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CPRC. NUEVAS ALTERNATIVAS.

PAPEL DE LA INMUNOTERAPIA

Dra. Aránzazu González del Alba

Hospital Universitario Son Espases

Panticosa, 14 de mayo de 2015

Evolución natural del cáncer de próstata

Volumen tumoral

Tiempo

ADT / Castración

Docetaxel

Terapia local*

Metastásico

Síntomas

Resistente a la castración

No metastásico

Asintomático

Sensible a hormonas

Terapias hormonales de 2ª línea

Bicalutamida Flutamida Nilutamida

Muerte

Cabazitaxel

Abiraterona

Enzalutamida

Rad 223

*por ejemplo, cirugía, radioterapia

Kohli & Tindall. Mayo Clin Proc 2010;85:77–86.

RA, receptor de

andrógenos

Señalización AR continuada

Sipuleucel T Abiraterona

Enzalutamida

Rad 223

Radium Ra 223 Dichloride

• Metal alcalino

térreo

• Afinidad ósea por

su “parecido” al

Calcio

• Emisor alfa

Ra

88

56

Ba

Sr

38

20

Ca

1. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.

Características Físicas

Rotura simple Reparables Baja letalidad

Rotura doble Apoptosis Alt. Mitótica Fase G0

Cortesía Dr Vallejo

Bone Targeted Localized Mechanism of Action – α-Pharmaceuticals

Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120–25 5

Bone marrow

Tumor Range of α-particle (small volume)

Range of β-particle (large volume)

Bone Bone surface

Radionuclide

ALSYMPCA Trial Design

M36 M16 M24 M12 M0

R 2:1

Radium Ra 223 dichloridea 50 kBq/kg

Saline* (placebo)

FOLLOW-UP PHASE TREATMENT PHASE 6 injections at

4-week intervals

M28 M6 M20 M32 M8 M10

Stratification factors •Total ALP < 220 U/L vs ≥ 220 U/L •Bisphosphonate use (yes vs no) •Prior docetaxel (yes vs no)

Monthe

Assessments

ALP, alkalinphosphatase; ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; R, randomization

aPlus best standard of care.

Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512. Clinical Trials.gov identifier # NCT00699751.

Key inclusion criteria •Confirmed symptomatic CRPC •≥ 2 bone metastases •No known visceral metastases •Post-docetaxel or unfit for docetaxel

Primary endpoints: overall survival Secondary endpoints: time to first SRE, time to total ALP progression, total ALP response, total ALP normalization, time to PSA progression, safety, PS and HRQoL

ALSYMPCA : Patient Demographics and Baseline

Characteristics

Parameter Radium 223

(n = 614) Placebo (n = 307)

Mean age (y)

70.2 70.8

Caucasian race, n (%)

575 (94) 290 (95)

Baseline ECOG score, n (%) ≤ 1 2

536 (87) 76 (12)

265 (86) 40 (13)

Extent of disease, n (%) < 6 metastases 6-20 metastases > 20 metastases/superscan

100 (16) 262 (43) 249 (41)

38 (12)

147 (48) 121 (40)

WHO ladder, cancer pain index ≥ 2, n (%)

345 (56)

168 (55)

ITT group; n = 921.

ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; WHO, World Health

Organization.

Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512.

ALSYMPCA: Patient Baseline Characteristics

Parameter Median (range)

Radium Ra 223 Dichloride (n = 614)

Placebo (n = 307)

Hemoglobin (g/dL) 12.2 (8.5-15.7) 12.1 (8.5-16.4)

Albumin (g/L) 40 (24-53) 40 (23-50)

Total ALP (µg/L) 211 (32-6431) 223 (29-4805)

LDH (U/L) 315 (76-2171) 336 (132-3856)

PSA (µg/L) 146 (3.8-6026) 173 (1.5-14,500)

Current bisphosphonates, n (%)

250 (40.7)

124 (40.4)

Prior docetaxel, n (%)

352 (57.3)

174 (56.7)

ITT group; n = 921.

ALP, alkaline phosphatase; ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; LDH, lactate dehydrogenase; PSA, prostate-

specific antigen.


ALSYMPCA: Patient Disposition

Radium 223 (n = 614)

Placebo (n = 307)

Patients treated (n) 599 302

Median no. of injections (range) 6 (1-6) 5 (1-6)

Received all 6 injections, n (%) 387 (63) 145 (47)

ITT group; n = 921.

ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancerantigen.


Month

Radium 223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0

Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0

ALSYMPCA: Radium Ra 223 Dichloride Significantly

Prolonged Overall Survival Compared With Placebo

Radium 223 Placebo

Median OS (months) 14.9 11.3

Hazard ratio 0.695

95% CI 0.581-0.832

P < 0.0001

ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; CI, confidence interval; OS, overall survival.


Radium 223

Placebo

Median OS Δ: 3.6 months

ALSYMPCA: Survival Benefit Across

Patient Subgroups Variable Subgroup n Hazard Ratio HR 95% CI P

Overall survival 921 0.695 0.581-0.832 0.00007

Total ALP < 220 U/L 517 0.825 0.635-1.072 0.14945

≥ 220 U/L 404 0.619 0.486-0.788 0.00009

Current use of bisphosphonates

Yes 374 0.699 0.525-0.931 0.01378

No 547 0.736 0.587-0.923 0.00775

Prior use of docetaxel Yes 526 0.710 0.565-0.891 0.00307

No 395 0.745 0.562-0.987 0.03932

Baseline ECOG score 0 or 1 801 0.675 0.555-0.821 0.00008

≥ 2 118 0.820 0.498-1.351 0.43582

Favors placebo Favors

radium-223

0 0.5 1.5 2 1

ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; ALP, alkaline phosphatase; CI, confidence interval; ECOG, Eastern

Cooperative Oncology

Group; HR, hazard ratio.


100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Su

rviv

al

(%)

ALSYMPCA: Overall Survival by Prior Docetaxel Use

Prior docetaxel use No prior docetaxel use

Radium 223 352 327 238 155 88 45 27 5 1 0 0

Placebo 174 152 104 61 35 15 5 4 1 1 0

Radium 223 (n = 352)

Median: 14.4 months

Placebo (n = 174)

Median: 11.3 months

HR, 0.710

95% CI, 0.565-0.891

P = 0.00307

Radium 223 ( n = 262)

Median: 16.1 months

Placebo (n = 133)

Median: 11.5 months

HR, 0.745

95% CI, 0.562-0.987

P = 0.03932

Month

Radium 223 262 236 168 119 70 31 14 7 1 0

Placebo 133 113 74 42 24 14 9 3 1 0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Month

Su

rviv

al

(%)

Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl). Abstract LBA4512. ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; CI, confidence interval; HR, hazard ratio.

Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Radium 223 614 496 342 199 129 63 31 8 8 1 0

Placebo 307 211 117 56 36 20 9 7 4 1 0

ALSYMPCA: Pre-Crossover Analysis Time to First SRE

Pa

tie

nts

(%

)

Radium 223 Placebo

Median time (months) 15.6 9.8

Hazard ratio 0.658

95% CI 0.52-0.83

P 0.00037

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Radium 223

Placebo

ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer; CI, confidence interval; SRE, skeletal-related event.

Radium 223 n (%)

Placebo n (%)

P

Total ALP response 30% reduction 50% reduction

233 (47) 135 (27)

7 (3)

2 (< 1)

< 0.001 < 0.001

Total ALP normalizationa 109 (34) 2 (1) < 0.001

Confirmed PSA responseb 28 (6) 4 (2) 0.032

Hazard Ratio (95% CI) P

Time to total ALP progression 0.167

(0.129-0.217) < 0.00001

Time to PSA progression 0.643

(0.539-0.768) < 0.00001

ALSYMPCA Secondary Endpoints: ALP and PSA

ALP, alkaline phosphatase; ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer ; CI, confidence interval; PSA, prostate-

specific antigen.

aIn patients who had elevated total ALP at baseline. b≥ 50% reduction from baseline confirmed by a second value ≥ 4 weeks later, by

end of treatment. This was not an endpoint in ALSYMPCA.


ALSYMPCA: Adverse Events of Interest

All Grades Grades 3 or 4

n (%) Radium 223

(n = 600) Placebo (n = 301)

Radium 223 (n = 600)

Placebo (n = 301)

Hematologic

Anemia 187 (31.2) 92 (31) 77 (13) 40 (13)

Neutropenia 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1)

Thrombocytopenia 69 (11.5) 17 (5.6) 38 (6.3) 6 (2)

Nonhematologic

Bone pain 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26)

Diarrhea 151 (25) 45 (15) 9 (1.5) 5 (1.7)

Nausea 213 (35.5) 104 (35) 10 (2) 5 (2)

Vomiting 111 (18.5) 41 (14) 10 (2) 7 (2)

Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1)

ALSYMPCA, ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer.

Parker C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl.). Abstract LBA4512.

Data on file. Wayne, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals. ClinicaTrials.gov identifier # NCT00699751.

I NFORME DE POSI CI ONAMI ENTO TERAPÉUTI CO

PT/ V1/ 02032015

Informe de Posicionamiento Terapéutico de radio-223 (

223Ra)

(Xofigo®)

Fecha de publicación: 2 de marzo de 2015

El cáncer de próstata (CP) representa un problema de salud de

primera magnitud. Se trata del tumor maligno más frecuente en

varones europeos, con alrededor de 417.000 diagnósticos nuevos

cada año. Se estima que, en España, unos 27.800 varones son

diagnosticados anualmente de esta neoplasia. Alrededor de 5.500

fallecen como consecuencia de la misma y la prevalencia estimada a

5 años ronda los 102.000 pacientes (1-3).

A pesar de estas cifras, la mayor parte de los casos son

diagnosticados en estadios tempranos donde la posibilidad de

curación es elevada. Así, se estima que sólo en torno a un 5% de los

pacientes se presentan en fase avanzada en el momento del

diagnóstico. A éstos hay que sumar un 20-30% de pacientes que tras

un diagnóstico de enfermedad localizada recaerán de forma

sistémica.

En los pacientes con CP diseminado, el lugar predominante de

enfermedad metastásica es el hueso. Las metástasis óseas (MO) son

un evento frecuente (su frecuencia se estima entre el 65-85% en

función de las series) y con repercusión clínica notable al generar

síntomas como dolor, debilidad o deterioro funcional (4).

El tratamiento establecido para el cáncer de próstata avanzado

incluye inicialmente la terapia de bloqueo androgénico. Este

abordaje tiene una alta eficacia que se estima en un 80%. Sin

embargo, la duración del beneficio es limitada en el tiempo con una

mediana de 18-24 meses, progresando la mayoría de los pacientes a

una situación denominada de “resistencia a la castración”. En este

contexto existen opciones terapéuticas como los tratamientos que

interfieren con el estímulo androgénico del crecimiento tumoral

(abiraterona, enzalutamida), la inmunoterapia y la quimioterapia con

taxanos, entre otros. Si los pacientes presentan metástasis óseas

osteoblásticas multifocales se administran tratamientos sistémicos o

radioterapia externa y, si son incontrolables, los radiofármacos

terapéuticos con afinidad ósea pueden ofrecer beneficio paliativo

significativo. Así, la decisión terapéutica está condicionada por la

presencia o ausencia de síntomas, por el tiempo de doblaje del

antígeno prostático especifico (PSA) y por la distribución de la

enfermedad metastásica (presencia o ausencia de metástasis

viscerales versus solo enfermedad ósea).

DICLORURO DE RADIO-223(223Ra) (XOFIGO®)

Xofigo ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes

adultos con cáncer de próstata resistente a castración, con metástasis

óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales conocidas (5).

Xofigo es un radiofármaco que se presenta como solución

inyectable a una concentración de 1.000 kBq/ml. Cada vial de 6 ml

contiene 6 MBq de dicloruro de radio-223(223Ra) en la fecha y hora

de referencia. El 223Ra es un emisor alfa con un periodo de

semidesintegración de 11,4 días. La desintegración radiactiva del 223Ra genera radionucléidos de corto periodo de semidesintegración,

emitiéndose un 95,3% de la energía en forma de partículas alfa

(energía de 5-7,5 MeV), un 3,6% en forma de partículas beta

(promedio de energía de 0,445 MeV y 0,492 MeV) y un 1,1% en

forma de radiación gamma (energía de 0,01-1,27 MeV).

Debe ser administrado exclusivamente por personal cualificado,

que esté debidamente autorizado para el uso y manipulación de

radionucléidos, en centros asistenciales autorizados y después de que

el paciente haya sido evaluado por un médico cualificado.

La actividad recomendada del dicloruro de radio-223(223Ra) es

de un total de 6 inyecciones de 50 kBq por kg de peso corporal

mediante inyección intravenosa lenta (hasta 1 min.), administradas

cada una a intervalos de 4 semanas. No es necesario ajustar la

actividad en pacientes ancianos, pacientes con insuficiencia hepática

o insuficiencia renal.

Deben suprimirse los suplementos de calcio y fosfatos y/o

vitamina D en los días previos al tratamiento con dicloruro de radio-

223(223Ra).

La quimioterapia concomitante con Xofigo puede tener efectos

aditivos sobre la supresión de la médula ósea.

Farmacología

El dicloruro de radio-223(223Ra) es un radiofármaco para

tratamiento emisor de partículas alfa. El radio (223Ra) imita al calcio

y se une selectivamente al hueso, específicamente a áreas de

metástasis óseas, formando complejos con la hidroxiapatita ósea. La

elevada energía de transferencia lineal de las partículas alfa (80

keV/micrómetro) ocasiona rupturas de las cadenas dobles de DNA

en las células tumorales adyacentes con mucha frecuencia, causando

un potente efecto citotóxico. También provoca efectos adicionales en

el microambiente tumoral incluyendo los osteoblastos y osteoclastos.

El recorrido de las partículas alfa del radio (223Ra) es menor de 100

micrómetros (menos de 10 diámetros celulares), lo que minimiza el

daño al tejido normal circundante.

Se dispone de un total de 7 estudios clínicos para avalar la

eficacia y seguridad (incluyendo farmacocinética) del dicloruro de

radio-223(223Ra): 3 estudios fase I, 3 estudios fase II y el estudio

pivotal fase III (6).

Eficacia

La eficacia del dicloruro de radio-223(223Ra) ha sido evaluada en

921 pacientes de un ensayo clínico fase III (BC1-06, 15245 o

ALSYMPCA) y en 286 pacientes incluidos en tres ensayos clínicos

fase II (BC1-02, BC1-03 y BC1-04). Los pacientes debían estar

diagnosticados de cáncer de próstata resistente a castración con

metástasis óseas sintomáticas.

La posología propuesta para el estudio pivotal (un total de 6

inyecciones intravenosas de 50 kBq por kg de peso corporal

administradas cada una a intervalos de 4 semanas) fue seleccionada

teniendo en cuenta los resultados del estudio fase II BC01-04 de

búsqueda de dosis, y también contribuyó el estudio fase I ATI-BC1.

El estudio ALSYMPCA fue un ensayo multicéntrico,

aleatorizado y doble ciego, en el que se comparó dicloruro de radio-

223(223Ra) y el mejor tratamiento estándar versus placebo y el mejor

tratamiento estándar (5-7). Por tratamiento estándar se entendió

radioterapia externa local, bifosfonatos, corticosteroides,

antiandrógenos, estrógenos, estramustina o ketoconazol.

Los pacientes incluidos en el estudio fueron sujetos adultos con

adenocarcinoma de próstata, confirmado histológica o

citológicamente, resistente a castración y con múltiples metástasis

esqueléticas visibles en una gammagrafía ósea en las 12 semanas

previas, previamente tratados con docetaxel, o no elegibles para

docetaxel por su situación clínica o rechazo del paciente o no tenerlo

disponible. Además se requirió un estado funcional en la escala de

actividad del grupo oncológico cooperativo (ECOG) de 0-2 y una

expectativa de vida mayor de 6 meses. Se excluyeron pacientes con

Página 1 de 6 DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO [email protected]

autorizados para tratamiento sistémico del cáncer de próstata, ni con

otros radiofármacos autorizados para paliar el dolor en la

enfermedad ósea. Tampoco se estableció la seguridad y eficacia del

uso concomitante de quimioterapia citostática.

Este radiofármaco es una opción en el arsenal terapéutico

disponible actualmente para los pacientes con cáncer de próstata

resistente a la castración y con presencia de metástasis óseas. No

reemplaza a otros tratamientos indicados, que además han

demostrado una ganancia estimada de la mediana de supervivencia

en el mismo orden de magnitud que la del dicloruro de radio-

223(223Ra): 4,6 meses para abiraterona (8,14), 4,8 meses para

enzatulamida (9,15), 4,1 meses para Sipuleucel-T (16), 2,9 meses

para docetaxel (17) y 2,4 meses para cabazitaxel (10,18). Sin

embargo, tal comparación es metodológicamente sesgada y también

arriesgada debido sobre todo a las diferencias en la naturaleza de las

metástasis. Así, de todos ellos, únicamente Sipuleucel-T analizó el

subgrupo de pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a

castración, metástasis óseas y sin metástasis viscerales conocidas

aunque las metástasis óseas eran asintomáticas o mínimamente

sintomáticas.

Las reacciones adversas del dicloruro de radio-223(223Ra)

(gastrointestinales y hematológicas) fueron manejables y de menor

intensidad que las asociadas con el uso de citostáticos alternativos

(por ejemplo, docetaxel). A pesar de que no se disponga de datos

sobre la tolerabilidad a la quimioterapia tras la administración de

dicloruro de radio-223(223Ra), no es previsible que ésta se vea

afectada debido a la baja toxicidad hematológica de este

radiofármaco. Los riesgos a largo plazo, como tumores secundarios,

no son un problema importante considerando la esperanza de vida de

la población con cáncer de próstata avanzado.

Según la posología autorizada de Xofigo, el radiofármaco se

administra en función del peso corporal del paciente, y no de

cálculos dosimétricos basados en imágenes específicos del paciente

(que permiten adaptar perfectamente la dosis a cada paciente

individual, de forma que puede administrarse la mayor dosis de

radiación posible a las lesiones óseas mientras se limita la dosis a los

órganos y tejidos críticos por debajo de un umbral para los efectos

biológicos negativos) (19). Utilizando la alternativa de la dosis fija

(por peso corporal) se ignora la variabilidad farmacocinética entre

pacientes y también la extensión del posible acúmulo de Xofigo (que

depende de factores como la dosis administrada, la carga

metastásica, y la localización y permeabilidad de las lesiones óseas).

Sin embargo, el radio (223Ra) se acumula rápidamente en el hueso y

las lesiones óseas y además se excreta rápidamente por vía intestinal,

lo que reduce substancialmente la variabilidad específica del

paciente de la actividad en la lesión.

Aunque el estudio BC1-04 de búsqueda de dosis evaluó la

eficacia y seguridad en ciclos espaciados 6 semanas, quedó

justificado seleccionar un intervalo de 4 semanas suponiendo que las

reacciones adversas hematológicas se resolvían en la mayoría de los

pacientes a las 3 semanas y en todos ellos a las 4 semanas. El

número total de dosis autorizadas es aceptable hasta que se disponga

de más datos de optimización de dosis.

CONCLUSIÓN

El dicloruro de radio-223(223Ra) está indicado en el tratamiento

de los pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a castración

con metástasis óseas sintomáticas y sin metástasis viscerales

conocidas. La administración del medicamento ha conseguido un

efecto positivo en los eventos óseos sintomáticos y en los

marcadores óseos, sin añadir toxicidad reseñable en comparación

con placebo teniendo en cuenta la esperanza de vida de los

pacientes.

Xofigo es una opción más en el arsenal terapéutico disponible

actualmente, tanto prequimioterápica como postquimioterapia, para

los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y con

presencia de metástasis óseas y ausencia de enfermedad visceral.

Se desconoce el efecto de este tratamiento en pacientes con

quimioterapia citostática concomitante o en aquellos en los que estén

recibiendo terapia hormonal con abiraterona o enzalutamida.

Según los datos actuales, y considerando las limitaciones de la

comparación, la mielosupresión producida por el dicloruro de radio-

223(223Ra) es menor que con los radiofármacos con avidez ósea

autorizados exclusivamente para paliar el dolor óseo metastásico.

Estos tienen actualmente un uso escaso y en fases avanzadas de la

enfermedad. El dicloruro de radio-223(223Ra) ha demostrado actuar

además para aumentar la supervivencia global y, por tanto, puede

indicarse en fases más tempranas aunque queda por determinar los

riesgos a largo plazo del fármaco, como la aparición de tumores

secundarios.

La posología autorizada del dicloruro de radio-223(223Ra) es

aceptable hasta disponer de datos adicionales de optimización de

dosis.

La elección entre Xofigo® y sus alternativas terapéuticas debe hacerse en base a criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

1. Gónzalez del Alba A. Cáncer de próstata. Disponible en

http://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/info-tipos-

cancer/genitourinario/prostata (acceso 28 de octubre de 2013).

2. Incidencia del cáncer de próstata. Disponible en

https://www.aecc.es/SobreElCancer/CancerPorLocalizacion/cancerd

eprostata/Paginas/incidencia.aspx (acceso 17 de noviembre de

2013).

3. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers

C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012

v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC.) Bray F,

Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Global estimates of cancer prevalence

for 27 sites in the adult population in 2008. Int J Cancer. 2013

Mar1;132(5):1133-45.

4. Duran I et al.Clin Transl Oncol. 2014 Mar;16(3):322-9.

5. Ficha técnica de Xofigo. Disponible en

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/002653/WC500156172.pdf

6. Assessment report for Xofigo (cloruro de radio (223Ra).

Disponible en

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Public_assessment_report/human/002653/WC500156174.pdf

7. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O’Sullivan JM, Fosså

SD, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic

prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.

8. Assessment report for Zytiga (abiraterone).

EMA/CHMP/755312/2012. Disponible en

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Assessment_Report_-

_Variation/human/002321/WC500137814.pdf (acceso 20 de

noviembre de 2013)

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Evolución natural del cáncer de próstata

Volumen tumoral

Tiempo

ADT / Castración

Docetaxel

Terapia local*

Metastásico

Síntomas

Resistente a la castración

No metastásico

Asintomático

Sensible a hormonas

Terapias hormonales de 2ª línea

Bicalutamida Flutamida Nilutamida

Muerte

Cabazitaxel

Abiraterona

Enzalutamida

Rad 223

*por ejemplo, cirugía, radioterapia

Kohli & Tindall. Mayo Clin Proc 2010;85:77–86.

RA, receptor de

andrógenos

Señalización AR continuada

Sipuleucel T Abiraterona

Enzalutamida

Rad 223

Inmunoterapia del cáncer

• Definición: Inducir la activación o reactivación

de una respuesta inmune que resulte en un

efecto antitumoral clínicamente relevante

• Ventajas potenciales:

– Eficacia a largo plazo, incluso posibles

curaciones

– Mejor tolerancia, baja toxicidad

– Sinergismo con otras modalidades

terapéuticas

¿Por que Inmunoterapia en el cáncer de

próstata?

• Neoplasia de lento crecimiento

• Recurrenciadiagnóstico precoz (PSA)

• Inmunogénicoautoanticuerpos espontáneos

• Análisis proteómicos/microarrays:

– Proteínas específicasantígenos tumorales

(PSA, PAP,….)

Immunotherapies in advanced clinical development

for mCRPC

• FDA and EMA approved for first-line mCRPC patients

Sipuleucel-T

• Positive early clinical trials, Phase III

Ipilimumab

• Two previous Phase III failures, Phase II trial planned

GVAX

• Promising Phase II data, Phase III trial ongoing

PROSTVAC-VF

Células dendríticas: Sipuleucel-T

Drake, CG. Nat Rev Immunol Aug 2010;10: 580-593

AntígenoPAP


Higano CS et al. Cancer Aug 15, 2009: 3670-3679

IMPACT: Randomized Phase III trial

Sipuleucel-T Q 2 weeks x 3

n=341

Placebo Q 2 weeks x 3

n=171

Asymptomatic or minimally symptomatic

mCRPC (N = 512)

P R O G R E S S I O N

Treated at physician discretion

Treated at physician discretion

and/or salvage protocol

S U R V I V A L

2:1

Primary endpoint: Overall survival (OS)

Secondary endpoint: Time to objective disease progression

(TTP)

Kantoff, et al. N Engl J Med 2010;363:411–22

Estratification: • Gleason • Number bone metastases • Bisphosphonate use

Sipuleucel-T Phase III trial: IMPACT

first-line CRPC

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0

25

50

75

100

Time (Months)

Perc

en

tag

e o

f P

ati

en

ts (

%) Sipuleucel-T (n = 341)

Placebo (n = 171)

Median OS

25.8 mo

Median OS

21.7 mo

Median OS Benefit 4.1 mo

HR = 0.775

(95% CI: 0.61–0.98)

p = 0.03

Penson, et al. American Urological Association Annual Meeting. 28 April 2009. Chicago, IL (Abstract and oral presentation LBA 9). Kantoff, et al. N Engl J Med 2010;363:411–22

Median OS Benefit 4.1 mo

25.8 vs. 21.7 m

P=0.03


SG

Kantoff PW et al. NEJM 2010; 363(5): 411-422

Sipuleucel Placebo

SLP 3.7 meses 3.6 meses

Respuestas PSA 2,6% 1,3%

Títulos anticuerpos

PA2024>400

66% 3%

Títulos anticuerpos

PAP>400

29% 1%

Respuestas células T

(indice de estimulación)

73% 12%


Objetivos secundarios


Células dendríticas: Sipuleucel-T Toxicidad •Toxicidad post-infusión:

• escalofríos (51%)

• fiebre (23%)

• astenia (16%)

• nauseas (14%)

• cefalea (11%)



for mCRPC


Sipuleucel-T


Ipilimumab


GVAX


PROSTVAC-VF

Estudios con ipilumumab en CPRC

Ac antimoduladores: anti CTLA4


for mCRPC


Sipuleucel-T


Ipilimumab


GVAX


PROSTVAC-VF

Vacunas células tumorales: GVAX

Drake, CG. Nat Rev Immunol Aug 2010; 10: 580-593

Antígenocélulas tumorales


Small et al. ASCO GU Symposium 2009; abstr 7.

VITAL-2: análisis interino SG (población ITT)


Small et al. ASCO GU Symposium 2009; abstr 7.


for mCRPC


Sipuleucel-T


Ipilimumab


GVAX


PROSTVAC-VF

Vacunas células tumorales: ProstVac

Drake, CG. Nat Rev Immunol Aug 2010; 10: 580-593

AntígenoPSA

Activación de Linfocitos T

Específicos Contra PSA

≈ Células de CP

Mecanismo de Acción de la vacuna PROSTVAC

TRICOM

SEÑAL 2

SEÑAL 1

PSA

+ Efecto adyuvante del poxvirus

+ Potencial efecto del GM-CSF

Asintomático /

Mínimamente

sintomático

CPRC

metastásico

PROSTVAC-(V)(F) TRICOM +

GM-CSF adyuvante a bajas

dosis

Vector Placebo

Adyuvante placebo

S

LP

Cross Over

CUIDADOS

ESTÁNDAR

Estudio fase II

125 pacientes


Randomización 2:1

Kantoff PW et al. JCO March 2010; 28(7): 1099-1105

PROSTVAC:

• 1 respuesta PSA (1,2%)

• No respuestas RECIST


Kantoff PW et al. JCO March 2010; 28(7): 1099-1105

Tiempo

Ca

nti

dad

de

célu

las

tum

ora

les

†

Tasa de crecimiento tumoral:

Quimioterapia versus Immunoterapia

Stein W, Gulley JL, et al. Clin Ca Res. 2011

Tratamiento

† †

Quimioterapia

Inmunoterapia

Mecanismo de acción propuesto:

Enlentecimiento de la progresión

tumoral

Tipo de Tratamiento y efecto sobre los

Endpoints

Tipo de tratamiento Respuesta RECIST

PFS OS

Quimioterapia Si Si A veces

Moléculas pequeñas / TKI Si/No Si A veces

Inmunoterapia No No Si

Consideraciones Finales

• En pacientes con metástasis oseas sintomáticas

Alpharadin mejora la supervivencia en pacientes no

tratados con docetaxel y tras progresión al mismo (Nivel

evidencia 1)

• La inmunoterapia se perfila como una nueva opción en

pacientes con CPRC:

– Sipuleucel-T: ↑SG aprobado por FDA (nivel 1)

– ProstVac e Ipilimumab: prometedores

– Retos -> definir

• Población diana (asintomaticos o min sintomaticos)

• Indicadores tempranos de respuesta

• Combinación con otros agentes

cprc. nuevas alternativas. papel de la … · 50 kbq/kg bisphosphonate use ... i nf o r m e de iop...

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