curso inmunologia 17 tolerancia inmune
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Tolerancia InmuneAntonio E. Serrano PhD. MT. BSc11 Octubre [email protected]
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Regulación Inmune• La respuesta inmune está delicadamente regulada por
complejas interacciones entre células y mediadores.• Existen mecanismos que previenen la auto reactividad.
• Falla del control regulatorio causado por:• Incremento de la respuesta inmune o infección puede causar
reacciones autoinmunes Pérdida de la tolerancia a lo propio.• Decrecimiento de una respuesta inmune que pueden causar un
estado de inmunodeficiencia.• Alteraciones de la respuesta inmune que pueden causar un
estado de alergia.
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Tolerancia Inmune• Definition and Properties• Specific unresponsive state induced by exposure to antigenic
epitopes• Tolerance to self is initially induced during embryonic life, and
is maintained by antigen• Tolerance occurs in both T and B cells• Multiple mechanisms of tolerance exist
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Mecanismos de Tolerancia
1. Tolerancia Central a través de la Deleción Clonal. • Clones de Células que tienen receptores para antígenos propios
son eliminadas durante el desarrollo.
2. Tolerancia Periférica• Anergia Clonal: Falla de segunda señal de la APC durante la
presentación antigénica (Ej. Interacción B7-CD28)• Supressión de respuesta: Linfocitos T regulatorios que pueden
inhibir la respuesta a antígenos propios mediante secreción de citoquinas (TGF-, IL10)
• Puede existir tambien ignorancia a antígenos propios.
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Tolerancia inmune
Central Periférica
Tregs
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Tolerancia Central
Timo
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Selección Clonal• Afinidad Baja por
antígenio propio Sobrevida
• Afinidad Alta por Antígeno propio Apoptosis
• Afinidad Intermedia por antígeni propio Foxp3 Treg
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Modelo de Selección Clonal Tolerancia Central
Auto Antígeno
Deleción Clonal
Linfocito No Auto Reactivo
Activación
Antígeno Externo + Segunda Señal
Desarrollo Madurez
Diferenciación
Linfocito Auto
Reactivo
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Tolerancia Central
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Inducción Tolerancia Neonatal
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Generación del Repertorio Inmune
Tolerancia Central
Tolerancia Periférica
Autoinmunidad
TerapiaGlobal Selectiva
Falla Tolerogénica
Ambiente Erróneo
(Infección Viral?)
Genes Erróneos
o Mutaciones
Médula Ósea Timo
Linfocitos Autorreactivos eliminados por
selección negativa
Control de linfocitos autorreactivos filtrados
Falla Tolerogénica
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Tolerancia B y T
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Tolerancia Periférica
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Tolerancia Periférica
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Ausencia de Co-estimulación
APCMadura
¨ TH ¨ cell
CD28B7
MHC II TCR
LTh
Activado
CD28
APC no activa
¨ TH0 cellLT
Tolerante
Señal 1 Señal 1
Señal 2
Ausencia de Señal 2.Anergia o Apoptosis
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Mecanismos de Tolerancia Periférica
LT
ActivadoRespuesta
NormalCD28/B7
Proliferación y Diferenciación
Reconocimiento Antigénico
sin Co-estimulación
Anergy
CTL4/B7
No-
Respuesta Interacción CTL4-B7
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Mecanismos de Tolerancia Periférica
Fas/FasL
Citoquinas
Apoptosis
Inhibición de Proliferación
y Acción Efectora
Interacción Fas/FasL
Supresión Mediada
por Citoquinas
Inducción de
Muerte Celular
Regulación por
citoquinas
LT
ActivadoRespuesta
NormalCD28/B7
Proliferación y Diferenciación
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CTLA4/B7
CTLA4
B7
Linfocito T
Funcionalmente
No-Respondedor
(Anérgico)
Linfocito T Activo
Interacción CTL4-B7
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LT Funcionalmente
No-Respondedor
Producción de IL-10 o TGF-b
LT Regulatorio
Linfocito T Regulatorio
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Principales Receptores Inhibidores
• B cells• FcgRII
• T cells• CTLA4
• NK cells• KIR (killer cell Ig-like receptors)
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Regulación Inmune por Citoquinas • Mediadores Solubles
• Generados por una amplia variedad de Células
• Péptidos y Proteínas Multifuncionales• Involucradas en iniciación de respuesta inmune• Involucradas en término de respuesta inmune • Algunas son moléculas efectoras directas (ej. TNF-a)
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Balance Th1/Th2
¨ Th1
¨ Th2
¨ IL-4 ¨ IL-12
¨ IFN-g
¨ IL-18
¨ IL-10 & TGF-b
Baja Afinidad entre TCR/APC
Baja Concentración
de Antígeno
Alta Afinidad entre TCR/APC
Alta Concentración
de Antígeno
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Autoinmunidad
Mimetismo Molecular Depleción Tregs
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Enfermedades Autoinmunes
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Inmunosupresión
G0 G0 G1 S G2/M G1/0
IL2R
Anti-TCR, -CD3, CD4/8, CD45RB, LFA-1, ICAM-1 Anti-IL2
Esteroides
Péptido de fusión CTLA-4-Fc- g
UV
Ciclosporina
FK506
Esteroides
Rapampicina Azatoprina
Metotrexato
Rayos X
Ciclofosfamida