizacin causa una repulsin de cargas en el polmero haciendo que la cadena se estire, penetre agua y se desintegre.
Ejemplo de Recubrimiento Entrico:
Preparar el bombo como se estableci en el recubrimiento no entrico dejando en funcionamiento la inyeccin y extraccin de aire. Luego aplicar 10 capas de solucin de recubrimiento entrico a los ncleos teniendo en cuenta que despus de cada aplicacin (cada cinco minutos) se debe agitar manualmente el bombo para prevenir formacin de grumos. Si todava persisten los grumos, agregar talco. Despus de la ltima aplicacin, las tabletas se dejan rodar hasta que se sequen. Luego se someten a secado en un secador de bandejas a 40 C entre 12 24 horas.
Defectos de los comprimidos recubiertos 131. Arrugamiento: Consiste en la formacin de arrugas en la superficie de la capa de recubrimiento. Esto se produce debido a un mal secado y cuando la capa es muy gruesa. Este problema se corrige disminuyendo la velocidad del secado. En el recubrimiento por pelcula, por ser esta tan delgada conserva las irregularidades de superficie de los ncleos.
2. Apelmazamiento: Consiste en la unin de los ncleos formando racimos. Este problema se puede corregir de varias formas: variando la proporcin del polmero, plastificante, o cambiando la velocidad de adicin del polmero y de su secado.
3. Agrietamiento: Este problema se detecta horas despus de la operacin de recubrimiento y secado cuando la pelcula se enfra. La causa es la falta de tensin de la pelcula. La solucin al problema es aumentar la cantidad de plastificante.
4. Embombamiento (blistering): Se produce cuando se secan muy rpido los comprimidos ya que el solvente arrastra el producto a la superficie a altas velocidades sin dejar consolidar y adherir la pelcula al ncleo. Este problema se soluciona durante el secado, disminuyendo esta temperatura y aumentando el tiempo de este.
5. Florecimiento (Bloom): Se produce por la solvatacin parcial por del agua de la capa externa de la pelcula y el material colorante produciendo relieve en la pelcula. Tambin se puede formar cuando los plastificantes migran a la superficie de recubrimiento.
6. Laminacin (flake): Ocurre cuando se remueve el recubrimiento fcilmente en forma de lminas despus del recubrimiento. Se produce por el secado rpido entre las aplicaciones de la pelcula. El exceso de slidos interrumpe la continuidad entre las capas de la pelcula haciendo que esta se lamine.
7. Moteado: Si la solucin de recubrimiento no se mantiene en agitacin durante la operacin, los ingredientes insolubles se sedimentan provocando diferencias en el grosor de las capas en cada aplicacin. Este problema se soluciona eliminando el exceso de plastificante o aditivos incompatibles con el polmero.
La presencia de las motas o manchas en la pelcula tambin indica migracin de los plastificantes, tintes u otros aditivos a la superficie. As otra solucin sera disminuir la velocidad del secado o cambiar los aditivos.
8. Puenteado (llenado): Ocurre cuando se llenan las depresiones de los ncleos (grabados) debido a la mayor cohesin entre las capas del polmero que con el ncleo durante el proceso de secado. El problema se soluciona aumentando la afinidad de la cubierta con el ncleo por medio de la adicin de plastificantes.
9. Raspado (orange peel): Se produce por el secado rpido o la distribucin inadecuada de la solucin en los ncleos despus de cada aplicacin de sta. Este problema se corrige controlando la velocidad del secado de manera que no se sequen demasiado los ncleos entre las aplicaciones del polmero. Tambin bajando la viscosidad de la solucin y acercando la boquilla del spray a los ncleos.
10. Transpiracin o sudoracin: Ocurre cuando se forma una capa aceitosa o gotas de lquido en la superficie de recubrimiento, debida a la expulsin de los plastificantes y tensoactivos de la capa debido a fuerzas cohesivas del polmero. El problema se soluciona variando las proporciones y tipo de plastificante en la capa.
Defectos de los comprimidos recubiertos 131. Arrugamiento: Consiste en la formacin de arrugas en la superficie de la capa de recubrimiento. Esto se produce debido a un mal secado y cuando la capa es muy gruesa. Este problema se corrige disminuyendo la velocidad del secado. En el recubrimiento por pelcula, por ser esta tan delgada conserva las irregularidades de superficie de los ncleos.
2. Apelmazamiento: Consiste en la unin de los ncleos formando racimos. Este problema se puede corregir de varias formas: variando la proporcin del polmero, plastificante, o cambiando la velocidad de adicin del polmero y de su secado.
3. Agrietamiento: Este problema se detecta horas despus de la operacin de recubrimiento y secado cuando la pelcula se enfra. La causa es la falta de tensin de la pelcula. La solucin al problema es aumentar la cantidad de plastificante.
4. Embombamiento (blistering): Se produce cuando se secan muy rpido los comprimidos ya que el solvente arrastra el producto a la superficie a altas velocidades sin dejar consolidar y adherir la pelcula al ncleo. Este problema se soluciona durante el secado, disminuyendo esta temperatura y aumentando el tiempo de este.
5. Florecimiento (Bloom): Se produce por la solvatacin parcial por del agua de la capa externa de la pelcula y el material colorante produciendo relieve en la pelcula. Tambin se puede formar cuando los plastificantes migran a la superficie de recubrimiento.
6. Laminacin (flake): Ocurre cuando se remueve el recubrimiento fcilmente en forma de lminas despus del recubrimiento. Se produce por el secado rpido entre las aplicaciones de la pelcula. El exceso de slidos interrumpe la continuidad entre las capas de la pelcula haciendo que esta se lamine.
7. Moteado: Si la solucin de recubrimiento no se mantiene en agitacin durante la operacin, los ingredientes insolubles se sedimentan provocando diferencias en el grosor de las capas en cada aplicacin. Este problema se soluciona eliminando el exceso de plastificante o aditivos incompatibles con el polmero.
La presencia de las motas o manchas en la pelcula tambin indica migracin de los plastificantes, tintes u otros aditivos a la superficie. As otra solucin sera disminuir la velocidad del secado o cambiar los aditivos.
8. Puenteado (llenado): Ocurre cuando se llenan las depresiones de los ncleos (grabados) debido a la mayor cohesin entre las capas del polmero que con el ncleo durante el proceso de secado. El problema se soluciona aumentando la afinidad de la cubierta con el ncleo por medio de la adicin de plastificantes.
9. Raspado (orange peel): Se produce por el secado rpido o la distribucin inadecuada de la solucin en los ncleos despus de cada aplicacin de sta. Este problema se corrige controlando la velocidad del secado de manera que no se sequen demasiado los ncleos entre las aplicaciones del polmero. Tambin bajando la viscosidad de la solucin y acercando la boquilla del spray a los ncleos.
10. Transpiracin o sudoracin: Ocurre cuando se forma una capa aceitosa o gotas de lquido en la superficie de recubrimiento, debida a la expulsin de los plastificantes y tensoactivos de la capa debido a fuerzas cohesivas del polmero. El problema se soluciona variando las proporciones y tipo de plastificante en la capa. Equipos
El diseo de los equipos no ha variado mucho en los ltimos aos, ya que se siguen prefiriendo las tulipas (bombos) de acero inoxidable, o de cobre con recubrimiento de Zinc. Los modelos Accelacota siguen siendo los ms populares. Cada tulipa posee un sistema de inyeccin de aire caliente y fro junto con un sistema de extraccin de la humedad y del polvo fino generado. Algunos equipos tienen un sistema de vertido de la solucin de recubrimiento en spray donde se debe controlar la presin del flujo (generalmente de 1.5 a 3 atm). Una tulipa de 90cm de dimetro puede tener una capacidad de procesar 60Kg de los ncleos. Antes de colocar los ncleos en el bombo para el recubrimiento azucarado se debe prever que el volumen final de stos puede ser hasta un 50% mayor que el inicial.Distribucin del movimiento de los ncleos:
Los factores que influyen en el movimiento de los ncleos son la forma del bombo, su velocidad de giro e inclinacin, tambin como la humedad y cantidad de los ncleos. Algunos autores sostienen que durante la operacin del bombo se forman tres zonas de movimiento de los ncleos 14 :Zona I (remolino): Aqu se forma una rotacin circular de los ncleos alrededor del eje sin que se confunda el estrato superior del inferior. Las grageas recorren esta zona en forma de zigzag.
Zona II: Esta zona rodea a la zona I y tiene la mitad de su extensin. Esta es la principal zona del proceso de grageado, los ncleos gastan mucho tiempo recorriendo esta zona en forma rotatoria. Las grageas dan rotan sobre si mismas se sumergen y emergen en forma cclica.
Zona III: En esta zona las grageas tienen la mayor energa cintica y la cada en forma de cascada es ms fluida. En sta zona se debe adicionar la solucin de recubrimiento evitando el problema de apelmazamiento de los ncleos. Desde aqu es muy fcil que los ncleos pasen a la zona II y a la I.
Figura 1. Diferentes tipos de tulipas de recubrimiento.
Antes del proceso la superficie interna de las tulipas se deben recubrir con una capa de azcar para mejorar el flujo de los ncleos. Esto no es necesario en los equipos que traen unas nervaduras horizontales u obstculos que facilitan el rodaje de los ncleos pero que dificultan su limpieza al final del proceso. Indirectamente, flujo es influenciado por la velocidad del bombo, temperatura, la velocidad de inyeccin y extraccin de aire y cantidad de polvo generado. Existen otros sistemas para recubrimiento de los ncleos cuyo principio se expresa a continuacin:
1. Driacoater: Consiste de un bombo comn donde se inyecta el aire de secado a travs de un orificio localizado en la superficie inferior del bombo. Cuando el bombo empieza a rotar, el aire pasa a travs del lecho de los ncleos y al mismo tiempo el aire de secado va fluidizando los ncleos. La extraccin del polvo y la humedad se hace por detrs del bombo15 .
Figura 2. Sistema driacoater. 2. Espada de inmersin: Es un sistema de dos cmaras que se introduce en el lecho de ncleos y facilita la inyeccin y extraccin de aire a travs de los orificios de la pared externa. Este sistema se puede utilizar para tanto para el recubrimiento azucarado como por pelcula. Este sistema facilita producir el grajeado en mximo 6 horas16 .
Figura 3. Mtodo de espada de inmersin3. Sistema torbellino (suspensin en el aire Wurser): Consiste de un cilindro vertical con una cmara de recubrimiento donde se colocan los ncleos. Luego se activa la inyeccin de aire caliente en la cmara y se pone el lecho en movimiento. El aire asciende por el centro de la cmara llevando con el los ncleos que han sido recubiertos con una solucin aplicada por un sistema de spray. Los ncleos comienzan a secarse a medida que son transportados por la corriente de aire ascendente y luego caen produciendo un movimiento de cascada. Este ciclo se repite muchas veces. El secado de las capas se regula controlando el aire de entrada y el de salida para controlar la velocidad de evaporacin de solventes.
Figura 4. Esquema del sistema de recubrimiento wurser (torbellino)
Entre las ventajes del equipo esta que se puede regular la temperatura y velocidad del aire de inyeccin, el proceso es muy rpido (mximo 30 minutos), puede soportar cargas hasta de 80Kg de los ncleos, la capa formada es lisa y continua, se puede recuperar el solvente del polmero y no se requiere talco porque el secado es tan rpido que las tabletas estn casi secas cuando ellas alcanzan la parte superior del equipo.
La desventaja es que el tamao de partcula de la solucin de recubrimiento debe ser tan pequeo, que el equipo no es til para recubrimiento para azucarado sino para recubrimiento por pelcula; otra desventaja es que los ncleos se pueden desgastar y romper 17.
4. Recubrimiento en spray: Consiste de un sistema neumtico o hidrulico que produce un movimiento turbulento en la corriente del lquido. Los modelos hidrulicos son fciles de controlar porque no se ven afectados por el flujo del aire, y producen gotas micronizadas de la solucin de recubrimiento. La velocidad de adicin de la solucin depende de la presin de la boquilla, tamao de sus orificios y de su viscosidad. Las boquillas deben cubrir todo el lecho, ya que si el atomizado es muy amplio empegotar las paredes y si esta muy cerrado sobresaturada solo algunos ncleos y si esta muy lejos de los ncleos llegar seco el material de recubrimiento a los ncleos. El material de recubrimiento se aplica hasta que los ncleos estn uniformemente cubiertos. La ventaja es que este sistema se puede utilizar tanto para el recubrimiento azucarado como el recubrimiento por pelcula18 .
5. Recubrimiento por inmersin: Este sistema no es muy utilizado por la carencia de uniformidad de la pelcula. Consiste en sumergir los ncleos en la solucin de recubrimiento y luego se dejan rodar y secar en una tulipa19 .
Otros sistemas de recubrimiento:
-Electrosttico: Se basa en la aplicacin de la solucin de recubrimiento con una carga opuesta a la de los ncleos. Este proceso solo se puede aplicar en materiales que sean conductivos.
-Por Capas del frmaco: Consiste en el recubrimiento de los ncleos con una segunda capa del frmaco como ocurre en las tabletas de liberacin controlada en la que una porcin del frmaco esta en la capa externa disponible para liberarse en ciertos sitios del TGI.
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Como ya se haba mencionado anteriormente, deben hacerse controles en el proceso que cubren las condiciones de operacin del equipo como la velocidad de rotacin, velocidad de inyeccin y extraccin del aire, temperatura de secado adems del monitoreo de la humedad relativa y temperatura ambiental. Durante el proceso se deben retirar los ncleos sucios y despicados.
El control de las materias primas no solamente debe cubrir al principio activo y los excipientes que se vayan a utilizar sino las tintas y solventes para el marcado de las grageas, ya que stos no pueden ser txicos. Adems las tintas se pueden combinar con aditivos (xido ferroso, y polmeros) que colorea y facilita su adherencia al polmero. Los siguientes solventes se pueden utilizar para fijar la tinta en diferentes grados. Propilenglicol, metanol, etanol, butanol, Isopropanol. Las tintas a utilizar deben ser grado farmacutico.
Al producto terminado se le debe verificar los parmetros farmacopicos como el color, brillo, dimetro, altura, desintegracin, disolucin, friabilidad y dureza. Las pruebas ms importantes se enuncian a continuacin:
1. Dureza y Friabilidad: Dureza es la capacidad del comprimido para resistir la ruptura. Esta prueba es til para determinar las propiedades de la capa, al igual que la friabilidad que mide la resistencia de la capa al rompimiento o al resquebrajamiento.
2. Desintegracin: La USP26 exige que primero se haga la prueba en el fluido gstrico simulado (pH 1.2) a 37C por 1 hora. Luego las tabletas se retiran y no deben mostrar evidencia de desintegracin, agrietamiento o suavizacin. Posteriormente stas se someten a prueba con el fluido intestinal a 37C, pH de 7.5 y por el tiempo estipulado en la monografa individual. La prueba se cumple si al final de todo este tiempo todas las tabletas se desintegran. Por el contrario, la BP exige que se haga la prueba en HCl 0.1 N por dos horas y en la solucin buffer de fosfato pH 6.8 por una hora20 .
3. Disolucin: La USP26 exige que las tabletas no recubiertas cumplan con los requisitos de las tablas 1 o 2 segn los parmetros definidos en cada monografa. Por el contrario, exige que los comprimidos con recubrimiento entrico resistan dos horas a 37C con agitacin constante en HCl 0.1N al cabo del cual deben cumplir con los requisitos de la tabla 3. Posteriormente, se someten los comprimidos a solucin buffer pH 6.8 por 45 minutos y deben cumplir con los parmetros de la tabla 4. Si se pasa esta prueba, no se garantiza la biodisponibilidad del frmaco porque existe variabilidad en el pH estomacal de las personas (1.5 a 5 dependiendo de la dieta alimenticia), y el tiempo de residencia gstrico (de 1 a 5 horas) 21.
La solubilizacin de las tabletas con cubierta hidrofbica en el fluido intestinal puede retardarse o nunca lograrse. Adems algunas tabletas que fallan la prueba in vivo pasan la prueba in-Vitro y viceversa. Los criterios de aceptacin de la prueba segn la USP26 se enuncian a continuacin:
Tabla 1. Limites de aceptacin para cada una de las unidades analizadas (tabletas no recubiertas).
Etapa# tabletas Criterio
S16Ninguna tableta no debe ser menor de Q+5%
S26Promedio de 12 uds (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-15%
S312Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es igual o mayor que Q , y no ms de 2 uds son menores que Q-15%, y ninguna unidad es menor que Q-25%.
Tabla 2. Lmite de aceptacin para las soluciones combinadas (tabletas no recubiertas).
Etapa# tabletas Criterio
S16Cantidad promedio disuelto no menor que Q+10%
S26Cantidad promedio disuelto (S1+S2) es igual o mayor que Q + 5%.
S312Cantidad promedio disuelto (S1+S2+S3) es igual o mayor que Q
Tabla. 3. Lmite de aceptacin en HCl 0.1N pH 6.8
Etapa# tabletas Criterio
A16Ninguna tableta se ha disuelto ms del 10%
A26El promedio de 12 unidades (A1+A2) no excede el 10% disuelto y ninguna unidad disuelve ms del 25%.
A312El promedio de 24 uds (A1+A2+A3) no es mayor que 10%, y ninguna unidad disuelve en ms del 25%.
Tabla 4. Limite de aceptacin en buffer fosfato
Etapa# tabletas Criterio
B16Cada unidad se disuelve Q+5%
B26El promedio de 12 uds (B1 +B2) es igual o mayor que Q, y ninguna unidad es menor de Q-15%
B312El promedio de 24 uds (B1+b2+b3) is igual o mayor que Q, y no ms de 2 uds son menores de Q-15%, y ninguna unidad es menor que Q-25%.
Q = Es la cantidad de frmaco disuelto especificado en la monografa individual, expresado como porcentaje del contenido rotulado.
A nivel de investigacin se acostumbra a hacerse pruebas a las pelculas de recubrimiento entre las que se destaca el grosor que hace en una columna de recubrimiento que esta en un recipiente con mercurio, luego se esparce el polmero, se deja secar y se recoge la capa formada. Otro mtodo consiste en formar las capas sobre lminas de acero inoxidable, y una vez secas, se procede a cortarlas para medir su apariencia y grosor al microscopio. Las incompatibilidades entre la pelcula y los plastificantes se observan como reas opacas en las pelculas.
Otras pruebas que se realizan a las pelculas son la fuerza inica (la Mxima carga por rea que la capa puede soportar), flexibilidad (grado en que la capa se desforma sin ruptura y tensin superficial (Fuerza de tensin requerida para arrancar la pelcula).
Existen algunas pruebas que se realizan In-Vivo como lo son las tcnicas radiogrficas (donde a los ncleos se les agrega BaSO4 la liberacin del frmaco se monitorea por rayos X), por regurgitacin (donde al liberarse el frmaco con CaS se produce regurgitacin en el espcimen), por tincin (donde al ncleo se le coloca un colorante para que tia la orina o las heces al liberarse), biodisponibilidad (que monitorea la concentracin plasmtica del frmaco) y la escintigrafa gamma (donde al frmaco en el ncleo se le coloca un istopo Cr 51, Tc 99, o hierro 59 y la liberacin del frmaco se mide con una cmara de rayos gamma)22 .
Pruebas de estabilidad: Se realiza en la etapa de diseo y desarrollo. Mide la permeabilidad y absorcin de agua por exposicin directa de los ncleos recubiertos a condiciones de estrs de temperatura, luz y humedad. Se debe verificar que no se presente ninguno de los defectos vistos.
Reproceso del lote: Cuando existen defectos en el recubrimiento de las tabletas, stas se deben lavar con agua hasta que el jarabe y las capas se eliminen y aparezcan los bordes. Luego las tabletas se colocan en etanol u otro solvente (isopropanol, o una mezcla metanol:agua) para favorecer el proceso de disolucin de la capa de sellado y se regresan al bombo de recubrimiento para secarlas con aire caliente. Un reproceso no recomendado es que los comprimidos recubiertos por pelcula se muelan, granulen y compriman a una presin mayor para corregir la presencia del material de recubrimiento. En los reprocesos el control de calidad debe ser muy estricto.
Referencias Bibliograficas
1Balboa, A. Vaciamiento gstrico. http://www.cirugest.com/revsiones/cir13-01/fig01-01.gif
2Ideal Cures.(2003) Manufacturer and Exporter of INSTACOAT ready mix film coating material for Pharmaceutical, Neutraceutical, Ayurvedic & Herbal Industry http://www.idealcures.com/.
3Euroterm (2002) The tablet coating process. http://www.eurotherm.it/uk/pharma_doc/applicazioni/an%20-%20coating%20process.pdf.
4http://www.cifn.unam.mx/LaCienciaEnTuEscuela/medicamentos.ppt.
5Lachman, Leon. 1976. The theory and practice of industrial Pharmacy. ed. Lea & Febiger. Philadelphia.pp,
6 Lachman, Leon. 1976. The theory and practice of industrial Pharmacy. ed. Lea & Febiger. Philadelphia.pp
7 Doerr, E. W., Serles, E. R., and Daerdoff, D. L., J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., 43:433 (1954).
8 Schroeter, L. C., Coating of tablets, capsules and pills. In Remingntons Pharmaceutical sciences, 13 ed. (E. Martin, ed), Mack Publishing company, Easton, Pa., 1965, p. 604.
9Swarbrick, James. 1997. Encyclopedia of pharmaceutical Technology. Boylan, James. Marcel dekker Inc.Tomo III. pp.366-367.
10Lehmann, K., Acta pharm. Technol., 32:146-152 (1986)
11Balboa, A. Vaciamiento gstrico. http://www.cirugest.com/revsiones/cir13-01/fig01-01.gif
12Radiometer copenagen. pH.http://www.deep-picture.com/25375C51-24D5-46C6-BCDA-BFA68135882A.W5Doc tabal pH cad uno de pH intestino. Pump net. http://pump.net/thebasics/phvalues.htm
13Swarbrick, James. 1997. Enciclopedia of pharmaceutical Technology. Boylan, James. Marcel dekker Inc.Tomo III. pp. 347-349
14Voigh, Rudolf. 1982. Tratado de tecnologa Farmacutica. Editorial Acribia. Zaragoza. 3ra. Edicin. Zaragoza. pp. 232-233
15Driacoater. http://www.driamusa.com/files_driam/driam_products.htm
162002. Rohm Pharma polymers. Processing EUDRAGIT in the Glatt inmersion Sword unit. http://www.eudragit.com
17Swarbrick, James. 1997. Encyclopedia of pharmaceutical Technology. Boylan, James. Marcel dekker Inc.Tomo III. pp.380-381.
18Caleva process solutions ltd. (2003) Bench-top Tablet and spheroid coater. http://.www.caleva.co.uk
19Ruotsalainen, M.(2003) Studies on aqueous film coating of tablets performed in a side-Vented Pan Coater. Dissertationes Biocentri Viikki Universitatis Helsingiensis. 18 pp. 1-45
20United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter pp. 1-3.
21United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter pp. 1-19.
22Yuan, J., Clipse N., Wu, S.(2003) Enteric Coating and HPMC as inner and outing coatings on the performance of coated aspirin tablets. Pharmaceutical technology. pp 1-8.