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Dra. Judith López Fernández 12 de junio Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
CONTROL DE LA INFLAMACIÓN EN LOS ISLOTES DE DIABETICOS TIPO 2 y MÁS.
Hoy empezamos con los datos de Dr. Mark Y Donath, del Hospital Universitario de Basel en Suiza, que hablo de IL-1b.
La IL-1b es una citoquina pro-inflamatoria, que es sintetizada tanto en las células del sistema inmune como en las células beta pancreática. Además de producir IL-1b; la célula beta expresa su receptor en la membrana celular (y por tanto es sensible a las acciones de esta citoquina).
La IL-1b es responsable, al menos en parte, de la inflamación que presentan los islotes pancreáticos de individuos con DM2. Así como de la disfunción y pérdida de masa de células beta.
Por lo que en estos momentos constituye una diana terapéutica.
En el esquema que estáis viendo se resume lo que sucede en el islote pancreático.
Dra. Judith López Fernández 12 de junio Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
Cuando la célula beta detecta niveles excesivamente altos de glucosa o AG libres, se ponen en marcha rutas celulares, que activan, entre otros NF-kB, el cual induce la síntesis de y secreción de IL-1b.
La IL-1b, por una parte estimula a los macrófagos, que entonces reclutan mas células inflamatorias a la zona. Además, IL-1b, vuelve a actuar sobre la propia célula-beta, volviendo a activar el circuito.
Hay varios ensayos clínicos en DM2 con Ac que antagonizan la acción del IL-1b . Algunos de ellos os sonarán porque se utilizan en otras patologías (cómo artritis reumatoide) y se han estudiado en ensayos clínicos para otro tipo de DM (Como Anakinra, la mólecula LY2189102; el Canakinumab y el Genvokizunab.
Los estudios se encuentran en diferentes fases de investigación clínica, y en general demuestran control de los parámetros inflamatorios asociados a control glucémico y de péptido C.
En el estudio CANTOS, que veis en la imagen, y que aún está en fase de reclutamiento. Se va a estudiar en un subgrupo de pacientes con DM2, el efecto del bloqueo a largo plazo de IL-1 beta sobre el metabolismo glucémico.
Dra. Judith López Fernández 12 de junio Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
Cambiamos de interleuquina, y vamos a hablar de IL-6. AUMENTO DE IL6 EN EL EJERCICIO y CONTROL GLUCÉMICO: NUEVAS PIEZAS DEL PUZZLE.
IL-6 es conocida como otra citoquina pro-inflamatoria.
Por una parte se sabe, que la OBESIDAD ABDOMINAL los adipocitos viscerales incrementan, entre otras cosas, la síntesis de IL6, que induce resistencia a la acción de la Insulina.
Hoy el Dr. Donath, nos ha comentado de forma magistral, sus novedosos datos sobre del aumento de IL-6 en humanos tras ejercicio físico y su conexión con el metabolismo glucémico.
Dra. Judith López Fernández 12 de junio Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
Estos datos han sido recientemente publicados en Nature Medicine (Nat Med; 2011; oct; 17 811): 1481-9. Doi: 10.1038/nm.2513), donde Donath describe un nuevo “loop” de acción de la IL6 y que queda resumido en el esquema que estáis viendo.
El musculo en respuesta a ejercicio físico, aumenta la producción de IL-6 de forma transitoria, y esta actúa sobre 2 dianas celulares
Las células L del intestino; que entonces aumentan la producción de GLP1, el cual que ejercerá sus efectos sobre el islote (aumentado la producción de insulina en células beta y disminuyendo la de glucagón en las alfa)
La segunda diana de la IL6 segregada por el musculo tras ejercicio, es la propia célula alfa pacreática. Donde induce un procesamiento diferente del Pro-glucagón y lo deriva hacia la síntesis de GLP1
Dra. Judith López Fernández 12 de junio Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
El aumento transitorio de IL-6 después del ejercicio, respresenta la bases bioquímicas y moleculares por las que el ejercicio físico mejora la homeostasis glucémica.
Como mensaje para llevarnos a casa con respecto a las INTERLEUKINAS:
En estos momentos parece que el bloqueo de IL-1b es esencial para detener la inflamación en el islote de individuos con DM2.
Sin embargo la modulación de IL6 parece ser mas compleja, habría que realizar un bloqueo específico a nivel de tejido adiposo, pero permitiendo la secreción transitoria que se produce en el musculo tras ejercicio.
Y ya pasamos a comentar la última parte de este simposio, donde Allison Goldfine y Steven Shoelson de la Clínica Joslin de Boston, nos comentaron el estudio TINSAL T2D. El objetivo del TINSAL T2D, es el que veis en la imagen.
Dra. Judith López Fernández 12 de junio Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
Se analiza la eficacia y seguridad de salsalato en el diabéticos tipo 2 en control metabólico sub-óptimo (con HbA1c > de 7 y < de 9) y en tratamiento bien sólo con dieta y ejercicio bien con fármacos orales (un máximo de 3 fármacos orales).
El salasalato es un precursor del salicilato, con propiedades anti-inflamatorias y que no altera los tiempos de sangrado. Es una molécula genérica, muy barata. Y de hecho este estudio, multicéntrico y prospectivo con mas de 280 pacientes con DM2 y 48 semanas de seguimiento, que está esponsorizado por el NIH. Los resultados se han mostrado por primera vez en este congreso de la ADA.
Salsalato, fue eficaz disminuyendo HbA1c de forma discreta pero significativa. Los investigadores consideran que esta disminución tan pequeña está enmascarada por el gran número de pacientes que ya estaban tomando fármacos orales. Demostraron una reducción significativa en el numero de fármacos orales que tomaban los pacientes del grupo de salsalato y aumento en el grupo placebo. Quieren confirmar esto, así como pequeños detalles de la seguridad del fármaco en nuevos estudios.
El grupo de salsalato tuvo discreta mayor incidencia de hipoglucemias, también en relación con la toma concomitante de fármacos. Hubo un significativo pero pequeño incremento de peso (1Kg).
En RESUMEN:
La inflamación es una diana terapéutica para DM2, y en los próximos años podremos ser más específicos en su modulación.
Bueno, y ¡ ya se acabó! y ¡mañana no hay mas!. Muchas gracias por seguirnos y esperamos vuestros comentarios.
Quiero agradecer a la Sociedad Española de Diabetes, que me haya permitido participara en este nuevo “experimento”, aunque han sido unos días de trabajo intenso y agotador. ¿Nuestra recompensa? las personas de las que he estado rodeada, tanto mis compañeros de la SED (Efrén, David y Federico), como Pedro, Fermín y Juanjo de 3 ways. Un lujo compartir con todos ellos estos días.